醫療科技評估報告補充資料
商品名：TRELEGY ELLIPTA 92/55/22 mcg Inhalation Powder 學名：包含三種成分 fluticasone furoate /umeclidinium/vilanterol 事由：
有關荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司（以下簡稱建議者）再次建 議將治療慢性阻塞性肺病之新成分新藥「肺樂喜易利達 92/55/22 mcg 乾粉吸入劑
（TRELEGY
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ELLIPTA®
92/55/22 mcg Inhalation Powder）」（以下簡稱本品）納入全 民健康保險給付一案，財團法人醫藥品查驗中心（以下簡稱本中心）於民國 107 年 12 月接獲衛生福利部中央健康保險署（以下簡稱健保署）委託，就建議者重新提出 之價格協助更新財務影響評估，作為健保署後續會議研議之用。完成時間：民國 108 年 3 月 29 日 評估結論
1. 至 108 年 1 月 7 日止，PBAC、NICE 與 SMC 公布之 fluticasone furoate/
umeclidinium/vilanterol 醫療科技評估報告，相關整理已於本中心 107 年 8 月完成 之「肺樂喜易利達 92/55/22 mcg 乾粉吸入劑 （TRELEGY
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ELLIPTA®
92/55/22 mcg Inhalation Powder）」醫療科技評估內呈現，故本報告不另贅述，僅加拿大CADTH/pCODR 於民國 107 年 8 月公告與本品相關之醫療科技評估報告，建議在 本品藥費成本較低的條件下收載本品，用於接受二合一吸入型療法未能達到病情 控制的 COPD 病人。
2. 建議者預估本品納入收載後，於民國 108 至 112 年接受本品治療的病人數約為第 一年的 2,800 名至第五年的 19,200 名，依據本次提出的調降後價格計算，本品年 度藥費約在第一年的 7,100 萬元至第五年的 4 億 9,000 萬元間，取代現行藥品後，
年度藥費財務影響約為第一年節省 1,700 萬元至第五年節省 1 億 2,000 萬元；而 扣除其他醫療費用節省後，年度總額財務影響約為第一年節省 2,100 萬元至第五 年節省 1 億 4,000 萬元。
3. 本報告以建議者調整後之建議給付價重新進行財務影響分析，推估本品納入健保 給付後，於民國 109 至 113 年之本品使用人數約為第一年 4,400 人至第五年 22,400 人，本品年度藥費約為第一年的 1 億 1,000 萬元至第五年的 5 億 7,000 萬元，取 代現有藥品的藥費後，年度藥費財務影響約為第一年節省 1,600 萬元至第五年節 省 8,300 萬元；而考量其他醫療費用節省後，對健保總額的財務影響約為第一年 節省 1,800 萬元至第五年節省 9,400 萬元。
健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估
本案藥品經 108 年 2 月份藥品專家諮詢會議審議，本報告依據健保署之核算支付價
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格，並將被取代藥品的價格更新為 108 年 4 月生效之最新支付價後，重新計算本品 之財務影響。預估本品納入健保給付後，於 108 至 112 年接受本品治療的病人數為 4,377 至 22,405 人，本品年度藥費約為 9,300 萬元至 4 億 8,000 萬元，扣除被取代藥 費後，藥費財務影響為第一年約節省 3,300 萬元至第五年約節省 1 億 7,000 萬元；而 將其他醫療費用的節省納入考量後，本品對健保總額的財務影響約為第一年節省 3,500 萬元至第五年節省 1 億 8,000 萬元。
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一、背景
健保署於 2018 年 5 月函請本中心，針對治療慢性阻塞性肺病之新成分新藥
「肺樂喜易利達 92/55/22 mcg 乾粉吸入劑 （TRELEGY
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ELLIPTA®
92/55/22 mcg Inhalation Powder）」納入健保給付一案進行醫療科技評估，本中心業於同年 8 月 完成完整評估報告。本案經 2018 年 9 月藥品專家諮詢會議審議，並提出初核價 格。此次建議者另提建議給付價格並更新財務影響資料，健保署於 2018 年 12 月再度委託本中心提供財務評估意見。本中心此次將以補充報告格式，就建議者 之送審資料與調降價格進行經濟評估，作為後續會議參考之用。
二、療效評估 略。
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三、經濟評估
(一) 主要醫療科技評估組織之給付建議
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告，以 瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 於 2018 年 8 月公告相關評估報告。
PBAC（澳洲） 於 2017 年 12 月公告相關評估報告。
NICE（英國） 於 2018 年 6 月公告一份實證摘要（ES18）。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2018 年 2 月公告一份相關評估報告 (1303/18)。
至 2019 年 1 月 7 日止，PBAC、NICE 與 SMC 公布之 fluticasone furoate/
umeclidinium/vilanterol (縮寫成 FF/UMEC/VI 複方，以下簡稱本品) 醫療科技評 估報告，相關整理已於本中心 2018 年 8 月完成之「肺樂喜易利達 92/55/22 mcg 乾粉吸入劑 （TRELEGY
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ELLIPTA®
92/55/22 mcg Inhalation Powder）」醫療科 技評估內呈現，故本報告不另贅述，僅對加拿大 CADTH/pCODR 於 2018 年 8 月公告之評估報告內容進行摘述[1]，簡述如下：加拿大藥物專家委員會（CDEC）建議收載 FF/UMEC/VI 複方用於治療慢性 阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支氣管炎和肺氣腫患者，做為長期、每日吸入一 次的維持治療，須符合下列條件：（1）病患不應以三合一吸入型療法做為 COPD 的起始治療；（2）本品適用於接受二合一吸入型療法未能達到病情控制之患者；
（3）本品的藥費成本不應超過其他三合一療法組合的藥費。
建議收載的理由乃基於 FULFIL 試驗與 IMPACT 試驗的結果，本品相較於 BUD/FOR 複方、FF/VI 複方、UMEC/VI 複方，能顯著改善病患的中度至重度急 性惡化發生率；另依據一篇本品與 FF/VI 複方,UMEC 單方合併治療比較的不劣 性試驗，結果顯示本品在病患的肺功能改善上不劣於比較品。在廠商的建議價格 下，本品相較於二合一療法（如 FF/VI 複方、UMEC/VI 複方）具有成本效益。
然而，當與其他三合一療法行比較時，本品的成本效益具有顯著的不確定性。目 前尚無證據顯示本品在臨床上的療效優於其他的 LAMA/LABA/ICS 組合。
(二) 財務影響
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建議者調降本品的建議支付價格，並提供價格更新後之財務影響結果，建議 者預估本品納入收載後，於 2019 至 2023 年接受本品治療的病人數約為第一年的 2,800 名至第五年的 19,200 名，依據建議者提出的調降後價格計算，本品年度藥 費約在第一年的 7,100 萬元至第五年的 4 億 9,000 萬元間，取代現行藥品後，年 度藥費財務影響約為第一年節省 1,700 萬元至第五年節省 1 億 2,000 萬元；而扣 除其他醫療費用節省後，年度總額財務影響約為第一年節省 2,100 萬元至第五年 節省 1 億 4,000 萬元。
本報告依據建議者更新之建議價格，重新進行財務影響分析，相關假設及參 數推估皆與前次評估報告相同，惟將分析年度調整為 2020 年至 2024 年，簡述如 下：
1. 臨床使用地位：建議者預期本品將取代「11 種 MITT」之部分市場。本報告 認為，本品可能取代所有現行已被給付的三合一療法組合，包括 LABA/ICS 複方合併 LAMA、LABA/LAMA 複方合併 ICS、LAMA 單方與 LABA 單方合 併 ICS。
2. 符合適應症之病人數推估：依據本品之核可適應症，本案目標族群應為「已 接受 ICS 與 LABA 合併治療仍有顯著症狀或惡化之患者」，因此包含（1）過 去曾接受 ICS 與 LABA 合併治療而現行使用三合一療法者；以及（2）目前 接受 ICS 合併 LABA 治療仍然惡化需考量升階治療者。本報告分析健保資料 庫中使用三合一療法與二合一療法的 COPD 病人數，並參考 FULFIL 臨床試 驗與國內研究之參數，推估 2020 年至 2024 年符合適應症之病人數約為第一 年 35,000 至第五年 40,700 人。
3. 本品使用人數推估：本報告參考建議者自行假設之市佔率，推估本品納入健 保給付後，於 2020 至 2024 年之本品使用人數約為 4,400 人至 22,400 人。
4. 本品年度藥費：本報告依據仿單建議之用法用量，並以調降後之建議給付價 計算本品藥費，推估未來五年之本品年度藥費約為第一年的 1 億 1,000 萬元 至第五年的 5 億 7,000 萬元。
5. 被取代的年度藥費：本報告以 2017 年健保資料庫計算各種治療組合之用藥人 數及使用分佈，並以最新健保價格計算藥費成本。推估被本品取代的年度藥 費約為第一年 1 億 3,000 萬元至第五年 6 億 6,000 萬元。
6. 其他醫療費用：建議者表示本品可節省病患因急性惡化所衍生的其他醫療費 用。然而，現有證據並不足以支持本品相較於其他三合一療法能顯著減少病 患的急性惡化次數，因此，本品能否在其他醫療費用上有所節省具不確定性。
本報告暫依本品可能節省急性惡化相關醫療費用之假設進行分析，並以
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IMPACT 試驗、建議者提供之間接比較中的急性惡化相關參數，推估本品納 入健保給付後，在其他醫療費用上第一年約節省 210 萬元至第五年約節省 1,100 萬元。
7. 財務影響：依據本報告上述之用藥人數、藥費成本及其他醫療成本之重新推 估結果，本案之藥費財務影響約為第一年節省 1,600 萬元至第五年節省 8,300 萬元，扣除其他醫療成本後，對健保總額之財務影響約為第一年節省 1,800 萬元至第五年節省 9,400 萬元。
四、經濟評估結論
1. 加拿大 CADTH/pCODR 於 2018 年 8 月公告與本品相關之醫療科技評估報 告，建議在本品藥費成本較低的條件下收載本品，用於接受二合一吸入型療 法未能達到病情控制的 COPD 病患。
2. 本報告以建議者調整後之建議給付價重新進行財務影響分析，推估本品納入 健保給付後，於 2020 至 2024 年之本品使用人數約為第一年 4,400 人至第五 年 22,400 人，本品年度藥費約為第一年的 1 億 1,000 萬元至第五年的 5 億 7,000 萬元，取代現有藥品的藥費後，年度藥費財務影響約為第一年節省 1,600 萬元至第五年節省 8,300 萬元；而考量其他醫療費用節省後，對健保 總額的財務影響約為第一年節省 1,800 萬元至第五年節省 9,400 萬元。
健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估
本案藥品經 2019 年 2 月份藥品專家諮詢會議審議，本報告依據健保署之核 算支付價格，並將被取代藥品的價格更新為 2019 年 4 月生效之最新支付價後，
重新計算本品之財務影響。預估本品納入健保給付後，於 2019 至 2023 年接受本 品治療的病人數為 4,377 至 22,405 人，本品年度藥費約為 9,300 萬元至 4 億 8,000 萬元，扣除被取代藥費後，藥費財務影響為第一年約節省 3,300 萬元至第五年約 節省 1 億 7,000 萬元；而將其他醫療費用的節省納入考量後，本品對健保總額的 財務影響約為第一年節省 3,500 萬元至第五年節省 1 億 8,000 萬元。
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參考資料
1. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Fluticasone
furoate/umeclidinium/vilanterol | CADTH.ca. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health.
https://www.cadth.ca/fluticasone-furoateumeclidiniumvilanterol.Accessed Jan 7,
2019.肺樂喜易利達92/55/22 mcg乾粉吸入劑 (TRELEGY ELLIPTA 92/55/22 mcg Inhalation Powder)
醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 TRELEGY ELLIPTA 92/55/22 mcg Inhalation Powder
成分 fluticasone furoate /umeclidinium/vilanterol
建議者 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司
藥品許可證持有商 荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司 含量規格劑型 一盒30劑（60個儲藥囊）。
每次定量劑量含fluticasone furoate 100 µg、umeclidinium bromide 74.2 µg（相當於umeclidinium 62.5 µg）、vilanterol trifenatate 40 µg
（相當於vilanterol 25 µg）之乾粉吸入劑。
主管機關許可適應症 適用於已接受吸入性皮質類固醇與長效β2作用劑合併治療，仍 然有顯著症狀或惡化(exacerbations)控制不佳之慢性阻塞性肺病 (COPD)患者的維持治療。
建議健保給付之適應 症內容
同許可適應症。
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 持續使用
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
□無同成分（複方）健保給付藥品
■有
Anoro Ellipta (umeclidinium/vilanterol 55 µg/22 µg)
Relvar Ellipta (fluticasone furoate/vilanterol 92 µg/22 µg)
Incruse Ellipta (umeclidinium 55µg)
醫療科技評估報告摘要 摘要說明：
一、 參考品：
本報告參照全民健康保險藥物給付項目及支付標準，綜合考量ATC分類、適 應症、直接比較證據，本報告建議與本申請藥品具有相近治療地位之藥品為包括：
健保現已給付之ICS/LABA, LAMA合併治療、LABA/LAMA, ICS合併治療之藥品 組合皆可為本案可能的療效參考品。然而，本報告僅尋獲FF/UMEC/VI複方與同成 分多裝置三重療法FF/VI複方, UMEC合併治療之直接比較研究，並未尋獲
FF/UMEC/VI複方與其它成分組合三重療法之直接比較證據，僅有建議者提供未發 表之間接比較結果。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
本報告共尋獲一項 FF/UMEC/VI 複方與同成分多裝置三重療法 FF/VI 複方, UMEC 合併治療之 Bremner et al. 2018 不劣性試驗；以及兩項 FF/UMEC/VI 複方 與二重療法直接比較之隨機對照試驗，分別為 IMPACT 試驗與 FULFIL 試驗。
IMPACT 試驗結果顯示，FF/UMEC/VI 複方在減少中至重度惡化發生率上顯 著優於 UMEC/VI 複方及 FF/VI/複方；FULFIL 試驗結果顯示，FF/UMEC/VI 複方 在 FEV
1
改善及健康相關生活品質二者共同結果指標皆顯著優於budesonide/formoterol 複方。然而，兩試驗之研究限制為，受試者在進入試驗前之 穩定期皆持續使用原維持治療藥品組合，試驗中被分到二重療法組的病人中，有 部分受試者於試驗前原使用三重療法，進入試驗後形同降階治療，將可能導致負 面效應。此外，Bremner et al. 2018 不劣性試驗結果顯示，FF/UMEC/VI 單裝置複 方與二裝置複方 FF/VI 複方, UMEC 合併治療兩者在 FEV
1
改善情形相似。在安全性方面，IMPACT試驗及FULFIL試驗結果發現，FF/UMEC/VI複方相 較於UMEC/VI複方及budesonide/formoterol複方發生肺炎風險可能較高。
四、 醫療倫理：
雖無系統性收集之相關資訊可供參考，但在NICE實證資料摘要中提及，當下 單一裝置三重治療在病人偏好、配合度、易於使用上是否有任何益處。固然使用 多個裝置有困難或容易混淆之病人可能會偏好使用單一裝置，但單一裝置無法調 整劑量。此外，本品劑型是乾粉型式，可能會有偏好或較會使用定量吸入劑
a
（搭 配儲霧瓶b
或不搭配）之病人不願採用。FF/UMEC/VI每日僅需給藥一次，可減少 給藥次數。五、 成本效益：
a metered-dose inhaler
b spacer
建議者未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。英國NICE的評估報告中 顯示，相較於其他三合一療法，使用本品每人每年可節省6至160英鎊。
六、 財務衝擊：
本報告認為建議者的分析架構清楚且多有提供文獻佐證，但有關建議者設定本 品將取代現行三合一療法之假設，本報告考量本品適應症為「已接受ICS與LABA 合併治療仍然有顯著症狀或惡化之患者」，因此重新依據此適應症範圍推估目標 族群人數及財務影響。本報告推估未來五年本品使用人數為第一年4,198人至第五 年21,618人，本品年度藥費約為第一年1億4,000萬元至第五年7億1,000萬元，對健 保之藥費財務影響為第一年增加約1,500萬元至第五年增加約7,900萬元，在扣除其 他醫療成本後，對健保總額之財務影響為第一年增加約1,300萬元至第五年增加約 6,900萬元。本報告針對本品市佔率進行敏感度分析，當本品市佔率為低推估時，
本品對健保總額財務影響約為第一年增加800萬元至第五年增加6,200萬元；當本品 市佔率為高推估時，本品對健保總額財務影響約為第一年增加1,900萬元至第五年 增加7,500萬元。
考量現行以三合一療法為維持治療的病人有可能轉為使用本品，故本報告另進 行情境分析，推估在此情境下，未來五年本品使用人數為第一年5,225至第五年 27,616人，本品年度藥費約為1億7,000萬元至9億1,000萬元，藥費財務影響為第一 年增加約1,900萬元至第五年增加約1億元，在扣除其他醫療成本後，對健保總額之 財務影響為第一年增加約1,700萬元至第五年增加約8,800萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2
商品名 Trelegy
®
Ellipta®
Relvar®
Ellipta®
Incruse
®
Ellipta®
Seretide
®
250 EvohalerSpiriva
®
Respimat®
2.5mcg主成分/含量
每 次 遞 送 劑 量 fluticasone
furoate/umeclidinium/
vilanterol 92/55/22 µg
每 次 遞 送
劑 量
fluticasone furoate, vilanterol 92/22 µg
每 次 遞 送
劑 量
umeclidini um 55 µg
每噴遞送
劑 量
salmetero l/fluticaso ne
propionat e 25/250 µg
每噴遞送劑 量tiotropium 2.5 µg
劑型/包裝
乾粉吸入劑
14 、 30 劑 量 塑 膠 殼 裝，含劑量計數之吸 入器
乾 粉 吸 入 劑
含 劑 量 計 數 之 吸 入 器 30 劑 量 塑膠殼裝
乾 粉 吸 入 劑
30 劑 量 塑 膠殼裝 含 劑 量 計 數 之 吸 入 器
口腔吸入 劑 25/250 MCG, 120 劑 量 罐裝附含 劑量計數 之吸入器
口腔吸入劑 30劑量鋁罐 裝附舒沛噴 吸入器
WHO/ATC碼 R03AL08 R03AK10 R03BB07 R03AK06 R03BB04
主 管 機 關 許 可適應症
適用於已接受吸入性 皮質類固醇與長效β 2作用劑合併治療，仍 然有顯著症狀或惡化 (exacerbations) 控 制 不佳之慢性阻塞性肺 病 (COPD) 患 者 的 維 持治療。
1.1 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 維 持 治療： 慢 性 阻 塞 性
肺 病
(COPD) 患 者 之 氣 道 阻 塞 症 狀 的 維 持 治 療。 降低 有 惡 化 病 史 患 者 之 COPD 惡 化 。 1.2 氣 喘 的 治
慢 性 阻 塞 性 肺 病 (COPD) 患 者 之 氣 道 阻 塞 症 狀 的 維 持 治 療
*
慢性阻塞性 肺 疾 ( 包 括 慢性支氣管 炎 及 肺 氣 腫 ) 之 維 持 治療及降低 惡化。 適用 於已接受吸 入性皮質類 固 醇 ( 每 日 劑量相當於
≥800μg budesonide) 與 長 效 β 2 促 進 劑 (agonist) 而
療： 治療 適 合 使 用 吸 入 型 皮 質 類 固 醇 及長效β2 作 用 劑 合 併 治 療 的 18 歲 及 以 上 氣 喘 患 者。
仍未控制症 狀，且過去 一年發生一 次或以上嚴 重惡化之成 人支氣管氣 喘患者，作 為維持性支 氣管擴張劑 附加治療。
健 保 給 付 條 件
同主管機關許可適應
症 參見附錄一
健保給付價 擬訂中 836元 1,156元 1,138元 1,612元 仿 單 建 議 劑
量與用法
每天一次經口吸入一 劑
每 天 一 次 經 口 吸 入 一劑
每 天 一 次 經 口 吸 入 一劑
每 天 一 次 經 口 吸 入 一 劑 （ 二 噴）
每 天 一 次 經 口 吸 入 一 劑 （ 二 噴）
療程 持續治療 持續治療 持續治療 持續治療 持續治療
每療程花費 擬訂中 每30日1,992元 每30日2,750元 具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較（indirect comparison）
^
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明： 同成分同劑量多裝置組
合
註1：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為 核價之依據；若審議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效 比較及核價之依據。
註2：參考品順序並未反映建議順序。
* SERETIDE適用於可逆性呼吸道阻塞疾病(ROAD)之常規治療，包括適合使用支氣管擴 張劑及皮質類固醇組合療法之患有氣喘的兒童與成人。這可能包括：正在使用長效乙 型作用劑(β-AGONIST)及吸入型皮質類固醇之有效維持劑量的患者。正在接受吸入 型皮質類固醇療法，而仍有症狀之患者。接受支氣管擴張劑之常規治療，而需要吸入 型皮質類固醇之患者。SERETIDE適用於嚴重慢性阻塞性肺部疾病(FEV1 <50%預期 值，FEV1/FVC<70%)之維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。
^
間接比較為建議者提供之內部資料，並未公開發表。表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
至民國107年6月21日止，仍在評估中；預計於107年7月30日至8 月1日公布最終建議。
PBAC（澳洲） 於民國107年4月13日公布2017年12月會議結果，建議給付用於 治療前FEV
1
必須小於50%預測值，並且必須要在規律使用長效 支氣管擴張療法下仍有一再發生惡化，且伴有明顯症狀之COPD 病人。NICE（英國） 至民國107年6月21日止查無給付建議。
註：CADTH為Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health加拿大藥品及醫療科技評估機構的縮寫；
pCODR為pan-Canadian Oncology Drug Review加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於2010年成立成為CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC為Pharmaceutical Benefits Advisory Committee藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE為National Institute for Health and Care Excellence國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【肺樂喜
®易利達
®92/55/22 mcg 乾粉吸入劑】醫療科技評估 報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期：民國 107 年 08 月 08 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
GOLD
a
2018 年指引[1]定義慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease [COPD]）特徵為持續性呼吸道症狀，伴隨氣道和/或肺泡異常導致之呼吸 氣流受限。原因常為暴露於有毒物質或微粒。呼吸氣流受限是由小呼吸道疾病（如 阻塞性細支氣管炎）以及肺實質損傷（肺氣腫）綜合造成，其相對貢獻比例因人 而異。慢性發炎會引發結構改變、小呼吸道狹窄、肺實質損傷。小呼吸道阻塞後 會導致氣流受限，黏液分泌與纖毛功能失調。在診斷方面，Han 等人建議[2]可由下列方式確診 COPD：一、以肺容積測量
（spirometry）結果發現有氣流受阻情形（FEV
1
/FVCb
低於 0.7 或低於健康族群之a Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
b FEV1: forced expiratory volume in one second，用力呼氣第一秒容積；FVC: forced vital volume，
用力呼氣肺活量。
正常下限
c
者，加上 FEV1
小於 80%預測值），且在投予吸入性支氣管擴張劑後仍 無法完全恢復；二、無其他可能病因或診斷；三、對於首次測量 FEV1
/FVC 介於 0.6 至 0.8 之間者，GOLD 指引[1]建議應在隔一段時間後再次測量肺容積，以確 認有持續性氣流受阻情形。GOLD 指引[1]建議以改良版「ABCD」分組來引導 COPD 治療，台灣 COPD 指引[3]亦遵從此建議。在以肺容積測量確診 COPD 後，依照急性惡化病史和症 狀，根據過去一年內惡化及惡化至需要住院次數，以及 mMRC（Modified British Medical Research Council）問卷或 COPD Assessment Test（CAT）
d
問卷評估之呼 吸困難與症狀嚴重度結果來交叉分組，如表三所示。COPD 惡化定義為一次急性 呼吸道症狀惡化至需要額外治療。表三、GOLD 指引 2018 年版 ABCD 分組，評估症狀及惡化風險因子[1]
過去一年內惡化史
惡化 2 次以上或惡化至需要
住院 1 次以上 C D
惡化 1 次以下（不需住院） A B
mMRC 0 至 1 或 CAT < 10 mMRC ≥ 2 或 CAT ≥ 10 症狀
mMRC: Modified British Medical Research Council Questionnaire; CAT COPD Assessment Test
對於不同組別穩定病人族群，GOLD 指引[1]建議以不同起始藥品以及調整 藥品（升階／降階）作為穩定期之治療，如圖一；然而，GOLD 指引對於個別治 療類別並未建議或推薦單一成分。GOLD 指引認為 C 組及 D 組治療建議缺乏直 接證據，需要更多資料供評估驗證。
1. A 組病人應視病人呼吸困難程度給予長效或短效支氣管擴張劑；若有症 狀有改善，則應持續使用。
2. B 組病人初始治療應有一項長效支氣管擴張劑
e
。對於 B 組病人，目前 並無證據顯示哪一類長效支氣管擴張劑在 B 組病人初期減緩症狀上較 優，應視病人主觀症狀緩解與否來選擇。I. 對於使用單一項支氣管擴張劑無法緩解之病人，建議合併兩種治 療。若病人初始呼吸困難症狀嚴重，可考慮在初始治療時就合併兩 種支氣管擴張劑。
II. 若使用兩種合併治療仍無法改善症狀，建議降階回到使用一種支氣
c 健康族群中 FEV1/FVC 比值最低之第五百分位訂為正常下限。
d mMRC 0 至 1 或 CAT < 10
e 可 為 長 效 抗 膽 鹼 藥 品 （ long-acting muscarinic antagonists ） 或 長 效 乙 二 型 擬 交 感 神 經 劑
（long-acting β2 agonists）。
管擴張劑。
3. C 組病 人 初始治 療 應使用 長 效抗膽 鹼 藥品（ long-acting muscarinic antagonists [LAMA]）。持續發生惡化之病人可能會對加入長效乙二型擬 交感神經劑（long-acting β
2
agonists [LABA]）或是 ICSf
, LABA 合併治 療獲得好處。然而，ICS 會提高肺炎發生風險，因此建議以 LABA, LAMA 合併治療為主。4. D 組病人初始治療建議為 LABA, LAMA 合併治療。若要僅使用一項藥 品，建議為 LAMA。
I. 對於具有合併氣喘病史或已證實有氣喘之特定病人，可考慮以 ICS, LABA 合併治療作為首選。
II. 高血中嗜酸性球計數者亦可考慮使用 ICS，但此部分仍有爭議。
III. 對於使用 LABA, LAMA 合併治療後仍持續發生惡化之病人，建議 可升階使用 ICS, LABA, LAMA 合併治療或是轉換至使用 ICS, LABA 合併治療；後者使用後若仍無改善，可再加入 LAMA。
IV. 若 ICS, LABA, LAMA 合併治療後病人仍持續發生惡化，可依情形 考慮做下列選擇：
i. FEV
1
< 50% 預 測 值 且 有 支 氣 管 炎 病 人 可 考 慮 加 入 roflumilast，特別是在過去一年內有發生惡化至住院至少一次 之病人；ii. 加入 macrolide。其中 azithromycin 是具有最佳證據之藥品。然 而必須要考慮到可能會導致細菌產生抗藥性；
iii. 停止使用 ICS。
f Inhaled corticosteroids，吸入性皮質類固醇
圖一、GOLD 2018 指引藥物治療流程建議[1]。
Fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol 複方（Trelegy
®
Ellipta®
肺樂喜®
易 利達®
，以下簡稱 FF/UMEC/VI 複方）為一項固定劑量複方之乾粉吸入劑。本案 建議者荷商葛蘭素史克藥廠股份有限公司台灣分公司（以下稱建議者）於 2018 年 3 月 6 日取得新藥查驗登記許可函，核定之適應症為「適用於已接受吸入性皮 質類類固醇與長效β2
作用劑合併治療，仍然有顯著症狀或惡化(exacerbation)控制 不佳之慢性阻塞性肺病(COPD)患者的維持治療」。本報告於 2018 年 6 月 20 日至 衛生福利部食品藥物管理署《西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢》網頁[4]查詢時可查得本案藥品資料。
值得注意的是，Trelegy
®
Ellipta®
已於美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration）更新核准適應症，可用於治療需要長期維持性療法之 COPD 病人；亦可用於減少具惡化史之 COPD 病人惡化發生風險[5]。此部分適應症更 新是基於 IMPACT 試驗[6]結果。FF/UMEC/VI 複方三項成分之藥理機轉分類分別為 ICS, LAMA, LABA。
Fluticasone furoate 為合成三氟化皮質類固醇，對 COPD 症狀產生影響之確切機 制目前仍不明。皮質類固醇已被證實會對多種涉及發炎反應細胞類型與媒介物產 生廣泛作用，上述抗發炎作用可能有助於其療效。Fluticasone furoate 在體外試驗 顯示，對人類糖皮質激素受體之結合親和力約為 fluticasone propionate 之 1.7 倍。
Umeclidinium 為長效型抗膽鹼藥品，對於 muscarinic 受體亞型 M
1
至 M5
親和力Group D
症狀持續
／持續發 生惡化
持續發生惡化
LAMA
ICS+LABA
Group C
LAMA+LABA
單一項支氣管擴張劑
Group A
繼續或停止或嘗試替代類別 支氣管擴張劑
持續發生惡化
評估效果
Group B
單一項長效支氣管擴張劑 LAMA + LABA
症狀持續 LAMA
若 FEV1 < 50%且有慢性支氣 管炎，考慮加入 roflumilast
LAMA + LABA
ICS + LABA LAMA + LABA + ICS
已戒菸病人考慮 加入 macrolide
若病人主觀症狀與氣流阻塞嚴重度出現重大分歧時，需要進一步評估。粗框及粗箭頭表示推薦流程。
大致相同。Umeclidinium 在氣道中可抑制平滑肌上之 M
3
受體，使支氣管擴張。Vilanterol 為長效乙二型擬交感神經劑，可刺激細胞內腺苷酸環化酶（adenyl cyclase），繼而催化三磷酸腺苷（adenosine triphosphate）轉化成環腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate），使支氣管平滑肌鬆弛，抑制立即過敏媒介物質自細胞
（特別是肥大細胞）中釋放。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
本案藥品 FF/UMEC/VI 複方為同時包含 ICS、LAMA、和 LABA 三種藥理機 轉藥品成分之固定劑量複方。本品之主管機關許可適應症與建議健保給付之適應 症同為「適用於已接受吸入性皮質類固醇與長效β2 作用劑合併治療，仍然有顯 著症狀或惡化（exacerbations）控制不佳之慢性阻塞性肺病（COPD）患者的維 持治療」。
本 案 藥 品 FF/UMEC/VI 複 方 於 世 界 衛 生 組 織 Anatomical Therapeutic Chemical（ATC）分類系統[7]中之分類碼為 R03AL08，屬 R03AL Adrenergics in combination with anticholinergics incl. triple combinations with corticosteroids 類 別。此分類包含合併擬交感神經劑與抗膽鹼劑之雙重療法複方成分藥品，以及合 併 擬 交 感 神 經 劑 、 抗 膽 鹼 劑 與 類 固 醇 之 三 重 療 法 複 方 成 分 藥 品 ， 例 如 fenoterol/ipratropium bromide 複 方 、 salbutamol/ipratropium bromide 複 方 、 vilanterol/umeclidinium bromide 複方、indacaterol/glycopyrronium bromide 複方、
formoterol/aclidinium bromide 複 方 、 olodaterol/tiotropium bromide 複 方 、 formoterol/glycopyrronium bromide 複 方 、 formoterol/glycopyrronium bromide/beclometasone 複方等。
此外，本報告以「COPD」、「慢性阻塞性」於衛生福利部食品藥物管理署《西 藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢》網頁適應症查詢，註銷狀態設定為未註 銷，去除掉非本案藥品相關之適應症之藥品後，共查詢到單方 LAMA 藥品包含 tiotropium bromide、glycopyrronium bromide、umeclidinium bromide、aclidinium bromide；單方 LABA 藥品包含 indacaterol maleate、olodaterol；ICS/LABA 複方 藥 品 包 含 fluticasone/salmeterol 複 方 、 budesonide/formoterol 複 方 、 beclomethasone/formoterol 複方、fluticasone furoate/vilanterol 複方；LABA/LAMA 複方包含 indacaterol/glycopyrronium 複方、vilanterol/umeclidinium bromide 複方、
olodaterol/tiotropium ； ICS/LAMA/LABA 複 方 fluticasone furoate/umeclidinium bromide/vilanterol 複方；PDE4 抑制劑
g
roflumilast。目前我國健保於 COPD 病人治療所需吸入劑給付方面，LABA/LAMA 複方
g Phosphodiesterase-4 inhibitor
吸入劑、ICS/LABA 複方吸入劑、LABA 或 LAMA 單方吸入劑等皆有給付（如 附錄表一，並設置給付條件（如附錄一）。LABA 給付規定為限中等以上嚴重度 COPD 病人使用，每月至多使用一支；LAMA 則是限制每月最大劑量為 180 噴
（puff）；ICS 每月最大處方量為兩瓶[8]。複方製劑則比照單方吸入劑之給付規 定。
本品為同時包含 ICS、LAMA、和 LABA 三種藥理機轉藥品成分之三重療法。
根 據 本 品 之 主 管 機 關 許 可 適 應 症 與 建 議 健 保 給 付 之 適 應 症 ， 本 案 藥 品 FF/UMEC/VI 複方之適應症已限制 COPD 病人必須先使用過 ICS, LABA 合併治 療後仍控制不佳方能使用；且依據 GOLD 指引建議，對於使用雙重療法 ICS, LABA 合併治療或 LABA, LAMA 合併治療後仍未能適當控制者，建議可升階使 用三項成分合併治療（triple therapy）。因此，本報告認為本案藥品 FF/UMEC/VI 複方之目標族群應包括：（1）已使用三項成分合併治療（不區分使用何成分）欲 轉換至三合一複方者；（2）已使用 ICS, LABA 合併治療（包含單一裝置吸入器 或多裝置，且不區分使用何種成分者）後，仍有顯著症狀或惡化等控制不佳情形 欲升階為三重療法者。
綜合上述資料，針對本案目標病人群，可能的療效參考品為健保已給付之三 重療法選項，包括 ICS/LABA/LAMA 三合一複方、ICS/LABA, LAMA 合併治療、
LABA/LAMA, ICS 合併治療。惟目前除本案藥品外，沒有已獲得我國上市許可 之 ICS/LABA/LAMA 三合一複方藥品，故本報告認為健保現已給付之 ICS/LABA, LAMA 合併治療、LABA/LAMA, ICS 合併治療之藥品組合皆可為本案合理的療 效參考品。
與 FF/UMEC/VI 複方相近之藥品列於附錄表一。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2018 年 6 月 21 日止，仍在評估中；預計於 2018 年 7 月 30 至 8 月 1 日公布 CDEC 建議。
PBAC（澳洲） 於 2018 年 4 月 13 日公布 2017 年 12 月會議結果。
NICE（英國） 至 2018 年 6 月 21 日止查無給付建議，2018 年 6 月
14 公布一份實證資料摘要（evidence summary）。 其他實證資料
SMC（蘇格蘭）醫療科技 評估報告。
於 2018 年 2 月 12 日公布。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
（一）CADTH/pCODR（加拿大）
於 CADTH 網站以「trelegy」為關鍵字查詢，尋獲一項針對 FF/UMEC/VI 複 方用於 COPD 病人維持治療的共同藥物審查（Common Drug Review, CDR），目 前仍在評估中，預計於 2018 年 7 月 18 日召開藥物專家委員會（Canadian Drug Expert Committee, CDEC）審議會議[9]。加拿大建議者 GlaxoSmithKline Inc.建議 給付規定為病人需經肺容積測量後確診為中至重度 COPD，且具有下列三項之 一：一、以一項支氣管擴張劑治療後仍有惡化風險；二、 以一項雙重療法
（ICS/LABA 或 LABA/LAMA）治療後仍有症狀或有惡化風險；三、目前正在使 用 ICS, LABA, LAMA 合併治療。表定 CDEC 公布建議及報告時間為 2018 年 7 月 30 日至 8 月 1 日。
（二）PBAC（澳洲）
於 PBAC 會議公開摘要網頁以「trelegy」為關鍵字查詢，尋獲 2017 年 12 月 PBAC 會議紀錄之公開摘要[10]。以下將重點摘錄所述。
FF/UMEC/VI 複方於澳洲適應症為用於中至重度 COPD 成年病人，且需要使 用 LAMA, LABA, ICS 合併維持治療者；此藥品不適用於 COPD 起始治療。澳洲 建議者 GlaxoSmithKline Australia 申請建議給付 FF/UMEC/VI 之臨床條件為，病 人在治療前 FEV
1
必須小於 50%預測值，並且在規律使用長效支氣管擴張療法下 仍反覆發生惡化，且伴有明顯症狀者。1. PBAC 建議
PBAC 建議以事前申請快速授權的方式給付 FF/UMEC/VI 複方用於治療 COPD 病人。PBAC 認為建議者所提出之給付條件限制是適當的。PBAC 過去未 曾將三重療法（triple therapy）評估為具成本效益，PBAC 建議若協商本品價格 較現行已給付之 LABA/LAMA 固定劑量複方（fixed dose combination）能具少量
價格優勢時，則 Trelegy
®
會具有可接受之成本效益。PBAC 基於建議者提供之間接比較結果證據，接受 FF/UMEC/VI 複方在安全 性及治療效果上並不劣於 ICS, LABA, LAMA 合併治療；然而，此治療組合並非 決定 FF/UMEC/VI 複方成本效果最合適的主要比較品，上述結果僅可供參考。
PBAC 認為，基於送審資料中提供之間接比較，三重療法 FF/UMEC/VI 複方 相較於雙重療法 LABA/LAMA 複方可能對肺功能及惡化風險有小幅度改善。然 而，PBAC 指出未經 ESC
h
評估之 IMPACT 試驗結果顯示，改善程度較間接比較 中呈現之結果小。因此，三重療法相較於雙重療法之遞增效益難以有可靠的量化 結果。PBAC 注 意 到 COPD 藥 品 的 上 市 後 回 顧 ， 認 為 三 重 療 法 與 雙 重 療 法 LABA/LAMA 相比可能會與傷害風險上升有關，特別是肺炎；因此，PBAC 認為 FF/UMEC/VI 複方合適的臨床治療地位應為已使用雙重療法仍未能適當控制之 後。
2. 相對療效
由 於 GlaxoSmithKline Australia 宣 稱 FF/UMEC/VI 複 方 與 fluticasone propionate 500 µ g/salmeterol 50 µg 複方, tiotropium 18 µg 合併治療在臨床療效及 安全性上具不劣性，以及與 LABA, LAMA 合併治療相比在療效上具優越性且在 安全性上具不劣性，申請書提議以 fluticasone propionate 500 µg/salmeterol 50 µg 複方, tiotropium 18 µg 合併治療之三重療法，以及任何其他 LABA/LAMA 複方之 雙重療法作為比較品。ESC 認為以此代表眾多複方組合是合適的。
在三重療法對比三重療法的相對療效，建議者提出了一項利用 ICS/LABA 複 方為共同參考品，進行 FF/UMEC/VI 複方與 fluticasone propionate/salmeterol 固定 劑量複方之間接比較。在三重療法對比二重療法方面，建議者以 ICS/LABA 複方 作為共同參考品進行 FF/UMEC/VI 複方與 LABA/LAMA 複方之間接比較；及一 項利用 ICS/LABA 複方為共同參考品，間接比較任何三重療法藥品組合與 LABA/LAMA 複方作為補充資料；一項直接比較試驗作為補充資料。納入試驗 特徵請參見表四
表四、向 PBAC 遞交申請書中所附試驗特徵[10]
試驗名 N 設計／追蹤期間 受試者族群 主要結果指標
FF/UMEC/VI 複方相關試驗
FULFIL[11] 1,810 MC, R, DB, DD, SUP (25 週試驗，延長至
中 度 COPD 且 有 數 次 惡
FEV
1
波 谷（ trough ） 改 變
h Economic Sub Committee，經濟評估次委員會
試驗名 N 設計／追蹤期間 受試者族群 主要結果指標
52 週) 化史，以及重
度 COPD
量、SGRQ 改變量
IMPACT[6] 10,33 5
MC, R, DB, SUP (52 週)
中 至 重 度 COPD 且 有 數次惡化史
惡化年發生率
ICS, LABA, LAMA 三重療法
Trial 200109 619 MC, R, DB, SUP (12 週)
中 至 重 度 COPD
FEV
1
波谷改變量 Trial 200110 620 MC, R, DB, SUP(12 週)
中 至 重 度 COPD
FEV
1
波谷改變量 Trial 201314 236 MC, R, DB, SUP(12 週)
中 至 重 度 COPD
FEV
1
波谷改變量 GLISTEN 773 MC, R, DB, SUP(12 週)
中 至 重 度 COPD
FEV
1
波谷改變量 Aaron (2007) 449 MC, R, DB, DD, SUP(52 週)
中 至 重 度 COPD
有惡化病人比例
Cazzola (2007) 90 MC, R, DB, SUP (12 週)
重度 COPD FEV
1
波谷改變量LABA/LAMA fixed dose combinations
AFFIRM 933 MC, R, DB, DD, SUP (24 週)
中 至 重 度 COPD
FEV
1
波峰（peak）改變量 FLAME 3,362 MC, R, DB, DD, NI
(52 週)
中 至 重 度 COPD
年惡化發生率
ILLUMINATE 523 MC, R, DB, DD, SUP (26 週)
中 至 重 度 COPD
FEV
1
AUC0-12h
改 變量LANTERN 744 MC, R, DB, DD, NI (26 週)
中 至 重 度 COPD
FEV
1
波谷改變量 DB2116134 717 MC, R, DB, DD, SUP(12 週)
中 至 重 度 COPD
FEV
1
加權平均改 變量AUC: area under the curve; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; DB: double blind; DD: double-dummy; FEV
1: forced expiratory volume in one second; MC: multi-center; NI: noninferiority; R: randomized; SGRQ: St George Respiratory questionnaire; SUP: superiority
A. 三重療法與三重療法之間接比較
FF/UMEC/VI 複方與 fluticasone propionate/salmeterol/tiotropium 間接比較結 果已被刪減；12 週結果中，除相較於基期（baseline）之 FEV
1
波谷變化量達到統計上顯著差異外，相較於基期之 SGRQ
i
總分改變量［平均差異為 1.67（95% CIj
為−0.64 至 3.97）］、相較於基期之救援藥品使用量、發生 1 次以上中至重度惡化 病人比例等在兩組間並無統計上顯著差異。PBAC 認為 FF/UMEC/VI 複方與 fluticasone propionate/salmeterol/tiotropium 複方兩者間並無臨床上重要差異。申請 書中也承認各試驗中嚴重 COPD 病人數、FEV1
預測值、正在抽菸者、惡化史、可回復程度等皆有差異，不確定這些試驗是否具有足夠的相似性以納入間接比較 分析。
B. 三重療法與 LABA, LAMA 合併治療之間接比較
含 FF/UMEC/VI 之三重療法（FF/UMEC/VI 複方或是 FF/VI 複方, UMEC 合 併治療）與 LABA/LAMA 複方間接比較結果參見表四。PBAC 認為此間接比較 結果顯示，相較於 LABA/LAMA 複方，FF/UMEC/VI 複方可能與改善肺功能
（MCID
k
為 100 mL）有關，但對於功能性症狀改善（MCID 為 4 分）、減少救援 性藥品使用量（無 MCID）的影響有限；對惡化影響則不明（結果不一致）。此 結果與補充資料中任何三重療法藥品組合與 LABA/LAMA 之間接比較結果具有 一致性，但與補充資料中之直接比較結果有所不同。直接比較顯示 fluticasone propionate/salmeterol 複方, tiotropium 合併治療與 LABA/LAMA 複方相比可改善 惡化次數，但對肺功能改善、功能性症狀、救援性藥品使用量則影響有限。間接 比較結果如表五。申請書中承認間接比較所納入之試驗中，嚴重 COPD 病人數、平均基期 FEV
1
預測值、正在抽菸者、惡化史、可回復程度等皆有差異，不確定 這些試驗是否具有足夠的相似性以納入間接比較分析。PBAC 指出，送審資料並 未適當說明間接比較所使用之方法學，包含在某些結果中選擇將不同時間點之結 果合併分析，以及把自基期改變量與終點測量一起比較。表五、含 FF/UMEC/VI 之三重療法與 LABA/LAMA 複方間接比較結果[10]
結果（介入為 FF/UMEC/VI） 時間點 比較結果 (95% CI) 與基期時相比 FEV
1
波谷變化量（mL；平均差異）
12 週 結果已被刪減
*
24/26 週 109 (48 to 171)*
52 週 117 (67 to 167)
*
FEV1
波谷有反應（與基期時相比增加 100 mL 以上）人數比 例（OR）
12 週 結果已被刪減
*
24/26 週 1.71 (1.18 to 2.48)*
與基期時相比 SGRQ 總分改變量（平均差異）（結果 < 0 表 示 FF/UMEC/VI 較佳）
12 週 −1.20 (−2.89 to 0.48) 24/26 週 −1.69 (−3.39 to 0.02) 52 週 −1.40 (−4.35 to 1.55)
i St George Respiratory questionnaire
j Confidence interval，信賴區間
k Minimal clinically important differences，最小臨床重要差異值
結果（介入為 FF/UMEC/VI） 時間點 比較結果 (95% CI) SGRQ 總分有反應（與基期時
相比減少 4 分以上）人數比例
（OR）
12 週 1.52 (0.81 to 2.84) 24/26 週 1.35 (0.89 to 2.04) 52 週 1.20 (0.79 to 1.83) 與基期時相比救援藥品使用量
（每日噴數）
12 週 結果已被刪減 24/26 週 −0.01 (−0.37 to 0.35)
52 週 結果已被刪減 中至重度惡化發生比（RR） 24/26 週 0.79 (0.59 to 1.07)
52 週 0.68 (0.44 to 1.03) 發生 1 次以上中至重度惡化病
人比例（OR）
12 週 結果已被刪減
*
24/26 週 0.89 (0.58 to 1.40)*
達統計上顯著差異者。
CI: confidence interval; FEV
1: forced expiratory volume in one second; FF: fluticasone furoate; ICS: inhaled corticosteroid;
LABA: long-acting beta agonist; LAMA: long-acting muscarinic antagonist; OR: odds ratio; RR: rate ratio; SGRQ: St George Respiratory questionnaire; UMEC: umeclidinium; VI: vilanterol
C. 三重療法與二重療法之直接比較（IMPACT 試驗[6]）
IMPACT 試驗並未經過 ESC 的獨立評估。PBAC 認為此試驗結果顯示，相 較於 ICS/LABA 複方及 LABA/LAMA 複方，FF/UMEC/VI 複方可能與改善惡化 次數及肺功能有關；但對於功能性症狀及救援藥品的使用量則影響有限。在 FF/UMEC/VI 複方相較於 LABA/LAMA 複方於 52 週時波谷 FEV
1
的改善，IMPACT 試驗比起間接比較之估計結果改善幅度較小［比 UMEC/VI 多 54 mL
（95% CI 為 39 至 69 mL）；比 FF/VI 多 97 mL（95% CI 為 85 至 109 mL）］。
此試驗受試者在進入試驗前必須要持續使用維持治療至接受試驗治療前一 天為止，然而上述研究設計可能會干擾結果之解讀。建議者 GlaxoSmithKline Australia 在次委員會前回應中（pre-subcommittee response）表示此研究設計可反 映真實使用情境，因此可應用至一般整體族群。
D. 三重療法與 ICS/LABA 之直接比較（FULFIL 試驗[11]）
FULFIL 試驗結果顯示了 FF/UMEC/VI 複方與 ICS/LABA 複方相比可能可改 善肺功能和惡化次數，但對功能性症狀及救援性藥品使用量影響有限。
與 IMPACT 試驗相似，受試者必須要持續使用原本維持治療之藥品（單方 ICS 或雙重治療或三重治療，搭配或不搭配 theophylline）至接受試驗治療前一天 為止。建議者聲稱此設計可以反映臨床實務，而不是像一般試驗使用人工洗除
（washout）／穩定（run-in）期。然而，PBAC 認為未於穩定期統一使用 ICS/LABA 或 LABA/LAMA 作為治療選項，將會限制評估 FF/UMEC/VI 複方作為升階治療 之推論能力。
相較於 IMPACT 中 FF/UMEC/VI 複方與 ICS/LABA 複方之比較結果，FULFIL
試驗之結果呈現出更大之差異（52 週時 FEV
1
平均波谷差異在兩試驗分別為 179 mL 及 97 mL；52 週時減少惡化風險分別為 RR 0.56 及 0.85）。此部分差異原因 並不清楚。3. 相對安全性
缺乏正式的量性分析評估 FF, VI, UMEC 合併治療比較他種療法之相對安全 性。由於在 COPD 藥品上市後回顧中已有報告顯示長期使用 ICS 會提升肺炎風 險，因此，可以合理假設 FF/UMEC/VI 複方比起 LABA/LAMA 複方可能會與更 多不良事件有關。藥品次委員會（Drug Utilisation Sub Committee）認同對於長期 不必要之 ICS 使用會有安全性上的擔憂；此外，還認為隨著 FF/UMEC/VI 複方 的可得性增加，病人可能會加快升階至使用三重療法，而且在沒有觀察到臨床效 益時醫師可能也較不願意停止使用 ICS，上述原因皆可能進一步導致長期使用 ICS 之風險及相關傷害增加。
基於 FULFIL 試驗的結果，相對於 ICS/LABA 複方，FF/UMEC/VI 複方與提 高感染風險有關（包含肺炎），次群組分析顯示此風險會隨著年齡上升而提高。
FULFIL 試驗延伸追蹤族群的長期結果則顯現出兩組間在整體不良事件的發生率 相似。
4. 不確定性
PBAC 認 定 之 不 確 定 性 包 含 發 生 感 染 風 險 、 FF/UMEC/VI 複 方 與 LABA/LAMA 相比提升之效益、未來財務影響等。
（三）NICE（英國）
NICE 於 2018 年 6 月 14 日公布了一份實證資料摘要（evidence summary）， 探討 FF/UMEC/VI 複方用於治療 COPD 當前最佳可得證據[12]；然須注意此摘要 僅供醫療專業人員參考，並非 NICE 指引。此摘要主要納入兩項隨機分派試驗[6, 11]。以下將摘要其重點。
1. 核准適應症
FF/UMEC/VI 複方於歐盟核准適應症為在使用 ICS, LABA 合併治療後仍未 達到適當療效之中至重度 COPD 病人之維持治療。
2. 療效
在 COPD 惡化方面，Lipson et al. 2018 (IMPACT)[6] 試驗納入 10,355 名受試 者並追蹤 52 週，在主要結果指標中至重度惡化年發生率，兩個共同主要治療比 較的結果顯示，相對於 fluticasone furoate/vilanterol 複方，FF/UMEC/VI 複方在統 計上顯著降低了 15%；與 umeclidinium/vilanterol 複方相比，FF/UMEC/VI 複方
則降低了 25%。在重度惡化年發生率方面，FF/UMEC/VI 複方與 fluticasone furoate/vilanterol 複 方 相 比 時 則 未 達 到 統 計 上 顯 著 差 異 ， 但 與 umeclidinium/vilanterol 複方相比時則統計上了顯著降低 34%。
在健康相關生活品質方面，Lipson et al. 2017 (FULFIL)[11] 試驗納入了 1,811 名受試者，其中前 430 名受試者有延長追蹤至 52 週。在共同主要結果 SGRQ
l
總 分自基期改變量，發現 FF/UMEC/VI 複方在追蹤 24 週時統計上顯著優於 budesonide/formoterol 複方。然而，在 52 週時之結果並未發現統計上有顯著差異。而在 Lipson et al. 2018 中，FF/UMEC/VI 複方之 SGRQ 總分自基期改變量（共同 主 要 結 果 ） 統 計 上 顯 著 優 於 fluticasone furoate/vilanterol 複 方 ， 亦 優 於 umeclidinium/vilanterol 複方；然而，此二組間差異均低於最小臨床重要差異值
m
（4 單位）。在肺功能改善方面，Lipson et al. 2017 試驗中，在波谷 FEV
1
自基期改變量 方面，FF/UMEC/VI 複方相較於 budesonide/formoterol 複方統計上達顯著改善。3. 安全性
EPAR
n
強 調 在 Lipson et al. 2017 試 驗 中 ， FF/UMEC/VI 複 方 比 budesonide/formoterol 複方較常發生肺炎（pneumonia）（分別為 2.2%及 0.8%）。EPAR 進一步指出重點在於兩組皆有使用 ICS，而不同成分的 ICS 對引起肺炎的 傾向是否有所差異仍屬未知。此試驗 52 週延長追蹤之次分組分析結果發現，兩 組間肺炎發生率相似（分別為 1.9%及 1.8%）。
Lipson et al. 2018 試驗中，FF/UMEC/VI 複方與 fluticasone furoate/vilanterol 複方相比肺炎發生風險並未達統計上顯著差異；然而，與 umeclidinium/vilanterol 複方相比，發生肺炎風險顯著較高。
英 國 藥 品 特 性 摘 要 （ Summary of Product Characteristics ） 中 指 出 ， FF/UMEC/VI 複方最常被回報之不良反應為鼻咽喉炎（7%）、頭痛（5%）、上呼 吸道感染（2%）。
4. 證據強度及限制
IMPACT 試驗納入之受試者為已規律使用維持治療後仍有症狀且有惡化史 之病人群，而 FULFIL 試驗之受試者亦類似，但過去一年內發生中至重度惡化的 病人比例較 IMPACT 試驗低。兩試驗皆排除診斷為氣喘或有其他明顯呼吸道疾 病之病人，包括在試驗篩選期肺炎未在 14 天內緩解或是呼吸道感染未在 7 天內 緩解者。FULFIL 試驗另排除篩選期內發生 COPD 惡化且未於 14 天內緩解者。
l St. George’s Respiratory Questionnaire
m Minimal clinically important differences
n European public assessment report
因此尚不清楚這些研究結果是否能應用至試驗條件外的病人群，例如：輕至中度 COPD 或伴有其他呼吸系統疾病者。另外，IMPACT 試驗排除患有氣喘者，納入 FEV
1
介於 50 至 80%預測值且過去一年內發生至少 2 次中等惡化或至少 1 次嚴重 惡化之病人。對此，專家強調由於 COPD 惡化風險會隨著疾病嚴重程度增加；故在 IMPACT 試驗中，發生惡化頻率較高之中度 COPD 病人可能會包含有氣喘 特徵但未有氣喘診斷病人，而此類病人可能會對 ICS 治療較為敏感。
雖然在 IMPACT 試驗中 FF/UMEC/VI 複方比起 UMEC/VI 複方組可減少 25%
之年惡化率，但 UMEC/VI 複方組之受試者在進入試驗前穩定期有接受 ICS, LABA, LAMA 合併治療比例為 39%，在進入試驗時此群病人實為接受停止使用 ICS 之降階治療；目前仍不清楚停止 ICS 治療後是否會對惡化產生影響。此外，
在 FF/VI/複方組中亦有 38%受試者在進入試驗前是接受 ICS, LABA, LAMA 合併 治療，故這部分受試者接受試驗治療後實為降階治療。
FULFIL 試驗亦面臨類似問題。Budesonide/formoterol 複方組中有 28%病人 在進入試驗前穩定期是接受 ICS, LABA, LAMA 合併治療，此群病人在進入試驗 後亦為降階治療。
（四）其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
SMC 於 2018 年 2 月 12 日公告之評估報告，建議 NHS Scotland
o
在限定的條 件下，收載 fluticasone furoate / umeclidinium / vilanterol (as trifenatate) 用於治療 經 ICS 及 LABA 合併治療仍無法適當控制之中至重度 COPD 成年病人之維持治 療。給付條件限制病人須為嚴重 COPD 病人（FEV1
< 50%預測值）[13]。委員會 建議給付之原因為 Trelegy®
Ellipta®
之成本較 fluticasone furoate/vilanterol (as trifenatate) 92 µg/22 µ g 及 umeclidinium 55 µg 分開給予低。2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
o National Health Service Scotland，英國國民健康服務蘇格蘭
Population
納入條件：COPD 病人Intervention
fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol 合併治 療Comparator
不設限Outcome
不設限Study design
系統性文獻回顧／統合分析隨機對照試驗
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 6 月 27 日，以「COPD」、「chronic obstructive pulmonary disease」、「fluticasone furoate」、「umeclidinium」、「vilanterol」做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附 錄表二。
(2) 搜尋結果
以上述相關關鍵字進行搜索後，於 PubMed 得到 24 筆紀錄，Embase 得到 16 筆紀錄，Cochrane Library 得到 39 筆紀錄，經排除重複與逐筆標題摘要與內文閱 讀篩選，本報告共尋獲三項 COPD 病人使用 FF/UMEC/VI 複方的相對療效與安 全性評估試驗。其中包括一項 FF/UMEC/VI 單裝置複方與同成分多裝置三重療 法 FF/VI 複方, UMEC 單方雙裝置合併治療之直接比較研究，Bremner et al. 2018 之不劣性試驗[15]；以及兩項 FF/UMEC/VI 複方與二重療法直接比較隨機對照試 驗之 3 篇相關文獻，分別為樞紐試驗 FULFIL 試驗[11]及其 QoL 結果報告[14]、
與 IMPACT 試驗[6]。IMPACT 試驗為 FF/UMEC/VI 複方比較 FF/VI 複方（屬 ICS/LABA）或 UMEC/VI 複方（屬 LAMA/LABA）；FULFIL 試驗為 FF/UMEC/VI 複方比較 budesonide/formoterol 複方（屬 ICS/LABA）。
A. FF/UMEC/VI 複方比較二重療法 a. Lipson et al. 2018 (IMPACT) [6]
此試驗為一項隨機分派雙盲第三期試驗，目標為比較 FF/UMEC/VI 複方與 FF/VI/複方、UMEC/VI 複方之間用於治療症狀嚴重、具惡化風險之病人時，中 至重度 COPD 惡化之年發生率。此試驗納入受試者 CAT 分數須為 10 分以上；且 FEV
1
小於 50%預測值且過去一年內曾發生至少一次中至重度惡化，或 FEV1
介 於 50%至 80%預測值且過去一年內至少發生兩次中至重度惡化。受試者須持續 有接受維持治療，但並未限制先前維持治療種類及療法數。在結果方面，FF/UMEC/VI 複方在減少中至重度惡化發生率上顯著優於 FF/VI 複方及 UMEC/VI 複方，中至重度惡化之年發生率分別為 0.91、1.07 和 1.21
（FF/UMEC/VI 複方 vs FF/VI 複方，FF/UMEC/VI 複方 vs UMEC/VI 複方，p 值 皆<0.001）。然而，FF/UMEC/VI 複方在肺炎發生率方面亦顯著高於 UMEC/VI 複 方（HR 1.53，95% CI 為 1.22 至 1.92；p<0.001）。
試驗特徵、受試者族群特徵如表六；結果摘錄如表七。此試驗贊助者為 GlaxoSmithKline。
b. Lipson et al. 2017 (FULFIL) [11]
此試驗為一項隨機分派雙盲第三期試驗，目標為比較 FF/UMEC/VI 複方與 budesonide/formoterol 複方在肺功能及健康相關生活品質上之差異。受試者主要 納入條件與 IMPACT 試驗相似，惟 FEV
1
小於 50%預測值且 CAT ≥ 10 者前一年 內不需有惡化病史；所有受試者在進入試驗前皆需有接受維持治療 3 個月以上。在結果方面，FF/UMEC/VI 複方在肺功能及健康相關生活品質二者共同結果 指標皆顯著優於 budesonide/formoterol 複方。次分組分析中，430 名受試者追蹤 至 52 週之結果顯示，在中至重度惡化年發生率方面，FF/UMEC/VI 複方為 0.20，
而 budesonide/formoterol 複方組為 0.36，rate ratio 為 0.56（95% CI 為 0.37 至 0.85，
p = 0.006）。此外，FF/UMEC/VI 複方組肺炎發生率為 2.2%，budesonide/formoterol 複方組肺炎發生率為 0.8%。
試驗特徵、受試者族群特徵如表六；結果摘錄如表八。此試驗贊助者為 GlaxoSmithKline。
B. FF/UMEC/VI 複方比較三重療法 a. Bremner et al. 2018[15]
此試驗為一項多中心、隨機分派、雙盲、平行之第三期不劣性試驗，目的為 評估每日一次 FF/UMEC/VI 單裝置複方與每日一次 FF/VI 複方, UMEC 單方雙裝 置合併治療間是否具不劣性。此試驗病人納入標準與前二項略有不同，受試者納 入條件主要為 40 歲以上，診斷為 COPD 且 CAT ≥ 10 分、仍為抽菸者或曾為抽菸 者且總抽菸量需在 10 包－年
p
以上。此外，在使用氣管擴張劑後之 FEV1
< 50 % 預測值者，過去一年內須至少有一次中至重度惡化史；而使用氣管擴張劑後之 FEV1
預測值在 50%以上，未滿 80%者，過去一年內須要有至少一次嚴重惡化至 需要住院，或是至少 2 次中等惡化。納入試驗特徵如表六。ITT
q
分析結果顯示，在 24 週追蹤時，FF/UMEC/VI 單裝置複方組自基期 FEV1
改變量為 107 mL（95% CI 為 87 至 126），FF/VI 複方，UMEC 單方合併治療組 為 81 mL（95% CI 為 61 至 100）；兩組間差異為 26 mL（95% CI 為−2 至 53），
達預先設定之不劣性臨界值。此外，24 週時以 SGRQ 總分改變量界定之有反應 者在兩組比例分別為 50%及 51%。詳細結果摘錄於表九。此試驗贊助者為 GlaxoSmithKline。
p 例如每日抽 20 根（一包）持續 10 年，或是每日 10 根（半包）持續 20 年。
q intent-to-treat，意圖治療
表六、納入試驗特徵整理
試驗 試驗設計／目的 受試者族群 介入／對照（人數） 主要療效指標
Lipson et al. 2018 (IMPACT) [6]
多國、多中心、隨機分派、雙盲、
平行第三期試驗。準備期兩週，
受試者會維持原先治療不變；接 著以 2:2:1 比例隨機分派至三治 療組，治療期間為 52 週。
此 試 驗 目 的 為 評 估 以 FF/UMEC/VI 複方或 FF/VI 複方 或 UMEC/VI 複方治療 52 週後中 至重度 COPD 惡化發生率。
受試者須為 40 歲以上，有症狀的 COPD（CAT ≥ 10）且有惡化史。受 試者平均年齡為 65 歲、女性比例為 34%、曾吸菸者比例為 65%、FEV
1
平 均為預測值之 45.5%、64%受試者為 GOLD 分級 3 至 4 級（重度至非常嚴 重）；在過去一年內 45%受試者發生 一次中至嚴重惡化、43%發生兩次、11%發生三次以上。在篩選時，38%
受試者接受 ICS, LABA, LAMA 合併 治療、29%使用 ICS, LABA 合併治 療，8%使用 LABA, LAMA 合併治 療。
介入為 FF/UMEC/VI 複方 100/62.5/25 µg 在同一裝 置中給藥（Ellipta
®
），每 日一次（n= 4,151）。對照組包含 UMEC/VI 複 方 62.5/25 µg （ n = 2,070），及 FF/VI 複方 100/25 µg（n = 4,134），
兩組 皆 為 使 用 同 一 裝 置
（Ellipta
®
）給藥，每日一 次。治 療 期 間 中 至 重 度 惡 化 年 發 生率。
共 同 主 要 治 療 比 較 包 含 FF/UMEC/VI 複 方比較 FF/VI 複
方 ， 及
FF/UMEC/VI 複
方 比 較
UMEC/VI 複方
Lipson et al. 2017 (FULFIL) [11]
多國、多中心、隨機、雙盲、雙 模擬、平行第三期試驗。準備期 兩週，受試者會維持原先治療不 變；接著以 1:1 比例隨機分派至 二治療組，治療期間為 24 週。
首 430 名進入研究之受試者會維 持隱匿（blinded）並持續接受治 療至 52 週。
此 試 驗 目 的 為 比 較 每 日 一 次 FF/UMEC/VI 複 方 與 每 日 二 次 ICS, LABA 合併治療於 COPD
受試者須為 40 歲以上，GOLD ABCD 分組為 D 之病人，即有嚴重症狀且 具有惡化風險之病人。受試者平均年 齡為 63.9 歲、26%為女性、44%為仍 抽 菸 者 、 FEV
1
平 均 為 預 測 值 之 45.3%；35%受試者在進入試驗前一 年內沒有中至重度惡化史、28%發生 過 1 次、37%發生至少兩次。在進入 試驗前，有 28%受試者使用 ICS, LABA, LAMA 合併治療、29%使用 ICS, LABA 合 併 治 療 、 10% 使 用介入為 FF/UMEC/VI 複方 100/62.5/25 µg 在同一裝 置中給藥（Ellipta
®
），每 日一次（n= 911）。對 照 為 budesonide/
formorterol 400/12 µg 在 同 一 裝 置 中 給 藥
（Turbuhaler
®
），每日兩 次（n = 899）共 同 主 要 結 果 指標為 24 週時 與基期相比，波 谷 FEV
1
變化量 及 SGRQ 總分 變化量。試驗 試驗設計／目的 受試者族群 介入／對照（人數） 主要療效指標 病人之肺功能及健康相關生活
品質差異。
LABA, LAMA 合併治療。
Bremner et al.
2018[15]
多中心、隨機分派、雙盲、平行 之第三期不劣性試驗。此試驗目 的為評估每日一次 FF/UMEC/VI 單裝置複方與每日一次 FF/VI 複 方, UMEC 單方雙裝置合併治療 間是否具不劣性。在進入試驗開 始前會有兩週準備期，受試者會 維持原先治療不變；接著以 1:1 比例隨機分派至二治療組並接 受治療 24 週。
受試者須為 40 歲以上，罹患 COPD
（CAT ≥ 10）且有惡化史及至少抽菸 每年 10 包以上之仍抽菸者或曾抽菸 者。受試者平均年齡為 66.3 歲、26%
為女性、38%為仍抽菸者、67%過去 一年內曾發生 2 次以上中等惡化或 1 次嚴重惡化。37%進入試驗前接受 ICS, LABA, LAMA 合併治療、27%
接受 ICS, LABA 合併治療、13%接受 LABA, LAMA 合併治療、5%接受 ICS, LABA, LAMA, xanthine 合併治 療、2%接受 ICS, LAMA 合併治療、
8% 是 使 用 一 項 吸 入 劑 、 1% 接 受 LABA, LAMA, xanthine 合併治療。
介 入 為 每 日 吸 入 一 次 FF/UMEC/VI 複 方 100/62.5/25 µg 複方在同 一裝置（Ellipta
®
）給藥（n= 527），及每日吸入一次 FF/VI 複方 100/25 µ g，
UMEC 62.5 µg 單方兩者 分別 各 一 項 裝 置 （ 皆 為 Ellipta
®
）給藥（n = 528）。主 要 結 果 指 標 為 與 基 期 相 比，24 週時之波 谷 FEV
1
變 化 量。次要結果指 標包含 24 週時 由 SGRQ 總分 變 化 量 判 定 之 有 反 應 者（ responders ） 比例、與基期相 比 ， 24 週 時 SGRQ 總 分 變 化量等。
CAT: COPD Assessment Test; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; FF: fluticasone furoate; FEV1: forced expiratory volume in one second; GOLD:
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; ICS: inhaled corticosteroids; LABA: long-acting β2 agonists; LAMA: long-acting muscarinic antagonists;
SGRQ: St George Respiratory questionnaire; UMEC: umeclidinium; VI: vilanterol
