O O
C C
N N
S S
R
R R
R
O OHOH O
NH HN
O O
C C
N N
S S
S
S S
S
17 18
圖九 圖九 圖九
圖九、、、、(a) 化合物 17 加入(DL)-phenylglycinol 或(DL)-phenylalaninol (b) 化合物 18 加入(DL)-phenylglycinol 或(DL)-phenylalaninol 的螢光 強度變化圖。(二者溶劑皆為 DMSO)
23
而另一種合成掌性芳杯的方法是目前較為新穎且難度較高的技 術，即是利用破壞芳杯本身原有的對稱性，使得芳杯本身具有掌性性 質，也就是所謂的“固有掌性”(inherent chirality)，這也是本論文主 要研究的方向。
■ 17 + L -phenylglycinol
● 17 + D-phenylglycinol
▲ 17 + L-phenylalaninol
▼ 17 + D-phenylalaninol ■ 18 + L -phenylglycinol
● 18 + D-phenylglycinol
▲ 18 + L-phenylalaninol
▼ 18 + D-phenylalaninol
(a) (b)
1.4 固有掌性芳杯固有掌性芳杯固有掌性芳杯(inherently chiral calixarene) 固有掌性芳杯
所謂的固有掌性芳杯，是指在芳杯的三維結構上，引入多個非掌 性的官能基，使原有的對稱面被破壞，分子本身不再具有對稱面或是 反轉中心，而呈現出整體掌性。
24
固有掌性不同於一般的中心掌性(具 有掌性碳中心)、軸掌性(只有 Cn
(n>2)對稱軸)、螺旋掌性(具有螺旋 軸)，是一種特殊的平面掌性(由破壞分子對稱面所引起)，因此無論從 立體化學角度，還是掌性辨識或不對稱催化的觀點來說，都極令人感 興趣。不過固有掌性芳杯的合成通常需要經過多步反應，更關鍵的 是，不容易找到合適的拆分方法來獲得光學純的對掌異構物，故此方 面的研究例子較少。1993 年，Shinkai 等人
25
曾對於芳杯下緣修飾上四取代、三取代以 及雙取代的一系列芳杯衍生物，進一步的探討歸納出在不同構形、不 同排列以及不同類型取代基下，
該化合物是否具備掌性性質。表四 中，當芳杯下緣若為四個取代基時，可能合成的衍生物共有 43 種，其中就有包括了 23 種芳杯衍生物具有掌性，又以 paritcal cone 的對稱 性最低(10 種)。
表四 表四 表四
表四、、、、下緣四取代時所有可能的產物。(*表示化合物為掌性分子)
25
而在芳杯下緣衍生三個取代基時，可以看到可能合成的化合物共 有 28 種不同的芳杯衍生物存在，其中有 19 種具有掌性，如表五所示。
表五 表五 表五
表五、、、下緣三取代時所有可能的產物。(*表示化合物為掌性分子)、
25
而當芳杯下緣衍生雙個取代基時，可以看到共有 25 種不同的芳 杯衍生物存在，其中有 14 種具有掌性，如表六所示。
表六 表六表六
表六、、、下緣雙取代時所有可能的產物。(*表示化合物為掌性分子)、
25
由表四 至表六的討論中， 發現當芳杯為 cone 構形時，其中 AABC、ABCD、AABH、ABCH 及 ABHH 這五種組合方式所形成的 芳杯具有掌性，因此許多文獻皆比照此幾種模式來對芳杯上緣、下 緣、上下緣、間位等來，合成出不對稱的芳杯衍生物，並探討其外消 旋化合物的拆分與對掌性芳杯的應用作深入研究。而本實驗室也曾在 1999 年，針對芳杯下緣取代作一系列的探討，
26
討論了如何使用不同 的鹼催化來進行官能基的衍生。例如：芳杯下緣丙烯基的單取代合成 大多利用甲醇鈉(NaOCH3
)為鹼、雙取代利用碳酸鉀(K2
CO3
)、三取代 利用氧化鋇(BaO)、四取代則可利用氫化鈉(NaH)。26
1990 年，Shinkai 等人
27
提出了首例下緣 AABH 取代的固有掌性芳杯的合成。將對-第三丁基取代芳杯利用 2-氯甲基吡啶單醚化得到 化合物 19，再利用氫氧化鋇(Ba(OH)
2
)為鹼，與鹵丙烷反應得到三醚 化產物 20，並利用了 HPLC (Sumipax OA-2000)將其外消旋體成功分 離，得到兩個光學純的固有掌性芳杯。OH HO O OH
N
Ba(OH) 2
XCH 2 CH 2 CH 3
O O O OH
N
19 20
式圖三 式圖三 式圖三
式圖三、、、芳杯下緣 AABH 取代模式的固有掌性芳杯之合成。、
27
而 Pappalardo 等
28
，發現了芳杯下緣 1,2-雙[2-吡啶甲基]芳杯，是 一個利於合成固有掌性芳杯所使用的前驅物。使用一當量的親電試劑 和一當量的碳酸銫(Cs2
CO3
)當鹼，將芳杯下緣醚化得到高產率 cone 構形的三取代產物 21，且此反應具有通用性，可適用在許多不同類 型的官能基團。根據研究顯示，在此產物的構形並不是由金屬模板效 應所決定，因為 cone 構形的酚氧離子中間體間的氫鍵間穩定作用而 決定的。而外消旋化合物 21 大多數可以利用掌性的 HPLC 進行拆 分。值得一提的是，為了大量製備光學純的鏡像物，將著重在合成固 有掌性芳杯鏡像物與合適的光學活性衍生試劑反應，使其轉變為非鏡 像異構物的化學拆分方法。式圖四 式圖四式圖四
式圖四、、、、合成一系列 cone 構形固有掌性芳杯化合物 21 之方法。
28
1998 年，出現了首例芳杯下緣 AABH 取代模式的螢光固有掌性 芳杯 22，
29
如式圖五所示。而且可以利用 HPLC(Chiracel OD, Daicel) 來進行拆分。由於此分子中具有螢光基團，因此可以簡單的利用螢光 光譜來測定對客體分子的辨識與否。研究結果顯示，在 Na+
存在的情 況下加入 20 當量的客體分子(苯丙胺酸甲酯、丙胺酸甲酯或 L-苯甘醇)後，其螢光強度增強，表現出一定的辨識作用。但鏡像選擇 性(enantiomeric selection)則因為螢光強度差別太小而無法評估。式圖五 式圖五 式圖五
式圖五、、、、芳杯下緣 AABH 取代模式的螢光固有掌性芳杯 22。
29
而後，黃志鏜工作團隊
30
發表了一系列芳杯下緣 AABH 和 AABC 取代模式的固有掌性芳杯冠醚化合物，討論其合成與光學拆分，以及 結構對拆分效果的影響。將 1,2-芳杯冠醚化合物 23 進行衍生得到芳 杯冠醚羧酸衍生物 25，引入掌性輔助試劑 (S)-BINOL 得到非鏡像異 構物 26a 與 26b，利用一般的管柱層析方法將其分離，再經水解，便輕易的將掌性輔助試劑移除，得到一對光學純且互為鏡像的固有掌 性芳杯 25a 與 25b，並利用圓二 色偏光光譜 (Circular Dichroism spectra)得到證實，如式圖六及圖十所示。
式圖六式圖六
式圖六式圖六、、、、固有掌性芳杯冠醚化合物 25 之合成與拆分。
30
圖十 圖十 圖十
圖十、、、、鏡像異構物 25a (實線)和 25b (虛線)之圓二色偏光光譜。 (溶 劑為二氯甲烷，25℃)
30
此外，常被拿來當作分離固有掌性芳杯的掌性輔助試劑共有以下 幾種：α-phenylethylamine、amino acid ester、BINOL 等，上述的化合 物 25 即是利用了 BINOL 當作掌性輔助試劑，進而達到拆分的效 果。而 Kalchenko 等人
31
，合成了下緣 ABCH 組合模式的固有掌性芳 杯衍生物，利用了 R-form 與 S-form 的α-phenylethylamine 來當作掌性 輔助試劑，進行外消旋化合物的拆分得到 27 與 28，如式圖七所示。
25a
25b
式圖七 式圖七式圖七
式圖七、、、下緣三取代 ABCH 模式的固有掌性芳杯合成與拆分。、
31
由以上所介紹關於固有掌性芳杯合成與拆分的文獻後，可以發現 固有掌性芳杯在合成上較為困難與複雜，而且最終必須找到一個合適 的掌性輔助試劑，以進行光學拆分得到光學純的對掌異構物。
最近，本實驗室更將固有掌性的觀念推展到雙芳杯上，
32
以冠醚 為橋聯基，連接兩個芳杯的 1,2 位置與 1,3 位置，再將剩餘的羥基進 行不同的衍生化，藉此破壞雙芳杯的內部對稱性，得到新穎的固有掌 性雙芳杯，如式圖八所示，最後再利用掌性 HPLC 將其拆分。過程看 似簡單，但在合成固有掌芳杯化合物的過程中，利用氫核磁共振光譜 來判定其結構是極具困難與複雜的，而且在合成雙橋聯雙芳杯的時，物)、連接 1,3 位置與 1,3 位置雙橋聯雙芳杯化合物、或連接 1,2 位置 與 1,2 位置的雙橋聯雙芳杯化合物，如圖十所示，因此更凸顯了此反 應的困難度與新穎性。
式圖八 式圖八 式圖八
式圖八、、、合成固有掌性雙芳杯之概念。、
32
圖十圖十
圖十圖十一一一、一、、雙橋聯雙芳杯反應中可能產生的產物。、
32
1.4.1 固有掌性芳杯的應用固有掌性芳杯的應用固有掌性芳杯的應用 固有掌性芳杯的應用
近年來，越來越多的固有掌性芳杯化合物被合成出來，並分離得 到光學純的固有掌性芳杯衍生物，其中大多都被應用在不對稱催化以 及鏡像分子辨識上。
黃志鏜、陳傳峰等人，
33
合成了一系列 cone 構形和 partial cone 構 形的固有掌性芳杯冠醚化合物 29-32，經由與 (S)-BINOL 的縮合反 應，將 31 轉變為非鏡像異構物 32a 與 32b，而通過管柱層析成功 分離，再將其水解得到光學純的固有掌性芳杯衍生物 31a 與 31b，如式圖九所示。31a 與 31b 間的鏡像關係可由圓二色偏光光譜可得 到證實，如圖十二所示。研究發現，化合物 31 對於掌性的亮胺酸具 有相當好的辨識能力，且推測了該主體分子與客體分子間可能的錯合 模型，如圖十三與圖十四所示。