第五章 研究結果
5.4 Posaconazole 濃度與影響因子分析
本部分探討不同影響因子下濃度分佈、不同影響因子下是否達到濃度目標
（預防 700 ng/mL；治療 1250 ng/mL）。以 simple linear regression 找出統計顯著 之影響因子，再以 multiple linear regression 分析有意義的因子，並以 GEE 校正 單一病人重複測量的影響。所有分析將分為全部濃度和穩定狀態濃度分別探討。
SNP 基因多型性部分，亦以 30 位有多型性資料的病人，各取一代表濃度做分析。
各影響因子下濃度分佈與目標達成率整理於表 5.20、5.21。本研究中，相同 劑量下濃度分佈變化大，不同劑量下濃度分佈沒有統計上顯著不同，但 200 mg TID 或 600 mg per day 時達到濃度目標值的比例較高。使用 PPI 時的濃度點顯著 較未使用時為低，且較不易達到濃度目標值，但以穩定狀態濃度分析時，僅有相 同趨勢但未達統計顯著。H2 blocker 和腸道蠕動劑對濃度分佈則無顯著影響。
腸胃道功能部分，腹瀉越嚴重濃度顯著越低。使用全部濃度分析時，口腔黏 膜炎嚴重度會影響濃度分佈；使用穩定狀態分析時，噁心嚴重度會影響濃度分佈。
攝食量越大、一天總熱量或總脂肪攝取量越高，濃度皆顯著越高。使用全部濃度 分析時，和食物共服時 posaconazole 濃度顯著較高；抽血前 20 天內併用酵素誘 導劑，濃度則顯著較低，使用穩定狀態濃度分析時，有相同的趨勢但未達統計上 顯著。
MDR1 2677G>T/A 基因多型性和濃度分佈有關，GG 基因型濃度中位數 798 ng/ mL（118-2571）；GT 為 570（109-1897）；GA 為 1312（367-3223）；TA 型為 883（540-1713）；TT 型為 1379（837-1921），達統計顯著（P= 0.0053），使用穩 定狀態濃度分析亦然（P= 0.0047），其他基因多型性與濃分佈則沒有顯著結果。
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表 5.20 Concentration distribution and goal attainment (all concentrations) Factors (N) Concentration P-valuea % goal attained P-valueb
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續表 5.20
Factors (N) Concentration P-valuea % goal attained P-valueb MDR1 1236 C>T
CC (12) 835 (376-1986) 0.2691 41.7% 0.6389
CT (42) 694.5 (109-3223) 31%
TT (27) 722 (143-2571) 40.7%
MDR1 2677 G>T/A
GG (11) 798 (118-2571) 0.0053 36.4% 0.2240
GT (37) 570 (109-1897) 27%
GA (13) 1312 (376-3223) 61.5%
TA (17) 883 (540-1713) 41.2%
TT(2) 1379 (837-1921) 50%
MDR1 3435 C>T/A
CC (28) 758 (365-2571) 0.3233 42.9% 0.5642 CT/A (47) 750 (109-3223) 31.9%
T/A T/A (4) 957.5 (531-1921) 50%
a.Calculated with Mann-Whitney U Test
b.Calculated with χ2 test or Fisher exact test
c.Including one concentration point with 240 mg QID
d.Including one concentration point with 960 mg per day
表 5.21 Steady state concentration distribution and goal attainment
Factors (N) Concentration P-valuea % goal attained P-valueb
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MDR1 1236 C>T
CC (11) 881 (376-1986) 0.2853 45.5% 0.5502
CT (35) 746 (109-3223) 31.4%
TT (23) 781 (178-2571) 38.5%
MDR1 2677 G>T/A
GG (9) 770 (118-2571) 0.0047 33.3% 0.0432
GT (30) 607 (109-1897) 26.7%
GA (10) 1359 (379-3223) 80%
TA (17) 883 (540-1713) 41.2%
TT (2) 1379 (883-1921) 50%
MDR1 3435 C>T/A
CC (24) 779.5 (365-2571) 0.5429 50% 0.3552 CT/A (40) 794.5 (109-3223) 32.5%
T/A T/A (3) 557 (531-1921) 33.3%
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a.Calculated with Mann-Whitney U Test
b.Calculated with χ2 test or Fisher exact test
c.Including one concentration point with 240 mg QID
d.Including one concentration point with 960 mg per day
Simple linear regression 之結果請見表 5.22。年紀較高、使用 PPI、腹瀉、口 腔黏膜炎和濃度降低有顯著關係；攝食量增加則和濃度上升有顯著關係，而使用 酵素誘導劑和濃度之降低趨近顯著。
表 5.22 Simple linear regression (all concentrations)
Factors Coefficient 95% confidence interval P-value
Age -11 -18, -3 0.0082
Hyperbilirubinemia -175 -541, 190 0.3390
PPI -312 -581, -42 0.0240
Food intake (ref. <50%)
50-75% 554 162, 946 0.0060
>75% 740 340, 1140 0.0004
Enzyme inducer -518 -1060, 24 0.0606
UGT1A4 (ref. TT) 123 -177, 422 0.4176
MDR1 1236 (ref. CC)
CT 10 -269, 289 0.9425
TT -3 -314, 309 0.9869
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續表 5.22
Factors Coefficient 95% confidence interval P-value MDR1 2677 (ref. GG) 黏膜炎、攝食量和是否使用酵素誘導劑放入 multiple linear regression，統計上達 顯著之影響因子整理於表 5.23。在校正其他影響因子後，仍顯著影響濃度的因子 有年紀、腹瀉、PPI、酵素誘導劑和攝食量。
表 5.23 Multiple linear regression
Factors Coefficient 95% confidence interval P-value All concentrations
Note. Stepwise selection (sle=0.15, sls=0.05), adjusted r2= 0.1702 (all concentrations), r2=0.0967
每位病人接受 TDM 次數中位數為 2 次（1-7 次），34.1%病人 TDM 次數多 於 2 次，請見表 5.24。以 GEE 校正後的結果請見表 5.25 和 5.26。在校正其它因 子後，仍顯著影響濃度者有：使用酵素誘導劑、腹瀉、口腔黏膜炎、攝食量>75%。
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表 5.24 Number of TDM for each patient
Number of TDM 1 2 3 4 5 6 7
Patients- no. 12 15 4 6 1 1 2
Frequency- % 29.3 36.6 9.8 14.6 2.4 2.4 4.9
表 5.25 Simple linear regression based on GEE modeling (all concentrations) Factors Coefficient 95% confidence interval P-value
Age -11 -19, -2 0.0171
Hyperbilirubinemia -175 -541, 190 0.3470
PPI -312 -579, -44 0.0226
Food intake (ref. <50%)
50-75% 554 385, 724 <0.0001
>75% 740 456, 1024 <0.0001
Enzyme inducer -518 -831, -206 0.0011
UGT1A4 142 T>G (ref. TT) 92 -279, 463 0.6285 MDR1 1236 C>T(ref. CC)
CT 44 -323, 410 0.8160
TT 16 -336, 368 0.9272
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續表 5.25
Factors Coefficient 95% confidence interval P-value MDR1 2677 G>T/A (ref. GG)
GT -86 -367, 195 0.5502
GA 548 -147, 1244 0.1221
TA 257 -12, 527 0.0615
TT 626 -157, 1408 0.1172
MDR1 3435 C>T/A (ref. CC)
CT/A 8 -307, 323 0.9601
T/A T/A 259 -345, 864 0.4008
表 5.26 Multiple linear regression based on GEE modeling (all concentrations) Factors Coefficient 95% confidence interval P-value
Enzyme inducer -532 -808, -257 0.0002
Diarrhea -269 -505, -34 0.0249
Mucositis -202 -400, -4 0.0451
>75% food intake (ref. <50%) 419 36, 802 0.0319
PPI -134 -339, 70 0.1986
Age -7 -16, 1 0.0767
50-75% food intake (ref. <50%)
319 -41, 679 0.0829
Note. QIC=110.0540, QICu=112.0000
30 位有 SNP 基因多型性的病人，排除使用 PPI、腹瀉時所測得的濃度，每 位病人以腸胃道功能及攝食最佳之一代表濃度做分析（若有一點以上濃度則取濃 度較高值），結果皆未達統計上顯著。以 1236-2677-3435 T-T-T、C-G-C haplotype，
或 2677-3435 T-T、C-G haplotype 分析，亦未達統計顯著，請見表 5.27、5.28。
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表 5.27 SNP and concentration distribution- per patient
SNP Concentration P-value
UGT1A4 142T>G
TT (9) 823 (245-2571) 1
TG (21) 1067 (132-2683) MDR1 1236 C>T
CC (3) 1467 (376-1483) 0.6857
CT (14) 1011.5 (132-2683) TT (13) 837 (245-2571) MDR1 2677 G>T/A
GG (4) 1257 (520-2571) 0.2230
GT(12) 666 (132-1897) GA (5) 1313 (376-2683) TA (6) 1103.5 (823-1698) AA (2) 1379 (837-1921) MDR1 3435 C>T/A
CC (9) 1244 (376-2571) 0.8860
CT/A (18) 870.5 (132-2683) T/A T/A (2) 1226 (531-1921)
表 5.28 Haplotype and concentration distribution
MDR1 haplotype Concentration P-value 2677-3435
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