Posaconazole 簡介

2.2.1 藥理與藥效學

Posaconazole 為新一代三唑類抗黴菌藥物，藉由抑制 CYP- dependent 14-α demethylase（CYP51），可阻斷黴菌細胞膜重要物質羊毛脂醇（ergosterol）生成 而抑制黴菌生長和分裂。Posaconazole 有多個親脂基（hydrophobic groups），提

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升和 CYP51 結合力，因此抗菌範圍比其他三唑類如 fluconazole 和 voriconazole

廣¹⁴。體外研究（in vitro）顯示，臨床常見的致病酵母菌、絲狀黴菌皆對

posaconazole 有感受性，posaconazole 與其他抗黴菌藥物的最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）整理列於表 2.2 ¹⁵。Posaconazole 對酵母菌的抗菌 效果和 voriconazole 接近，除了 Candida glabrata 以外，大部分酵母菌的 MIC 皆 小於 1μg/mL。麴菌對 posaconazole 也有良好的感受性，99%以上的菌種的 MIC 小於 1μg/mL¹⁵。其他黴菌如 Fusarium、Rhizopus、Mucor 則分別有 18%、40%、

67%的菌種 MIC 小於 1μg/mL¹⁶，這也和臨床研究吻合，posaconazole 可用於口 腔念珠菌感染及侵入性黴菌感染^17-19，此外也有 posaconazole 用於接合菌的臨床 個案²⁰。

Posaconazole 的藥效學特性和其他三唑類抗黴菌藥物類似，在體外試驗中為 時間依賴型抗黴菌效果（time-dependent effect），且當濃度低於 MIC 以下時無明 顯 post antifungal effect¹⁶。Posaconazole 對 Candida albicans 是抑制黴菌效果

（fungistatic effect），對 Aspergillus spp.和 Cryptococcus neoformans 則是殺黴菌效 果（fungicidal effect） ¹⁶。在動物實驗中，posaconazole 對 C. albicans 的抑菌效 果可用 24 小時未結合藥物濃度曲線下面積（AUC）和 MIC 之比值（free drug AUC24/MIC）來描述，在 AUC24/MIC 為 16.9 時可以達 50%最大療效（ED50），

這和其他三唑類抗黴菌藥物研究結果類似²¹。

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表 2.2 Minimal inhibitory concentration of posaconazole and other antifungal agents against yeasts and molds¹⁵ Organisms No. of MICs MIC₉₀（μg/mL）

Posaconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole Amphoterecin B

C. albicans 3535 0.063 2 0.25 0.063 1

C. glabrata 1218 2 64 44 2 1

C. parapsilosis 970 0.25 4 0.5 0.125 1

C. tropicalis 719 0.25 4 0.5 0.5 1

C. krusei 189 1 64 1 0.5 2

C. lusitaniae 84 0.25 4 2 0.063 2

Cryptococcus spp. 271 0.25 8 0.5 0.125 1

A. flavus 89 0.5 1 1 2

A. fumigatus 1119 0.5 1 0.5 1

A. nigers 101 0.5 2 2 1

A. terreus 22 0.25 0.5 0.5 2

All zygomycetes 86 4 32 128 2

All dimorphic fungi 151 0.25 0.25 0.5

All Fusarium 67 32 32 32 32

All Dermetophytes 180 0.25 64 0.25

NOTE. Adapted from Antimicrobial agents and chemotherapy 2006;50:2009-15. MICs were performed by broth method according to the Clinical Laboratories Standards Institute guidelines (M27-A2 for yeasts; M38-A for molds)

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2.2.2 藥品動態學

Posaconazole 為不溶於水的弱鹼性藥品，目前只有口服懸浮劑型上市²²。在 健康受試者實驗中，posaconazole 劑量 500 mg- 800 mg 範圍具線性吸收特性，但 單次劑量大於 800 mg 則達到吸收飽和²³。若把每日 800 mg 的劑量分成一天兩次 400 mg 服用，可增加 98%的生體可用率；改為一天四次 200 mg 則可增加 220%

的生體可用率²⁴。Posaconazole 的口服吸收受許多因素影響，如食物、腸胃道

（gastrointestinal，GI）pH 值和腸胃道功能等，整理於表 2.3。健康受試者研究 中，posaconazole 和高脂肪食物（一餐脂肪含量約 50 g）共服時，口服吸收增加 幅度約可增加 3 倍；無脂肪食物和營養補充劑（脂肪含量 14g）可增加口服吸收 2 倍；碳酸飲料增加 0.7-0.9 倍，因此仿單建議搭配食物或飯後 20 分鐘內服用 posaconazole，或和營養補給品、碳酸飲料共服^{22, 25-27}。臺灣健康男性受試者研 究亦看到食物可增加 posaconazole 口服吸收²⁸。Posaconazole 若和質子幫浦抑制 劑（proton pump inhibitor）esomeprazole 併用，則會降低口服吸收 32-46%；使用 metoclopramide 則會降低約 20% ²⁷。其他因素如腹瀉、口腔黏膜炎、噁心嘔吐等 也會降低 posaconazole 的口服吸收^{29, 30}，請參考 2.2.4.章節。

Posaconazole 單次服藥後約經過 3-6 小時可達到最高血中濃度（Tmax），排除 半衰期約 35 小時，服藥後經 7-10 天達到血中濃度穩定狀態（steady state）²²。 Posaconazole 血漿蛋白結合率高（>98%），以白蛋白（albumin）為主，分布體積

（volume of distribution）大（5-25 L/Kg），在肺部組織間（pulmonary epithelial lining fluid 和 alveolar cell）穿透性良好^{22, 31}。和其他三唑類不同的是，posaconazole 非 經由 CYP450 酵素代謝，而少部分（17-20%）經肝臟的尿核苷酸葡萄糖醛酸轉 移酶 1A4（UDP-glucuronosyltransferase，UGT 1A4）代謝³²，大部分（66%）以 原型藥物由糞便排除，<1%以原型經由尿液排除³³。Posaconazole 是運輸蛋白 P-glycoprotein 的受質和抑制劑，也和其他三唑類一樣是 CYP3A4 抑制劑^{22, 34}。

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表 2.3 Changes of AUC and Cmax under different conditions22, 25-27, 28

Conditions Changes in AUC Changes in Cmax

High-fat meal^a 3-4 times higher 2.2-4 times higher None fat meal^b 2.6 times higher 3 times higher Nutritional supplement^c 2.6 times higher 3.4 times higher Acidic carbonated beverage^d 1.7 times higher 1.92 times higher Esomeprazole Decreased by 30-32% Decreased by 32-46%

Cimetidine^e Decreased by 39% Decreased by 39%

Metoclopramide Decreased by 19% Decreased by 21%

NOTE. All studies were compared with fasted state.

a.High-fat meal: 841 calories, 52% (48.6 g) fat in one study; 800-1000 calories, 50% (44.4-55.6 g) fat in another study

b.Nonfat meal: 461 calories, 0% ( 0 g) fat

c.Liquid nutritional supplement: Boost Plus 8 fluid ounces, 360 calories, 34% (13.6 g) fat

d.Ginger ale and Coca-Cola^TM

e.Study with posaconazole tablet

2.2.3 適應症與使用劑量

Posaconazole於2006年在美國上市，可用於黴菌感染的預防和治療，美國與 臺灣許可之適應症與劑量分別整理於表2.4、2.5。高風險族群，如異體造血幹細 胞移植後出現GVHD而接受高劑量免疫抑制劑治療者，及血液腫瘤病人接受化學 治療（chemotherapy）而引起長期嗜中性球低下時，可用posaconazole來預防侵入 性黴菌感染。Posaconazole可做為侵入性黴菌感染和口咽念珠菌感染

（oropharyngeal candidiasis）的後線治療，亦可用於口咽念珠菌感染的一線治療

22。

美國食品藥物管理局（US FDA）與我國衛生署食品藥物管理局（TFDA）

核准之適應症與使用劑量大致相同，惟US FDA未許可用於侵入性黴菌感染之治

療^{22, 34}。Posaconazole不需依肝腎功能調整劑量，本藥的安全性和有效性在13歲

以下之兒童尚未確立，但仍有8至13歲病人使用的臨床研究^{22, 35}。

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表 2.4 US FDA approved posaconazole indication and dosage²²

Indication Adult oral dosing Pediatric oral dosing Prophylaxis of IFI 200 mg TID ≧13 years old

Refer to adult dosing.

Oropharyngeal candidiasis Loading dose:

100 mg BID on the 1^st day Maintenance dose:

100 mg QD for 13 days

Not approved

Oropharyngeal candidiasis, refractory to itraconazole and/or fluconazole

Itraconazole 或 fluconazole 無效 或不能忍受之口咽念珠菌感染

400 mg BID 未核可

Amphotericin B、itraconazole 或 voriconazole 無效或不能忍受之

(2) Acute myelogenous leukemia 或高危險 myelodysplastic syndrome 病人接受誘導化學治療，而引 起長期嗜中性白血球減少症

2.2.4 不良反應與注意事項

Posaconazole 的耐受性良好，常見的副作用為頭痛和腸胃道不適，如噁心、

嘔吐、腹痛、腹瀉等。表 2.6 整理臨床試驗中常見之不良反應²²。Posaconazole 會引起低血鉀和低血鎂，也會引起肝功能異常，以 AST、ALT、total bilirubin，

ALP 上升為主，此不良反應在停用 posaconazole 後通常可緩解，也有些案例不需 停用 posaconazole，肝功能即可回復正常。仿單建議在使用 posaconazole 前，及

用藥期間應監測肝功能，若有異常應進一步評估是否造成肝臟損傷²²。

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Posaconazole 不可與經 CYP 3A4 代謝且會延長 QTc 間距的藥物併用，可能

會增加 QTc 間距延長的風險，另外在有心律不整前兆的病人應特別小心²²。

表 2.6 Adverse effects commonly reported in clinical trials²² Adverse effects Frequency

Oral pharyangeal candidiasis studies (n= 557)

Proloned QTc interval <1% <1%

Torsades de pointes <1% <1%

2.2.5 藥品交互作用

Posaconazole 經由 UGT1A4 代謝，交互作用比其他經 CYP 代謝的三唑類少，

但仍會抑制 CYP3A4 活性，故和 CYP3A4 受質併用時，可能提升其濃度，如免 疫抑制劑 cyclosporine、tacrolimus 和 sirolimus，與 posaconazole 併用時可能提高

副作用發生機率，應調降免疫抑制劑的劑量並且監測血中濃度²²；terfenadine、

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cisapride 等 CYP3A4 受質會延長 QTc 間距，和 posaconazole 併用可能增加此風 險，故仿單列為絕對禁忌（contraindication）²²。Phenytoin、rifampin 和 rifabutin 等酵素誘導劑（enzyme inducer）可提升 UGT1A4 代謝能力，降低 posaconazole 濃度，同時 posaconazole 會藉由抑制 phenytoin 和 rifabutin 的代謝而提高其濃度

37-39。

Posaconazole 為弱鹼難溶性藥物，腸道 pH 值提高會降低 posaconazole 的溶 解度和吸收⁴⁰，例如併用質子幫浦抑制劑會降低 posaconazole 的吸收²²。仿單中 提到 cimetidine 會降低 posaconazole 吸收，其他組織胺乙型受體阻斷劑 （H2 blocker）則無明顯影響²²。在 posaconazole 療劑監測（therapeutic drug monitoring，

TDM）研究中，則發現 H2 blocker 影響不一^{29, 44, 48}。Metoclopramide 會增加腸道 蠕動，降低 posaconazole 吸收²² 。仿單中標示的藥物交互作用整理於表 2.7-2.9

22。

表 2.7 Medications which decrease posaconazole concentration²²

Medication Mechanism and effects Recommendation

Efavirenz UGT inducer Avoid

Rifampin UGT inducer Avoid, or monitoring Fosamprenavir Unknown Frequent monitoring Proton pump inhibitors Gastric acid suppression Avoid, or monitoring Cimetidine Gastric acid suppression Avoid, or monitoring Metoclopramide Increased GI motoloty Frequent monitoring

表 2.8 Medication which decrease posaconazole concentration/ plasma concentration increased by posaconazole²²

Medication Mechanism and effects Recommendation Phenytoin CYP 3A4 substrate and UGT inducer Avoid, or monitoring,

phenytoin TDM Rifabutin CYP 3A4 substrate and UGT inducer Avoid, or monitoring

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表 2.9 Plasmaconcentration increased by posaconazole²²

Medication Mechanism and effects Recommendation Ergot alkaloids CYP 3A4 substrates

Increased risk of ergotism

Contraindicated

Terfanidine, astemizole, cisapride, quinidine

CYP 3A4 substrates

Increased QTc prolongation

Contraindicated

Atorvastatin, lovastatin simvastatin,

CYP 3A4 substrates Increased rhabdomyolysis

Contraindicated

Sirolimus CYP 3A4 substrate Contraindicated Cyclosporine, CYP 3A4 substrate 3/4 of original dose ,

TDM

Tacrolimus CYP 3A4 substrate 1/3 of original dose, TDM

Vinka alkaloids CYP 3A4 substrates Increased neurotoxicity

Dose adjustment Midazolam, alprazolam,

triazolam

CYP 3A4 substrates Increased sedative effects

Frequent monitoring

Ritonavir, atazanavir CYP 3A4 substrates Frequent monitoring Amlodipine, verapamil,

diltiazem, nifedipine, nicardipine, felodipine

CYP 3A4 substrates Frequent monitoring

Digoxin Unknown Digoxin TDM