行政院國家科學委員會專題研究計畫 成果報告
交感神經系統對心臟再極化的影響
研究成果報告(精簡版)
計 畫 類 別 ： 個別型 計 畫 編 號 ： NSC 95-2314-B-002-092- 執 行 期 間 ： 95 年 08 月 01 日至 96 年 07 月 31 日 執 行 單 位 ： 國立臺灣大學醫學院內科 計 畫 主 持 人 ： 林亮宇 共 同 主 持 人 ： 林俊立、賴凌平、沈修年 計畫參與人員： 大學生-兼任助理：王秀嫚 處 理 方 式 ： 本計畫可公開查詢中 華 民 國 96 年 10 月 30 日
行政院國家科學委員會補助專題研究計畫
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■ 成 果 報 告
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□期中進度報告
期中進度報告
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成 果 報 告
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交感神經系統對心臟再極化的影響
交感神經系統對心臟再極化的影響
交感神經系統對心臟再極化的影響
交感神經系統對心臟再極化的影響
計畫類別：■ 個別型計畫 □ 整合型計畫
計畫編號：NSC 95－2314－B－002－092－
執行期間：2006 年 8 月 1 日至 2007 年 7 月 31 日
計畫主持人：林亮宇
共同主持人：林俊立，賴凌平，沈修年
計畫參與人員：王秀嫚
成果報告類型(依經費核定清單規定繳交)：■精簡報告 □完整報告
本成果報告包括以下應繳交之附件：
□赴國外出差或研習心得報告一份
□赴大陸地區出差或研習心得報告一份
□出席國際學術會議心得報告及發表之論文各一份
□國際合作研究計畫國外研究報告書一份
處理方式：除產學合作研究計畫、提升產業技術及人才培育研究計畫、
列管計畫及下列情形者外，得立即公開查詢
□涉及專利或其他智慧財產權，□一年□二年後可公開查詢
執行單位：台灣大學醫學院附設醫院
中 華 民 國 2007 年 10 月 30 日
計畫
計畫
計畫
計畫內容
內容
內容
內容
一
一
一
一 前言
前言
前言
前言
本計畫主要的目的在研究自律神經系統對心臟再極化的影響。利用侵襲性的 電生理檢查，我們在給予受試者交感及副交感自律神經阻斷劑下，以不同的速率 激搏心臟，然後紀錄心臟的體表心電圖。利用一種新的 T 波分析方法: T 波型態 分析，我們可精確的評估自律神經系統或心跳速率對心臟再極化的影響。
二
二
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二 研究目的
研究目的
研究目的
研究目的
本計畫主要目的在研究自律神經系統對心臟再極化的影響。每年有許多心臟血 管疾病的病患死於心因性猝死。致命性心律不整如心室性頻脈或心室振顫是心因 性瘁死的主要原因。心因性的瘁死根據 Coumel triangle 的理論，必須要有三個因 素，即誘發因子(trigger)，異常的自律神經系統活性及心臟電生理。自主神經系 統活性異常及心室再極化(repolarization)的異常，是致命性心律不整發生兩個重 要因素。然而自律神經系統活性如何影響心臟再極化，卻缺乏一個有系統的研究。 研究亦顯示，心臟再極化的異常和致命性心律不整的發生有直接的相關性(Han et al, 1964; Kuo et al, 1983)。由於這三個因子並非互相獨立，相互間有複雜的交互 作用。研究自律神經系統活性和心臟再極化的關係，是這個研究計畫的主要目的。三
三
三
三 文獻探討
文獻探討
文獻探討
文獻探討
臨床上，誘發因子及異常的自律神經系統，可以 Holter 紀錄心律而得。然而， 有關心臟再極化卻無一安全，簡單而準確的指標。目前臨床上評估心臟電生理異 常的指標主要有以下幾種：1. QTc，單純測量 QTc 的長度固然被證實是心臟衰竭 的一個預後指標。而然，這項測量僅提供心臟再極化所耗費的時間，而無其它重 要的訊息。2. QT dispersion(QTd)，一度被認為是心臟再極化異質性的指標(Day et al, 1990; Hnatkova et al, 1994)，某些臨床研究也顯示 QTd 是心臟衰竭病人的預後 指標(Barr et al, 1994; Zareba et al, 1994)，然而有許多研究卻無類似的結果(Zabelet al, 1998; Glancy et al, 1995)。Malik 等人(2000)的研究也顯示，QT dispersion 僅 代表心臟電生理訊號在不同向量上投影的差異，而非準確的再極化異質性指標。 3. T wave alternans(TWA)，臨床研究證實 TWA 是心因性瘁死一個高專一性的指 標(Klingenheben et al, 2000)。而然，TWA 的敏感度低且測量 TWA 需要特殊的儀 器及運動測試(或心臟激搏)，故無法廣為應用。
T 波型態分析是用來分析心臟再極化的新數學技巧(Acar et al, 1999)。這個方法 是以向量和矩陣運算的方式，定量的描述心臟再極化的過程，準確的定量再極化 的方向性，時間及空間的變異性及再極化的異質性。簡言之， 這個方法是利用 體表 12 導程中的 8 個導程(I, II, V1 至 V6)的 T 波形成的矩陣，以 singular value decomposition 的方式將 8 個導程轉換成 8 個按能量大小排列的正交導程。由於 前面三個能量較大的心電圖訊號是後面五個的數十倍，故將後面 5 個視為心臟再 極化過程的異質性。心臟再極化訊號在前面三個正交導程所形成的三度空間中可 形成一個 T 波環(T wave loop)，苗述這個 T 波環的參數及及可充分的定量心臟再 極化。這些參數包括再極化的方向性，時間和空間的變異性。近來有兩個大型的 研究證實，這些參數是心臟血管死亡重要的預後因子(Zabel et al, 2000;Zabel et al, 2002)。T 波型態分析的好處是利用一張簡單的心電圖，就能讓心臟再極化的過 程得到更好的描述。
心臟再極化受到心跳速率的影響在 20 年代就已經被 Bazett(1920)所闡明。由於 心臟的再極化除了受到心跳速率的改變外，也直接受到交感及副交感神經的影響 (Shimizu et al, 1994; Zabel et al, 2000)。交感神經除了透過改變心跳速率來影響 外，也能利用支配心臟肌肉的交感神經纖維直接的影響心臟的電生理。然而交感 神經如何影響心電圖的 T 波目前並不是很清楚。在 Bazett 後的數十年來雖然有 許多的研究報告(Davey et al, 1999; Harris et al, 1993; Shimizu W et al, 1991; Katagiri-Kawade et al, 1995; Magnano et al, 2002)探討自律神經系統對 T 波的影 響，然而都僅限於對再極化過程時間間隔的討論(QTc，QTd，QTU 等)。然而自 律神經活性如何改變心臟再極化的方向，方向及時間的變異性及再極化的異質性 卻不清楚。本計畫的目的主要在利用種種自律神經阻斷劑，包括 atropine，
propranolol 及交感神經興奮劑 isoproterenol 及不同的激搏程序來評估正常人自律 神經系統活性及心跳對心臟再極化的影響。我們利用新的 T 波型態分析的方式 來描述心臟再極化的變化，讓我們可以更精準的方式，觀察心臟再極化在不同條 件下的變化。
四
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四 研究方法
研究方法
研究方法
研究方法
病人與資料的收集 病人與資料的收集 病人與資料的收集 病人與資料的收集：：：我們在一年內收羅 30 個心臟功能正常，住院接受心臟電生： 理檢查及/或電器燒灼術的病人。我們的排除條件如下。1. 對研究藥物過敏。2. 頻 繁的心律不整。3. 罹患糖尿病或其它影響自律神經功能疾病的病人。4. 電器燒 灼術會影響心臟再極化的病人(如 WPW 症候群燒灼後產生 memory T wave)。我 們的實驗程序如下: 1. 在完成電生理檢查或燒灼術後病人平躺記錄數表 12 導程數位心電圖，並以不 同的速率激搏右心房(PCL: 500-1000ms)，在每個激搏速率下記錄不同心跳下 的體表 12 導程數位心電圖。 2. 給予 isoproterenol 1μg/min，等到心跳穩定後，記錄體表 12 導程數位心電圖， 並以不同的速率激搏右心房直到心跳達 120/min，在每個激搏速率下記錄不同 心跳下的體表 12 導程數位心電圖。 3. 等到 isoproterenol 藥效消失，給予 propranolol(0.1mg/Kg)快速注射，等到心跳 穩定(此時交感神經被阻斷)，記錄體表 12 導程數位心電圖，再以不同的速率 激搏右心房直到心跳達 120/min，並記錄不同激搏速率下的體表 12 導程數位 心電圖。 4. 給予 atropine(0.04mg/Kg 快速注射)，等到心跳穩定(此時交感副交感神經均被 阻 斷 )記錄體表 12 導程數位心電圖，再以不同的速率激搏右心房直到 120/min，並記錄不同激搏速率下的體表 12 導程數位心電圖。 我們以數位心電圖(生訊公司)以 1000Hz 的 sampling rate 記錄體表 12 導程心電 圖，經內建程式轉換成數位檔案，再以 MATLAB (version 6.5, The Mathworks Inc.)進行後續分析。
T 波的型態分析波的型態分析波的型態分析波的型態分析：：：：T 波型態分析的方法按先前發表的方式(Acar et al, 1999; Zabel et al, 2000; Zabel et al, 2002)。簡單的說，我們以數位體表心電圖(I, II, V1 至 V6)形 成的矩陣經 singular value decomposition 的方式將其轉換而按照能量的大小來排 列， 將前三個能量較大的心電圖認定為主要向量，可在以這三個導程為正交向 量的空間裡畫出 QRS 環及 T 環，如下圖： 利用這個三維的 T 環，我們可計算如下的參數： 1. 再極化的方向參數：即上圖中 QRS 向量和 T 向量的夾角，這個角度越大，表 示去極化和再極化的方向差異越大，這個數值稱為 total cosine R to T (TCRT)。 2. 空間的變異參數：將原先體表八個導程的方向投影到 T 環的平面上如上圖右 下的小圖。由於 V1 和其它八個導程向量的角度差異太大，故不列入計算。I， II，V2 至 V6 這些導程向量間的夾角，代表 T 波在這些導程向量投影形狀的 變異性。當這個夾角越大，代表 T 波的空間變異性越大。這個參數稱為 T wave morphology dispersion (TMD)。 3. 時間的變異參數：將 T 環以一矩行包圍，如上圖左下角小圖。將此矩形面積
定為一，計算 T 環外和 T 環內所包圍的面積，稱為 normalized T wave loop area (NTLA)。T 環長度稱為 lead dispersion (LD)。這兩個參數越大，代表 T 波的 時間變異性較大。
4. 再極化的異質性：將五個能量較小導程的能量加總成為 absolute T wave residuum (ATWR)。將 ATWR 當分子，八個導程的能量加總當分母得到的數 值稱為 relative T wave residuum (RTWR)。ATWR 及 RTWR 代表心臟再極化過 程中的不一致性，類似極化過程中的 delayed afterdepolarization。
五
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五 結果
結果
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結果
我們在一年中一共收羅了 30 個受試者，前面 10 個受試者以 esmolol 為交感神 經阻斷劑，後來 esmolol 全球停產，後面 20 個受試者改以 propranolol 為交感神 經阻斷劑。Propranolol 的半衰期較 esmolol 長，血液中的濃度也相對穩定。使用 propranolol 得到的訊號及心跳速率較 esmolol 平穩，故本報告僅分析後面 20 個受 試者。 20 個受試者中有 12 個男性，8 個女性，年齡為 46.2±18.4 歲。所有受試者均為 atrio-ventricular nodal reentry tachycardia 接受電燒手術之病人。我們將 20 個受試 者的分析結果平均並以下面的圖來說明(見附圖)。下面這些圖表的橫軸為 R-R intervals，縱軸分別代表不同 T 波型態分析的參數。圖中黑色的為基本狀態，紅 色為持續注射 isoproterenol(交感神經活化)，藍色為注射 propranolol(交感神經阻 斷)，綠色為注射 propranolol 及 atropine(自律神經完全阻斷)。由圖可知 T 波型態 分析的變化如下: 1. 再極化的方向參數(TCRT): TCRT 在基本及使用交感神經阻斷的情況下並不 會隨心跳的加速而改變。但在使用 isoproterenol 及自律神經完全阻斷的情形 下，T 波和 QRS 波的夾角不但比較大(負的更多)，且隨著心跳的數率增加， 這個夾角越來越大，這些在統計上是有意義的。 2. 空間的變異參數(TMD): TMD 在使用 isoproterenol 時有變大的趨勢，但在統 計上沒有差異。TMD 也不會隨著心跳速率的變化而變化。
3. 時間的變異參數(LD 及 NTLA): LD 和 NTLA 隨著心跳速率的變化有變小的趨 勢，但在統計上未達明顯的意義。但在使用 isoproterenol 後 LD 和 NTLA 均 明顯的增加。 4. 再極化的異質性(ATWR 及 RTWR): ATWR 和 RTWR 不受自律神經阻斷劑的 影響，和心跳速率的變化亦無關係。
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六 討論
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討論
我們研究發現再極化的方向參數 TCRT 會受心跳速率及交感神經活化而影 響。我們分析 600 個心臟收縮功能衰竭的病人(LVEF<45%)，發現心電圖的 TCRT 是病人預後非常重要的指標，TCRT 越小(負得越大)，代表 T 波和 QRS 波的夾角 越大，病人的死亡率會上升(尚未發表)。我們目前的研究也發現交感神經活化和 心跳速率加快均可能使 TCRT 數值變小，這點和我們心臟對心臟衰竭病人的觀察 是相呼應的。 我們的研究也發現，當交感神經活化時，LD 和 NTLA 也都明顯的上升。這兩 個參數過去均被證實是冠心病患的重要預後指標(Zabel et al, 2000;Zabel et al, 2002)。我們的研究也證實，LD 和 NTLA 與心跳速率無關。最後，我們一個有趣的發現就是再極化的異質性 ATWR，RTWR 這兩個指標 不受交感神經活化及心跳速率的影響。這表示 ATWR 及 RTWR 代表的是心臟 substrate abnormality。交感神經的活化和心跳速率的變異並不會影響再極化的異 質性，而是心臟組織的病理變化會使再極化的異質性改變。
TMD TCRT LD 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 0.5 0.55 0.6 0.65 LD2, k=N, r=I, b=B, g=T L D 2 RR interval NTLA ATWR RTWR
參考文獻
參考文獻
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