代謝症候群的相關基因及其表現

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層 醫 學 第二十一卷第十一期

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前言

代 謝 症 候 群 是 一 個 牽 涉 多 方 面 ( m u l t i f a c e t e d ) 代 謝 異 常 的 疾 病 症 候 群。這類病人在臨床上的常見表現包括 胰島素阻抗(insulin resistance)、葡萄糖耐 受性不良(glucose intolerance)、高血脂 症、高血壓、肥胖、血液凝固異常(包 括血中plasminogen activator inhibitor type 1 及f i b r i n o g e n的濃度升高),高尿酸血症 等 。 這 些 病 人 容 易 發 生 嚴 重 的 併 發 症,如糖尿病、腦中風、血管硬化、心 肌梗塞、癌症、肝纖維化或肝硬化等。 根據NCEP ATPIII的代謝症候群診斷 標準,具有下列五項中三項或三項以上 即可診斷為代謝症候群:腹部肥胖(腰圍 男 性 大 於 1 0 2 公 分 , 女 性 大 於 8 8 公 分 )、血壓高(收縮壓大於等於130 mmHg或 舒張壓大於等於85mmHg)、空腹高血糖 (空腹血糖值大於等於110 mg/dL)、高 三酸甘油酯(TG>=150 mg/dL)、高密度脂 蛋 白 膽 固 醇 ( H D L ) 過 低 ( 男 性 < 4 0 m g / dL,女性<50mg/dL)。 學者們在探討代謝症候群致病機轉 的過程中,發現內臟脂肪的堆積與代謝 症候群的成因很有關係。目前認為代謝 症候群不是由單一因素所造成,它是由 多因素所共同造成,而肥胖及胰島素阻 抗是重要的因素,它的形成包括遺傳基 因與環境兩大部分。

代謝症候群的成因

環境因素 根據Walker S.等人的研究,環境因素 是造成肥胖的主要原因,而最主要的環 境 因 素 是 高 能 量 的 飲 食 ( h i g h c a l o r i e i n t a k e)和活動量的減少(l o w l e v e l o f activity),另外藥物、生活壓力、社經地 位和居住的地方也是重要的原因。特別 是飲食組成偏向高脂肪比例或高能量密 度的食物,是造成能量攝取過量的重要 原 因 。 因 為 每 單 位 脂 肪 的 熱 含 量 較 高,口感較佳,產生飽足感較少,又有 促進食慾的作用,而且脂肪在體內儲存 的效率較佳。雖然過度能量的攝取是肥 胖的必要原因,但是並非此一單一因素 就會造成肥胖,必須同時合併其他因素 才會造成肥胖。 遺傳基因 雖然環境因素扮演重要的角色,但

代謝症候群的相關基因及其表現

蔡兆勳 陳慶餘 台大醫學院附設醫院家庭醫學部

關鍵字:metabolic syndrome, gene expression, polymorphism, nutritional genomics

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339 肥胖的形成過程中,基因的貢獻也是不 可或缺的。雖然已經發現單一基因的變 異 , 如 瘦 素 ( l e p t i n ) 基 因 或 瘦 素 受 器 (leptin receptor)的基因缺陷都會造成肥 胖,但是這並不是一般我們常見的肥胖 原因。因為一般肥胖的人,這些基因都 是正常的。現在認為是一個主要的基因 (major gene)配合一些次要的基因(minor gene)共同導致一般常見的肥胖。目前發 現 主 要 的 肥 胖 基 因 是 位 於 第 二、十、十一、二十染色體上。從候選 基因(candidate gene)的研究也發現次要的 肥 胖 基 因 具 有 調 控 脂 肪 組 織 的 重 要 功 能 , 這 些 基 因 的 結 構 變 異 ( s t r u c t u r a l variation )會改變脂肪組織的功能繼而造 成 肥 胖 。 這 些 基 因 包 括 β 2 - 及 β3-adrenoceptors, hormone sensitive lipase, tumor necrosis factor alpha, uncoupling protein-1, low density lipoprotein receptor和 peroxisome proliferator-activated receptor gamma-2 等。 由於基因體醫學的進步,陸續有許 多 與 代 謝 性 症 候 群 相 關 的 基 因 被 發 現 。 譬 如 在 華 人 粒 腺 體 去 氧 核 糖 核 酸 (mitochondrial DNA,mtDNA)的第16189 位置的變異(T→C transition)跟代謝性症候 群有關。U S F1的變異也跟華人的第二型 糖尿病及代謝症候群有關。 這些基因有的是經由基因和基因的 交互作用(g e n e-g e n e i n t e r a c t i o n),如 β3-adrenoceptor和uncoupling protein-1;有 的是經由基因和環境的交互作用(g e n e-e n v i r o n m e-e n t i n t e-e r a c t i o n ) , 如 β2-a d r e n o c e p t o r和身體活動(p h y s i c a l a c t i v i t y ) 來 造 成 肥 胖 的 。 直 到 目 前 為 止,大部分跟代謝症候群相關的基因都 跟脂肪細胞的代謝有關,因此肥胖跟代 謝症候群有明顯的相關性,這可能是造 成脂肪過度堆積的基因同時具有調控脂 肪組織的功能。

基因的表現差異和疾病的關係

目 前 認 為 個 體 的 表 現 型 ( p h e n o t y p e ) 是 基 因 和 環 境 之 間 複 雜 交 互 作 用 的 結 果 。 基 因 的 表 現 差 異 和 疾 病 的 產 生 有 很 大 的 關 係 。 譬 如 目 前 已 經 發 現 有 很 多 基 因 的 單 一 核 酸 多 型 性 變 異 (single nucleotide polymorphism),如 apM1、IRS1、TNF、UCP2等,跟代謝症 候群的成因有關。 而基因表現的差異除了跟基因本身的 序列(sequence)有關外,還有許多因素會影 響基因的表現,諸如老化、飲食、運動和 肥胖等。譬如飲食是人類生活中重要的一 環,飲食對健康有重要的影響是眾所周知 的,但是對於營養素影響細胞平衡(celluar h o m e o s t a s i s ) 的 分 子 機 轉 尚 未 完 全 瞭 解。目前對於飲食營養跟基因表現之間的 關係已有多一層的認識。

營養基因體學(Nutritional genomics)

營 養 基 因 體 學 或 分 子 營 養 學 (molecular nutrition)是探討營養與人體基 因體之間的關係。因為人類基因圖譜的 完成及分子生物學的進步,可以進一步 瞭解很多遺傳資訊,特別是多因性的飲 食 相 關 疾 病 ( p o l y g e n i c d i e t - r e l a t e d d i s e a s e)。個體的表現型是基因和環境之

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340 間複雜交互作用的結果。營養就是一個 很重要的環境因素,特別是在許多飲食 相關疾病的過程扮演重要角色。 基因跟營養的交互作用可分為兩個方 向。一方面個體的基因可以決定營養狀 態 、 代 謝 反 應 和 疾 病 的 產 生 傾 向 (predisposition)。另一方面營養可直接和轉 錄因子(transcription factor)作用而影響 基因的表現。譬如很多食物中的脂肪酸會 跟 許 多 轉 錄 因 子 作 用 而 影 響 基 因 的 表 現,繼而造成新陳代謝的異常,如SREBP (sterol-regulatory-element-binding protein) 和NFκB ( nuclear factor κB)。 目前許多證據顯示營養的代謝產物 (metabolic stressors),特別是脂肪酸跟發炎 反應介質(proinflammatory stressors)間的交 互 作 用 是 導 致 代 謝 症 候 群 的 重 要 因 素。譬如高脂肪含量食物及發炎反應的 訊息(如TNFα)可經由抑制胰島素的訊息 傳遞(signal transduction)導致胰島素阻 抗。近來更有證據顯示,肥胖的脂肪組 織 有 單 核 球 及 巨 噬 細 胞 浸 潤 增 加 的 現 象 , 這 可 能 是 發 炎 細 胞 激 素 (proinflammatory cytokines)的重要來 源。因此更進一步了解發炎細胞激素和 營養代謝產物(metabolic stressors)間的交互 作用在肥胖及胰島素阻抗中的角色,可 促進研發新穎的治療策略。 譬如有研究發現c o n j u g a t e d l i n o l e i c acids (CLAs),特別是cis-9, trans-11 CLA 具有改善脂質代謝及胰島素敏感性的潛 力 。 這 是 因 為 c i s - 9 , t r a n s - 1 1 C L A 對S R E B P-1c的表現在不同組織有不一樣 的影響,在肝臟會減少表現,在脂肪組 織會增加表現,S R E B P-1c又是一個影響 脂質及醣類的代謝的重要轉錄因子,這 都有助於改善脂質及醣類的代謝。

結論

人類基因圖譜已經定序完成,而且 日新月異的遺傳研究工具可以確認基因 的變異並分析基因和基因或基因和環境 的交互作用,將加速發現跟代謝症候群 有關的基因。透過新穎高效率的分生技 術可以更加瞭解飲食營養等對健康和疾 病的影響。特別是當今代謝性症候群對 人類健康已造成重大影響,更迫使我們 要應用基因體學的知識進一步認識代謝 性症候群。譬如系統性營養生物學的方 法( nutritional systems biology approach) 更 可以提升我們發展以營養為基礎的代謝 症候群預防及治療的策略。

參考資料

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