奧美拉■之生體可用率研究; Bioavailability studies of Omeprazole
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(2) 本實驗即希望驗證以高效液相層析法對 omeprazole 定量的適用 性。實驗中並同時研究二種產品 Biozole 錠片劑與 Losec 膠囊劑在健 康受試者之生體可用率。. 2.
(3) 第二章 總 論 第一節 Omeprazole 簡介 1966 年，科學家 Hassle 嘗試去發現局部麻醉藥，然而卻證明局 部麻醉的效用不顯著，在 1972 年卻無意中發現此藥在老鼠有抑制分 泌的作用，1973 年，此藥被合成，稱為 omeprazole(1)。. Omeprazole 的分子結構是由 pyridine 環藉由 sulfoxide 鏈與 benzimidazole 結合而組成。 Omeprazole 是屬於弱鹼(2) 。它藉著不可 ＋. ＋. 逆的阻斷 H /K -ATPase 而作用,這是酸分泌路徑的最後步驟。它顯著 的抑制胃酸分泌，它在中性 pH 下不活化，但是蓄積在酸性環境內藉 質子化而活化， omeprazole 喜歡蓄積在低的 pH 環境下，如胃壁細 胞的分泌膜。. Omeprazole 治療胃潰瘍及十二指腸潰瘍的效果比 H2-receptor 拮 (3). 抗 劑 來 的 好 ， 而 且 他 對 於 治 療 Zollinger-Ellison 症 也 很 有 效 。 Omeprazole 會快速吸收，但是它的口服生體可用率只有 40-50%，因 為它在進入 systemic circulation 之前發生了首渡效應(4) 。平均到達最 高血中濃度的時間受劑型的影響：溶液少於 20 分，沒有腸溶衣的 omeprazole 膠囊少於 30 分，有腸溶衣的膠囊介於 2-5 小時(4)。. 3.
(4) Omeprazole. 經 肝 代 謝 產 生. omeprazole. sulphone ，. hydroxyomeprazole 和 omeprazole sulphide。 Omeprazole sulphone 和 hydroxyomeprazole 。 這 些 代 謝 物 主 要 被 發 現 在 血 漿 ， 而 hydroxyomeprazole 也被發現在尿液，omeprazole sulphide 在血漿中的 濃度很低(3)。. Omeprazle 在酸性及中性環境下不安定，也會受光熱而降解，溼 度、溶媒、酸性物質會破壞 omeprazole 的安定性，因此， omeprazole 常被製成腸溶衣劑型(4)。. 給藥劑量:十二指腸潰瘍、胃潰瘍和逆流性食道炎患者每次 20 mg ，每日早上一次，連服兩週。幽門螺旋桿菌相關的消化性潰瘍患者每 日口服 omeprazole 40-80 mg 與 amoxicillin 每日 1.5 g 服用兩週。 Zollinger-Ellison 症患者初期建議劑量是每天 60 mg，劑量需按個別的 需要調整，只要臨床上有治療的需要，所有情況嚴重及對其它治療有 不良反應的的病人都能得到有效的控制，當每天的劑量超過 80 mg 需 將劑量分成兩次投予，於潰瘍發作時，可與 amoxicillin 併服,預防癒 後復發，以 omeprazole 40 mg/天+ amoxicillin 2 g/天,治療兩週。. 第二節 Omeprazole 的理化特性 4.
(5) 一.化學名: 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole(5,6,7). (2,5,6,7). 二.化學結構. ： H N. O. CH 3. N. S OCH3. N. H3CO. CH 3. (7). 三.分子式及分子量 ： C17H19N3O3S. mol wt 345.42. 四. 物理性質(8-9)： Omeprazole 外觀為白色粉末，熔點為 156℃，pKa 為 4.0 ( pyridine-N)、8.7( imidazole-N)。溶解度:1 g omeprazole 可溶 於 8000 ml 的水或 25 ml 的甲醇。. 五. pH 對 omeprazole 安定性的影響: 5.
(6) 據 Anthomy Ekpe 與 Thomas Jacobsen 的研究， omeprazole 在不同 pH 有不同的安定性，當 pH 上升，降解速度會下降。而 降解速度與 H+濃度及鹽類的濃度有直接的關係(6)。. 據 Mary Mathew 的報告當含有 omeprazole 的溶液 pH 調整 至 2.2-4.7 時，只要幾小時 omeprazole 便降解了，而且會產生沉 澱，只需 4 小時 omeprazole 便完全分解了；而當含有 omeprazole 的溶液 pH 調整至 5.9-7.0 時，也只需一天便完全分解；當含有 omeprazole 的溶液 pH 調整至 7.8-11.0 時，omeprazole 會遵守第 一階次定律，其當 pH 增加，安定性也增加. (10). 。故當在設計. omeprazole 的分析條件時，pH 的影響需考慮進去。. 第三節 藥理活性與臨床應用 6.
(7) 一. Omeprazole 作用機轉： ＋. Omeprazole 作用在胃壁細胞選擇性以及不可逆的抑制 H /K ＋. -ATPase 或質子幫浦上。 Omeprazole 本身不是活性物質，但在 ＋. 酸性環境下，因為質子化而轉變成活性中間產物作用在 H /K. ＋. -ATPase 上而抑制胃酸分泌(2,3,4)。. 二. 臨床應用:. 1. 十二指腸潰瘍:. 十二指腸潰瘍患者使用抗胃酸分泌藥物治療的效果取決於它 抑制胃酸分泌的能力，而 omeprazole 是治療十二指腸潰瘍最有效 的藥物，在十六位患者每天給予 omeprazole 60 mg 在兩星期後能 完全治癒，在另外十六位患者每天給予 omeprazole 20 mg 在四星 期 後 有 93 ％ 治 癒 率 (2) 。 Omeprazole 在 治 療 十 二 指 腸 潰 瘍 比 ranitidine 效果好(2)。. 2. 胃潰瘍:. 7.
(8) Omeprazole 在治療胃潰瘍有很好的效果，根據 Walan 等人 報 告指出每天口服 omeprazole 20 或 40 mg 在治療胃潰瘍上比每 天口服 ranitidine 150 mg 兩次效果好,在 203 位患者中，每天口服 omeprazole 20 mg 四星期後治療率達 69%，在 194 位患者中, 每 天口服 omeprazole 40mg 四星期後治療率達 80%，在 205 位患者 中，每天口服 ranitidine 150mg 兩次在四星期後只有 59%治療率 (2). 。Denmark 報告指出在 161 位患者中每天口服 omeprazole 30m g. 四星期後治療率達 77%，而每天三餐口服 cimetidine 200 mg 以及 睡前口服 400 mg 四星期後治療率達 58%(2)。Bayerdorffer E 等人 指出 omeprazole-amoxycillin-metronidazole 三合一療法治療 H. pylori 的感染很有效(11)。 3. Zollinger-Ellison Syndrome Blanchi 等人指出 omeprazole 在治療 Zollinger-Ellison Syndrome 有良好效果(2)。在 80 位 Zollinger-Ellison Syndrome 患者 中，每天口服 omeprazole 60-70 mg 有良好療效(1) 。McTavish 等人 指出 Zollinger Ellison Syndrome 患者中，每天服用 omeprazole 60-70 mg，可減少胃酸的分泌少於 10 mmol/h (12)。. 三. 藥物交互作用: 8.
(9) Omeprazole 可以與 Cytochrome P450 結合而抑制某些藥物的 氧化代謝(2)。依文獻記載，與 omeprazole 產生交互作用的藥物有：. 1. Diazepam： Diazepam 是第一種被報導與 omeprazole 有交互作用之藥 物。 Gugler 與 Jensen 給與 8 位健康男性靜脈注射 diazepam 0.1mg/kg，然後每天口服 40 mg omeprazole 連續 9 天.發現 diazepam 的排除半衰期由 36.9 小時增加至 85.0 小時,清除率 由 1.34 L/h/kg 降至 0.61 L/h/kg(2)。Omeprazole 會抑制 diazepam 的肝氧化代謝，所以 diazepam 的排除會減低，半衰期會延長， 血中濃度升高，其藥理作用增強。. 2. Digoxin： Omeprazole 會增加 digoxin 的吸收，所以會升高 digoxin 的血中濃度。Oosterhuis 和 Jonkman 研究指出 10 位受試者中 每天口服. omeprazole 20 mg 一個星期後, 再口服 digoxin. 1mg 其曲線下面積增加 10%(13)。. 3. Methotrexate：. 9.
(10) Omeprazole 降 低. methotrexate 的 腎 排 除 而 增 加. methotrexate 的血中濃度，增加中毒之危險性(2)。. 4. Phenytoin： Omeprazole 抑制 phenytoin 的肝代謝，而升高 phenytoin 的血中濃度，加強藥理作用及毒性。Gugler 與 Jensen 研究指 出 8 位健康男性在每天口服 40 mg omeprazole 連續 8 天後,每 位受試者再給予靜脈輸注 phenytoin 250 mg,清除率由 0.025 L/h/kg 降至 0.021 L/h/kg(2)。. 5. Warfarin： Omeprazole 抑制 warfarin 肝代謝，所以加強 warfarin 的抗 凝血效果。Sutfit 等人研究指出 21 位健康男性口服 warfarin 7 個星期後,同時每天服用 omeprazole 20 mg 在 2 個星期後發現, omeprazole 不會影響 S-enantiomer warfarin 的血中濃度,但是會 增加 R-enantiomer warfarin 血中濃度 12%(2)。. 四. Omeprazole 之不良反應: 10.
(11) Omeprazole 的不良反應常有頭痛、頭暈、下痢、便秘及皮膚 疹(14) ，偶而有疲勞、抑鬱、肌肉抽筋、關節痛、焦慮，稀有的有 貧血、腎炎。長期使用 omeprazole 會減少 vitamine B12 的吸收(13)。 最近，也有報告指出 omeprazole 會導致自體免疫方面的疾病(16) 。. 第四節 定量方法 11.
(12) 近年來，分析儀器不斷改良，具有自動化、快速、靈敏度高等優 點。所以，也有相當多的高效液相層析法的報告. (17-27). 。茲就過去被研. 究之分析條件整理如下:. 作者 波長 Balian, J.D.(17) 302nm. 流速 2ml/min. Cairns,A.M.(18) 302nm. 1.5ml/min. Katashim,M(19) 302nm. 1ml/min. Tracqui, A(20). 303nm. 0.8ml/min. Treiber, G(21). 302nm. 0.8ml/min. Watanabe,K(22) 310nm. 1ml/min. Lagerstrom, P.-O.(23). 302nm. 1.5ml/min. Kobayashi,K(24 302nm. 0.8ml/min. Andersson, T(25). 302nm. 1.5ml/min. Balmer, K.(26) 302nm J. Macek(27) 302nm. 1ml/min 1.2ml/min. ). 內標準品 5-methyl-2-[[(4-methoxy-3,5-di methyl-2-pyridinyl) methyl]sulfinyl]-1H-benzimidaz ole 2-([(4-2-pyridinyl)methyl] sulfinyl]-4,6-dimethyl-1H-benzi midazole. 移動相 MeOH:water (pH=7.4). n-Propanol: phosphate buffer (pH=7.0) MeCN: Phosphate buffer MeOH:THF: Buffer(pH=2.6) 5-methyl-2-[[(4-methoxy-3,5-di MeOH:water: Triethylamine methyl-2-pyridinyl) methyl]sulfinyl]-1H-benzimidaz (pH=7) ole Nitrazepam MeCN:Na2HPO4 (pH=7.4) 4,6-dimethyl-2-[[(4-methoxy-2- Dichloromethane: pyridinyl) methyl] sulfinyl] MeOH -1H-benzimidazole Phenacetin MeCN: Phosphate buffer (pH=8.5) 4,6-dimethyl-2-[[(4-methoxy-2- Dichloromethane:a pyridinyl) methyl] sulfinyl] mmonium hydroxide: -1H-benzimidazole Isopropanol Hexane:EtOH Flunitrazepam Methanol:0.1M dipotassium hydrogenphosphat e(pH=7.8). 第五節 藥物動力學. 12. (V/V) 50/50. 0.75/99. 25 37:63 65:5: 30 55:44: 1. 35:65 96.5: 3.5 25:75. 191:8:1. 80:20 47:53.
(13) 一.. 吸收： 既然 omeprazole 在酸性環境下不穩定，當它口服給藥時，. 必須防止它被胃酸分解。在一些研究中，當口服 omeprazole 時 會併服 sodium bicarbonate。 Omeprazole 的吸收是快速的，到達 最高血中濃度是在給藥後 0.5 小時(2) 。Omeprazole 經常以腸衣膠 囊型式口服給予。在大部分健康男性口服 omeprazole 每天 10、 30 或 60mg，到達 omeprazole 最高血中濃度的時間是在 1.5 小 時。而它們最高血中濃度分別是 58-154、223-116 以及 860-3830 ug/L。而 0-8 小時曲線下面積分別是 156-428、338-2270 以及 1380-5000 ug.hr/L(2) 。每天給予 omeprazole 治療七天後，第七天 0-8 小時曲線下面積比第一天分別增加了 45﹪、86﹪以及 128 ﹪。而另一批健康受試者每天口服 omeprazole 10、20 和 40mg， 第五天的曲線下面積比第一天分別增加了 21﹪、69﹪和 182﹪ (2). 。以上由於 omeprazole 成功地抑制胃酸分泌，而使得多次劑量. 給予後增加曲線下面積(2) 。Omeprazole 的生體可用率在單一劑量 下是 35﹪，而在重覆劑量後增加到 60﹪(2) 。Omeprazole 隨著口 服劑量的增加，使肝臟代謝酵素漸漸被飽和，生體可用率亦隨之 增加。血中藥物最高濃度及曲線下面積均呈非線性增加，此外食 物會延遲 omeprazole 的吸收，降低生體可用率(28-29)。 13.
(14) 2. 分佈： 根據 Regardh 等人指出在八位健康受試者口服 omeprazole 20 mg，其平均分佈體積是 0.31 L/kg。 Omeprazole 在人體中超 過 95% 與 血 漿 蛋 白 結 合 ， 尤 其 是 albumin 和. α 1-acid. glycoprotein (2)。. 3. 代謝和排除： Omeprazole 大部分都經由代謝清除。在口服或靜脈注射 omeprazole 後，大部分的剩餘物都殘留在糞便。Omeprazole 屬高 抽提率的藥物，幾乎完全由肝臟代謝(30-31)。人體中主要的代謝產 物是 omeprazole sulfone 和 hydroxyomeprazole。 Omeprazole sulfone 沒有抗胃酸分泌的作用，然而 hydroxyomeprazole 有輕微 抗胃酸分泌作用(2)。口服 omeprazole 後，排除半衰期大約是 1 小時， omeprazole 在口服 4 小時後完全從血漿清除(2) 。肝病變 之患者或老年人，雖由於 omeprazole 之肝臟廓清率減少，體內 的代謝降低，但曲線下面積並未升高，故無須減少給藥劑量 (32-37). 。而其代謝產物 hydroxyomeprazole 是隨尿液排出，故腎功. 能受損的患者，亦會影響 omeprazole 在體內的排除作用(38-39)。. 14.
(15) 有 77% omeprazole 自尿中排泄、23%自糞便中排出(40)。 相關動力學參數之文獻整理如下: 給藥途徑:口服 動力學參數 Oral Dose Cmax(ng/ml) Tmax(hr) Cl/F(L/hr) AUC(ng.hr/ml) AUC0-t(ng.hr/ml) VDSS(L) F T1/2(hr) 動力學參數 Oral Dose Cmax(ng/ml) Tmax(hr) Cl/F(L/hr) AUC(ng.hr/ml) AUC0-t(ng.hr/ml) VDSS(L) F T1/2(hr). 動力學參數 Oral Dose Cmax(ng/ml). K.Kobayashi(3) T.Duvanchelle(4) T.Duvanchelle(4) 20mg 20mg(Pepticum) 20mg(Mopral) Mean±S.D. Mean±S.D. Mean±S.D. 384±166 207.06±136.54 224.33±93.23 1.4±0.5 2.15±1.11 1.48±0.52 0.518±0.221 720±212 297.77±183.11 285.40±151.61 291.41±182.35 278.91±150.17 1.2±0.7 Sten Landahl(27). Curtis Larson(41). Peter J.Prichard(42) 40mg 2×20mg Mean±SEM Mean±SEM 644±110 3.0±0.4 2020±660(SEM) 1187±246 135.7±40.3 1.04±0.25 -. 40mg Mean±S.D. 1133±176 1382±594 0.56±0.07 -. C.Cederberg. (43) Peter Kovacs(44) 40mg 40mg(Gasec) Mean±S.D. 1432±529 15. Peter Kovacs(44) 40mg(Antra) Mean±S.D. 1285±406.
(16) Tmax(hr) Cl/F(L/hr) AUC(ng.hr/ml) AUC0-t(ng.hr/ml) VDSS(L) F T1/2(hr). 3.6-37.2 0.25-1.17 0.27-2.52. 1.79±0.66 3743±1573 1.21±0.35. C.G. Regardh(45) T. Andersson(45) 20mg 20mg Mean±S.D. Mean±S.D. Cmax(ng/ml) 624.36±483.60 Tmax(hr) 0.23±0.08 Cl/F(L/hr) AUC(ng.hr/ml) 1122.65±1847.89 166.50 AUC0-t(ng.hr/ml) VDSS(L) F 0.54±0.33 0.25 T1/2(hr) 1.01±1.03 動力學參數 Oral Dose. 1.68±0.87 3434±1573 1.20±0.29 T. Andersson(47) 10mg Mean±S.D. 189.99±127.81 0.21±0.06 107.08±69.09 0.40±0.23 0.40±0.16. T. Andersson(47) T. Andersson(47) 40mg 90mg Mean±S.D. Mean±S.D. Cmax(ng/ml) 1036.29±556.14 3246.8±1692.61 Tmax(hr) 0.28±0.09 0.32±0.18 Cl/F(L/hr) 3.0±1.61 AUC(ng.hr/ml) 690.8±459.42 2556.2±1554.44 AUC0-t(ng.hr/ml) VDSS(L) F 0.58±0.25 T1/2(hr) 0.49±0.16 0.75±0.35 動力學參數 Oral Dose. 給藥途徑:靜脈注射 動力學參數. Sten Landah (27) C. Cederberg(43). 16. C. G. Regardh(45).
(17) I.V. Dose Cl(L/hr) AUC(ng.hr/ml) AUC0-t(ng.hr/ml) VDSS(L) F T1/2(hr) Vβ(L/kg). 20mg Mean±S.D. 35.64±0.3 0.68±0.12 0.34±0.02. 20mg Mean±S.D. 49.8 0.27 0.55. 10mg Mean±S.D. 31.785±10.054 686.71±916.77 0.236±0.042 0.868±0.743 0.313±0.042. T. Andersson(47) T. Andersson(47) 10mg 40mg Mean±S.D. Mean±S.D. Cl(L/hr) 41.1±0.702 37.98±7.98 AUC(ng.hr/ml) 259.07±44.91 1098.47±252.16 AUC0-t(ng.hr/ml) VDSS(L) F T1/2(hr) 0.48±0.13 0.59±0.25 0.34±0.12 0.37±0.16 Vβ(L/kg) 動力學參數 I.V. Dose. 第六節研究動機及目的. 17.
(18) 近年來我國已躋身開發國家之林，日漸重視智慧財產權及專利 法，新藥研究發展工作勢在必行，目前衛生署己先後完成「優良藥品 製造標準(GMP)」及「藥品優良臨床試驗規範(GCP)」，乃民國87年6 月行政院衛生署也完成「藥品非臨床試驗安全性規範」。. 民國84年3月8日為確保藥品調劑作業品質，行政院衛生署頒佈「' 優良藥品調劑作業規範」中「第七項藥品調劑作業一藥品調配」規定 「若醫師未註明處方藥品不得替代，藥事人員得以與原處方藥品之相 同成分同劑型，同單位含量的學名藥代替。」，而相同成分、劑型及 劑量的藥品，由於不同藥廠的製造過程或賦型劑不同在同組病人可能 產生不同的吸收或生體可用率，因而可能產生不同的療效，造成醫療 上的困擾。. 為提高我國製藥工業之水準，衛生署於民國71年I月26日頒布「優 良藥品製造標準(Good M anufacturing Practices,GMP)」。至83年底 經評定為已實施 GMP藥廠共計229家。 Omeprazole 是一種治療潰瘍的藥物，據報告指出它的治療效果優於. cimetidine 以及 ranitidtne(48) 。且就經濟學的角度，使用 omeprazole. 18.
(19) 治療所花的費用比使用 H2-receptor antagonist 治療來的少(49)，所以有 發展此藥的必要性。. 由 文 獻 整 理 得 知 ，. omeprazole. spectrophotometry 、 high-performance. 的 分 析 方 法 有. liquid. high-performance thin-layer chromatography 和. chromatography 、 differential pulse. polarography(1)。在本研究中，將利用高效液相層析法分析檢品以比較 Losec 膠囊劑與 Biozole 錠片劑之生體相等性。. 第三章 實驗材料與方法. 19.
(20) 第一節 實驗材料 一.實驗藥品: Losec 20mg 膠囊劑(Lot. YM 2526). Astra Pharm.. Biozole 20mg 錠片劑(Lot. ALA 168) Omeprazole 標準品(Lot. no 1a). 中化製藥廠 E.P. 對照標準品. Coumarin 標準品(Lot. 17H3404). Sigma. 二.實驗試劑: 乙 (Acetonitrile, ChromARHPLC). E. Merck Co.. 甲醇(Methol, ChromARHPLC). E. Merck Co.. 磷酸二氫鉀(KH2PO4, GR). E. Merck Co.. 氫氧化鈉(NaOH, GR). E. Merck Co.. 磷酸(ortho-Phosphoric acid 85%, GR). E. Merck Co.. 肝素鈉(Heparin Sodium Inj. 5000iu/ml). BRAUN. 生理食鹽水(NaCl Inj. 0.9%). 信東化學工業公司. 藥用酒精(Alcohol 95%). 台灣省菸酒公賣局. 氮氣. 源吉行. 三.高效液相層析儀之設備: 自動取樣機(Autosampler): Hitachi Model L-7200 Autosampler 20.
(21) 偵側器(Detector): Hitachi Model L-7400 Detector 幫浦(Pump): Hitachi Model L-7100 Pump 除氣機(Degaser): Hitachi Model L-7610 Degaser 印表機(Printer): HEWLETT PACKARD 695C 層析管(Column): VERCOPACK INERTSIL 5 ODS-80A(4.6×150mm) 保護管柱(Precolumn): VERCOPAK ODS-80A. 四.實驗室設備: 直示電子天平: Sartorius Type 1801 水壓抽氣機: Eyela, Aspirator A-2S, Tokyo, Rikak Co. 微量移液管: Socorex Transferpette 試管振盪器: Maxi Mix II Thermolyne Type 37600 Mixer 高速離心機: Hettich Zentrifugen D-7200 Tuttlingen, Germany 酸鹼測定儀: Model 2002，Good Digital 純水製造裝置 Milli-60， Millipore 超音波振盪器: BRANSON 5510, Branson Ultrasonics Corp. 吹氣濃縮裝置: Model 112，Good Digital. 烘箱: 華興. 五.人體抽血實驗所用器材: 注射針及針筒: 10ml, Terumo Co. Tokyo, Japan 21.
(22) 靜脈留置針: IV Catheter 22G×1”, Terumo, Japan 針塞: Injection Plug, 0.2ml, Terumo, Japan 玻璃試管: 16×100 mm, Kimble 12×75 mm, Kimble 酒精棉. 塑膠吸管(3ml). 3M 膠帶. 檢體瓶(2ml). 電子血壓計. 六.溶液製備: 1. Omeprazole 標準溶液. 精確稱取 75.0 μg omeprazole 標準品置入 50 ml 定量瓶中， 加甲醇至定量瓶刻度，即得濃度為 1500 ng/ml omeprazole 標準溶 液，再以甲醇等比稀釋成 1000、 500、 100、 50 、25、 10ng/ml 不同濃度的標準溶液。. 2. Coumarin 內標準溶液. 精確稱取 100.0 μg coumarin 標準品置入 100 ml 定量瓶中， 加甲醇至定量瓶刻度，即得濃度為 1000 ng/ml coumarin 標準溶液。 3. Phosphate Buffer solution 精確稱取 20.0 mg KH2PO4 及 3.8 mg NaOH 置於燒杯中，加水. 22.
(23) 定量至 1000 ml，即得 pH=7.5 的 Phosphate Buffer solution。. 4. 肝素鈉溶液 精確稱取肝素鈉注射液(5000 iu/ml) 2.5 ml 加於 500 ml 生理食 鹽水中，即得 25 iu/ml 抗凝血肝素鈉溶液。. 第二節 實驗方法 一.實驗設計: 1. 受試者的選擇: 23.
(24) 受試者需經過面試、體檢、驗血及驗尿等數個篩選過程，確 定健康合格同時對此藥無過敏反應的藥史才可參與本實驗，其中 挑選十二位 20-40 歲，體重 55-85 公斤成年男性進行本實驗且遵 守以下規則(表 1): (1) 給藥之前，停止任何飲食至少十小時。 (2) 服藥當天，在實驗空閒時可隨意走動，但應避免劇烈運動， 而且 12 小時內不任意躺下。 (3) 自實驗開始前兩天至實驗完成期間，受試者將被告知不吸 煙、不喝酒，不飲用任何含咖啡因或酒精之飲料，並避免使 用其它任何劑型之藥物(包括各種成藥)及葡萄柚汁。. 2. 實驗之設計: 本實驗依受試藥品及對照藥品作隨機之雙向交叉試驗 (Randomized two-way crossover design)，由於 omeprazole 會受光 分解，所以實驗必須在暗室裡進行，一早受試者到達實驗室，由 護士在前臂靜脈插入靜脈留置針且將針塞注滿肝素鈉溶液固定 於靜脈留置針上，每次採血後均由針塞注入 25 iu/ml 之肝素鈉溶 液約 0.2 ml，以防靜脈留置針管內之血液凝固。. 所有受試者固定好靜脈留置針後，十二位受試者等分為兩 24.
(25) 組，一組服用 Losec 20 mg 膠囊劑一粒，另一組服用 Biozole 20 mg 錠片劑一粒， 兩組同時服用 200 ml 開水，實驗當天受試者 不吃早餐，而於給藥後四小時吃午餐，十小時後吃晚餐。. 給藥前先抽取 10 ml 對照用的空白血漿，給藥後分別於第 0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12 小 時抽取 10 ml 血液置於含肝素鈉結晶之無菌試管中，輕輕搖晃使 其混合均勻，隨後，對稱置於離心機中，設定 5000 rpm，20 分 鐘，離心後以塑膠吸管取上層血漿分裝於避光檢體瓶，立即放入 -30℃之冷凍櫃中保存。. 一週後，兩組受試者交換服藥重複抽血步驟，隨後，進行高 效液相層析法測定 omeprazole 濃度。. 二.溶離試驗: 利用 U.S.P. ⅩⅩⅡ籃式試驗法，於 37℃，攪拌速率 100rpm，測 定 omeprazole 溶離之速率。所用的溶離液為改變 pH 值之媒液。開. 25.
(26) 始用 0.1N HCl 溶液(pH=1.2)，經 2 小時之後，立即加適量之磷酸鈉使 pH 上升至 6.8。檢品液依設定的時間間隔每次抽取 5ml，經適當稀釋 之後，以 UV 於 298nm 測定其吸光值作定量。所得數據計算藥物的 累加溶出百分率。6 個樣品之平均值用於數據分析(表 1、圖 1)。. 三.高效液相層析儀定量分析方法: 層析管. VERCOPAK INERTSIL 5 ODS-80A(4.6×150mm). 保護管柱. VERCOPAK ODS-80A. 偵測波長. UV 302nm. 流速. 0.65ml/min. 移動相. Acetonitrle:Phosphate Buffer( pH =7.5)=30:70. 注入量. 20μl. 分析時間. 18min. 四.血漿中 omeprazole 之 HPLC 定量分析:. 1.. 血漿檢品之前處理. 26.
(27) 用微量移液管精確稱取血漿檢品 200μl 置入試管中，加入 含 100 μ g/ml coumarin 內 標 準 溶 液 20 μ l ， 再 加 入 600 μ l acetonitrile，以振盪器振盪 20 秒,使蛋白沉澱，再以 5000 rpm 離 心 20 分鐘用巴斯特管吸取上清液置於另一試管，以氮氣噴吹至 acetonitrile 完全逸離後，以移動相 200 μl 溶解之，再以 HPLC 分析(圖 2)。. 2.. 檢量線之製作 用微量移液管精確稱取空白血漿 180.0 μl 加入不同濃度 omeprazole 之標準溶液，配製成濃度為 10 至 1500 ng/ml 之標準 血漿檢品液(見下表)，再加入 100 μg/ml coumarin 內標準溶液 20 ul 及 acetonitrile 600 μl，以振盪器振盪 30 秒，使蛋白沉澱，離 心 20 分鐘，用巴斯特管取上清液至另一試管中，以氮氣吹至 acetonitrile 完全逸離後，以移動相 200 μl 溶解之，接著以 HPLC 分析，由所得之 omeprazole 與 coumarin 之面積比與標準濃度作 線性回歸以製作檢量線(表 2、圖 3)。. Omeprazole 標準濃度血漿檢品溶液之製備 標準溶液濃度. 空白血漿取量 27. 標準血漿溶液濃度.
(28) (ng/ml, 取量 20μl) 15000 10000 5000 1000 500 250 100. 3.. (μl) 180 180 180 180 180 180 180. (μg/ml) 1500 1000 500 100 50 25 10. 回收率實驗 目 的 在 比 較 添 加 omeprazole 在 空 白 血 漿 和 空 白 溶 液 (Methanol)中，經血漿檢品之前處理步驟處理後檢出量之差異， 實驗步驟如同校正曲線製作中對檢品之處理過程，回收率可從下 式求得(表 3-4):. Re cov ery (%) =. 標準濃度之血漿檢品溶液 × 100 % 標準濃度之methanol檢品溶液. 4. 精確性試驗 為了確認 omeprazole 定量分析方法之精確性，因此做同日 內(Intraday)及間日內(Interday)的精確性比較，同日內試驗是以不 28.
(29) 同濃度之含 omeprazole 標準濃度血漿檢品，分別於同一日每 4 小時各建立一次檢量線，計算各個校正液濃度之平均值(Mean)、 標準偏差(S.D.)及變異係數(C.V.)，若於不同天以同法操作則可得 到間日內的精確性比較(表 3-1、3-2)。. 5. 靈敏度試驗 檢測限度( Limit of Detection， LOD) 檢測限度為分析標定物在檢品中，能夠被檢測出來的最低濃度, 但在該試驗條件下不需要能被定量分析。檢測限度之決定方法為分 析標的物濃度為已知之溶液予以分析，使標定物之訊號對雜訊之比 值(即 S/N ratio)為 3:1 為準，所建立該分析標的物能可靠的被檢測 出來的最低濃度，即為. LOD 值。. 定量限度( Limit of Quantitation， LOQ) 定量限度為分析標的物在檢品中，以所述分析條件下分析時， 具有準確度及精密度之最低可定量濃度，定量限度之決定方法為可. 29.
(30) 先將已之濃度分析標的物溶液作依序列稀釋以標的物之訊號對雜 訊之比值(即 S/N)為 10:1 為準，比值高於 10 之最低標的物。 6. 安定性試驗 (1) Omeprazole 在空白血漿中於室溫(25℃)下之安定性試驗 取濃度為 15000、10000、100 ng/ml 之標準溶液 500.0 μl, 加入 4500.0 μl 之空白血漿中,振盪一分鐘混合均勻,即得濃度 1500、1000、10 ng/ml 之血漿檢品，分裝後置於室溫中，於第 0、 3、6、9、12、 18、24、36、48 小時分別取出檢品後，依<血漿 檢品之前處理方法>處理後,紀錄濃度變化之情形(表 3-5)。 (2) Omeprazole 在空白血漿中於-30℃下之安定性試驗 取濃度為 15000、10000、100 ng/ml 之標準溶液 500.0 μl， 加入 4500.0 μl 之空白血漿中，振盪一分鐘混合均勻，即得濃度 1500、1000、10 ng/ml 之血漿檢品，分裝後置於-30℃冷凍櫃中， 於第 0、3、6、9、12、15、30、60、90 天分別取出檢品解凍後, 依<血漿檢品之前處理方法>處理後，紀錄濃度變化之情形(表 3-6)。. 五.數據處理及統計方法:. 血漿檢品經 HPLC 法定量後，依個別標準曲線換算個別受試. 30.
(31) 者 omeprazole 之血中濃度數據後，由分析而得之血中濃度數據， 經 LAGRAN-P PROGRAM 處理，可由非分室理論計算相關藥動 學參數，由上述所得之藥動學參數以統計學 two-way ANOVA 分 析二種藥品由 LAGRAN-P 所得之藥動學參數( AUC、 Cl、 T 1/2、 VDSS)之差異(表 13)。. 第四章 結果與討論 一. 溶離度試驗 31.
(32) 溶離度試驗是利用 USPⅩⅩⅡ籃式試驗法，於 37℃，攪拌 速率 100rpm，測定 omeprazole 溶離之速率。所用的溶離液為 改變 pH 值之溶媒。開始用 0.1N HCl 溶液(pH=1.2)，經 2 小時 之後，立即加適當之磷酸鈉使 pH 上升至 6.8。檢品液依設定的 時間間隔每次抽取 5ml，經適當稀釋之後，以 UV 於 298 nm 測 定其吸光值作定量。所得數據計算藥物的累加溶出百分率。6 個樣品之平均值用於數據分析。. Biozole 錠片劑與 Losec 膠囊劑在 pH1.2 和 6.8 的溶離曲線 並無顯著的差異，在 135 分鐘內都有 90%以上的 omeprazole 溶離出來，故在人體腸胃中應有相近的溶離及吸收作用(表 4、 圖 1)。. 二.血漿定量分析法之確效 本實驗之檢品分析法，在 VERCOPACK INERTSIL 5 ODS 80A(4.6×150mm) 層 析 管 、 移 動 相 32. Acetronitrile :0.05M.
(33) phosphate buffer( pH=7.5)=30:70、流速 0.65ml/min 及偵測波長 302nm 之分析條件下，在血清層析圖中，omeprazole 與內部標 準品(coumarin)並無受到代謝產物與雜質的干擾，且具有良好 之解析度及專一性，但需注意的是因此藥易受光、熱分解，所 以處理時，動作需迅速並精確。本分析方法之標準校正曲線， 其相關係數大於 0.999(表 2-1)，個別受試者之標準校正曲線其 相關係數也大於 0.99(表 2-2)，顯示此方法具有良好線性關係。 標準血漿檢品濃度與標準溶液濃度之平均相對回收率為 94.95 ±4.48%。且除 10ng/ml 的相對回收率為 87.35%外，其餘各濃 度均有 90%以上之回收率。由於 omeprazole 在酸性及中性環 境下不安定，故特別重視 pH 的控制，由文獻中記載之內部標 準品(17-27)在台灣不易購得，且本實驗在前處理時用 acetonitrile 去蛋白與文獻中用抽取方法不同，但分析時間僅 18 分鐘，故 此分析方法提供未來分析者一個參考。. 在精確度試驗中，同日精確度試驗是以同日每隔 4 小時(表 3-1)，異日精確度試驗是以連續六日取標準品之 7 種濃度進行 含量測定，並計算其平均值與變異係數(表 3-2)。其變異係數 除同日精確性試驗在 10 ng/ml 為 13.00%以外，其餘均在 10% 33.
(34) 以下。顯示本分析方法之精確度在可接受範圍內。. 靈敏度分析中，本實驗分析條件可與背景雜訊區別之最低 可偵測濃度(LOQ)是經由 6 組 omeprazole 標準品之個別檢品 依「標準曲線製作」而決定。最低可定量濃度( LOQ)是 10 ng/ml，最低可偵測濃度( LOD)是 3 ng/ml。在此方法中，變異 係數均小於 10%(表 3-3)。. 在 25℃安定性試驗中，12 小時內濃度並無明顯差異，雖 48 小時濃度 10 ng/ml 降低剩 70%，但本實驗各檢品在室溫下 分析不超過 6 小時，故無效價降低之顧慮(表 3-5)。在-30℃安 定性試驗中，90 天內濃度並無明顯降低(表 3-6)。. 本實驗中總共有十三條標準曲線，包含了一條對照用的標 準曲線及十二位受試者的個別標準曲線，此十三條標準曲線 error(%)均小於 20。. 二. Losec 膠囊劑與 Biozole 錠片劑給藥後血中 Omeprazole 濃度之藥物動力學分析 12 位受試者平均年齡為 23 歲(20-25 歲)、身高 173.3 公分. 34.
(35) (167-182 公分)、體重 64.3 公斤(54.6-77.1 公斤)且均通過中國醫 藥學院家庭醫學科之體檢，確定為健康、成年之男性(表 1)。. 12 名受試者口服 Losec 膠囊劑發現在服藥後 20 分鐘仍測 不到濃度，編號 J 受試者則到 2.0 小時才測到濃度，而大部分 的受試者服藥後 6.0 小時便測不到濃度，而編號 B、C、D、J 受試者服藥後 12 小時測得濃度分別為 64.76，49.68，55.24， 22.86 ng/ml(表 5)。. 12 名受試者口服 Biozole 錠片劑發現在服藥後 40 分鐘仍測 不到濃度，編號 J 受試者則到 2.0 小時才測到濃度，而大部分 的受試者服藥後 8.0 小時便測不到濃度，而編號 B、C、D、J 受試者服藥後 12 小時測得濃度分別為 86.67，40.39，57.42， 22.45 ng/ml(表 6)。. 在血漿檢品分析結果中，發現有 lag time，所以至少口服 20 分鐘後才有濃度。服藥後出現最高血中濃度時間，除編號 B(R:4.04 hr，T:4.00 hr)，J(R=3.51 hr)受試者外，均出現在 1-3 hr. 35.
(36) 之間，與 T. Duvanchelle(4)研究結果 2.15±1.11 hr 相近。最高血 中濃度，除編號 D(R:1318.77 ng/ml，T:1250.93 ng/ml)受試者外， 其餘受試者均與 C. G. Regardh(30)研究結果 624.36±483.60 ng/ml 相近。而曲線下面積，除編號 B(R:3578.98 ng.hr/ml， T:3532.18 ng.hr/ml)、C(R:3640.58 ng.hr/ml，T:3387.24 ng.hr/ml)、 D(R:4317.67 ng.hr/ml，T:4153.81 ng.hr/ml)受試者外，其餘受試 者均與 C. G. Regardh(30)研究結果 1122.65±1847.89 ng.hr/ml 相 近。而半衰期，除編號 B(R:2.43 hr，T:2.54 hr)、C(R:2.42 hr， T:2.18 hr)、D(R:2.52 hr，T:2.64 hr)受試者外，其餘受試者均與 K. Kobayashi(3 ) 研究結果 1.2±0.7 hr 相近(表 9)。. 本實驗受試者中，編號 B、C、D、J 受試者的動力學參數 與其它受試者差異較大，但本身服用二種 omeprazole 藥物差異 不大，可能是因為個體胃排空速率造成的。. Losec 及 Biozole 經計算其動力學參數後，得到平均血漿清 除率(Cl)分別為 31.11 及 29.54 L/hr；平均曲線下面積(AUC)為 1575.82 及 1580.78 ng.hr/ml；平均最高血中濃度時間(T max)為 2.13. 36.
(37) 及 2.48 hr；平均最高血中濃度(Cmax)為 559.30 及 551.98 ng/ml； 平均分布體積(VDSS/F)為 67.28 及 68.46 L；半衰期(T1/2)為 1.23 及 1.20 hr；末端排除速率常數(k)為 0.78 及 0.73hr；藥物之平均 滯留時間(MRT)為 3.46 及 3.79 hr。本實驗 T max 較 C.G. Regardh(30) 高以外，AUC、Cmax、T1/2 均與其研究接近(表 10)。. 經 SAS 電腦軟體計算 two-way ANOVA 發現各個藥物動力 學參數的 Group、 Period、 Treatment P 值均大於 0.05，只有 Subject P 值小於 0.05(見表 13)，顯示個體的差異性很大，但本 實驗主要是針對 Treatment 作討論，所以由統計結果得之，二 種藥在體內是具有相等性(表 13)。. 第五章 結論 本研究改良後高效液相層析定量分析法所得之迴歸校正曲 線有非常高的相關係數，且分析方法之同日、異日精確度也相 37.
(38) 當高。. 國人之 omeprazole 血漿藥品動力學數據與國外相關研究文 獻 之 數 據 經 比 較 後 ， 發 現 除 了 最 高 血 中 濃 度 時 間 較 C.G. Regardh 研究的高之外，其餘各項參數皆與其相似。. Biozole 20 mg 錠片劑與 Losec 20 mg 膠囊劑，經體外溶離 試驗比對及及體內生體可用率研究，其藥物動力學參數，經統 計學( two-way ANOVA)分析結果證實，兩種 omeprazole 製劑確 實具有生體相等性。. 表 1 Summary of Balanced Crossover Study Design Subject. Period. Period. Age(yr). Weight(kg). Height(cm). A. R. T. 22. 73.65. 182. B. T. R. 20. 65.9. 174. C. T. R. 22. 54.6. 171.5. D. R. T. 21. 55.2. 171. E. R. T. 24. 50.55. 165. F. R. T. 21. 67.25. 172. 38.
(39) G. T. R. 23. 77.1. 180. H. T. R. 23. 65. 167. I. T. R. 25. 62.5. 179. J. R. T. 23. 63.85. 169. K. R. T. 25. 65. 176.5. L. T. R. 23. 71. 173. Mean. 0. 0. 23. 64.3. 173.3. SD. 0. 0. 2. 7.85. 5.2. CV(%) 0 R: Losec 20mg/cap SD: standard derviation. 0. 6.87 12.21 L: Biozole 20mg/tab CV:coefficient of variation. 3.02. 表 2 Omeprazole 之檢量線 表 2-1 Omeprazole 分析方法之檢量線 Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25. 81878 53712 27424 5797 2946 1530. 58460 58860 59986 60412 58532 61062. 1.40 0.91 0.46 0.10 0.05 0.03. 1511.88 984.84 493.08 103.00 53.73 26.43. 39.
(40) 10. 696. 60441. 0.01. 11.81. 表 2-2 個別受試者之檢量線 Calibrate Curve of Subject A Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 76937 62129 32055 7077 2943 1352 746. 56306 67217 72918 75113 57062 59640 67277. 1.37 0.92 0.44 0.09 0.05 0.02 0.01. 1497.13 1012.51 481.20 102.60 55.85 24.17 11.47. Calibrate Curve of Subject B Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 82720 60369 32626 7178 2933 1596 849. 59760 64191 73172 70584 59948 56786 63610. 1.38 0.94 0.45 0.10 0.05 0.03 0.01. 1495.75 1015.17 479.53 106.77 49.62 27.07 11.09. Calibrate Curve of Subject C Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 83502 55039 29378 5816 3038 1645 658. 58460 58860 63817 60412 61912 65786 69208. 1.43 0.94 0.46 0.10 0.05 0.03 0.01. 1510.37 989.40 488.01 103.49 53.64 28.22 11.86. 40.
(41) Calibrate Curve of Subject D Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 80417 53134 28351 5155 2926 1465 678. 58429 60299 59852 60737 61845 61579 60441. 1.38 0.88 0.47 0.08 0.05 0.02 0.01. 1513.28 968.73 520.58 92.97 51.66 25.80 11.97. Calibrate Curve of Subject E Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 83798 53133 30157 6430 4173 1943 810. 57123 60296 57264 63985 71580 65786 60441. 1.47 0.88 0.53 0.10 0.06 0.03 0.01. 1532.36 918.15 546.36 99.52 55.28 25.12 8.20. Calibrate Curve of Subject F Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 84079 62978 29742 5797 3123 1481 772. 57123 67264 58362 60412 61912 61649 67789. 1.47 0.94 0.51 0.10 0.05 0.02 0.01. 1515.18 963.39 523.83 97.68 50.79 23.57 10.56. 41.
(42) Calibrate Curve of Subject G Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 88338 52536 27877 4895 3533 1267 694. 66203 59765 59370 59412 68369 56993 58476. 1.33 0.88 0.47 0.08 0.05 0.02 0.01. 1500.36 986.95 525.19 88.62 53.99 20.79 9.10. Calibrate Curve of Subject H Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 90002 78923 27346 6244 2740 1530 678. 65987 88060 59826 66572 59760 61039 59786. 1.36 0.90 0.46 0.09 0.05 0.03 0.01. 1506.05 988.93 503.38 101.70 48.69 25.71 10.53. Calibrate Curve of Subject I Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 79765 63105 29092 5518 3003 1827 655. 56318 69854 61043 55537 61186 65786 59366. 1.42 0.90 0.48 0.10 0.05 0.03 0.01. 1517.60 967.10 509.05 104.21 50.25 27.38 9.42. 42.
(43) Calibrate Curve of Subject J Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 80530 63478 28562 5539 2822 1764 960. 57597 69867 61445 55518 59312 65769 72431. 1.40 0.91 0.46 0.10 0.05 0.03 0.01. 1511.60 981.26 500.63 105.19 48.66 26.17 11.48. Calibrate Curve of Subject K Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 83272 78861 31509 5525 2829 1515 902. 56878 86384 58362 55569 59347 61006 67684. 1.46 0.91 0.54 0.10 0.05 0.02 0.01. 1515.51 942.99 555.49 97.93 44.16 20.44 8.49. Calibrate Curve of Subject L Spiked Conc. (ng/ml). Peak Area of Omeprazole. Peak Area of Coumarin. Peak Area Ratio (PAR). Measured Conc. (ng/ml). 1500 1000 500 100 50 25 10. 85669 62325 31176 5875 2769 1240 695. 59732 58622 63001 61864 66167 59028 60456. 1.43 1.06 0.49 0.09 0.04 0.02 0.01. 1447.34 1072.59 498.63 94.77 41.13 20.08 10.47. 43.
(44) 表 3 HPLC 血漿定量分析之確效性試驗 表 3-1 Omeprazole 在 HPLC 血漿定量分析之同日精確性試驗 Omeprazole conc.. 1. Runs 2. 3. (ng/ml). 4. 5. 6. 1500. 1549.23 1482.36 991.01. 1459.78 1532.15 985.66. 1498.26 1507.58 1000.75. 1000. 44. Mean. S.D.. C.V.(%). 1504.89. 32.57. 2.16. 995.23. 7.10. 0.71.
(45) 1005.49 500 505.36 502.43 100 104.88 98.75 50 52.15 47.59 25 27.42 24.75 10 11.59 8.96 SD: standard derviation. 995.78 992.66 497.45 510.24 500.03 7.46 495.15 489.58 102.47 95.14 100.13 3.62 102.05 97.50 50.48 48.58 50.62 2.17 51.79 53.16 24.14 25.80 25.17 1.48 23.17 25.74 12.74 9.47 10.45 1.46 9.48 10.47 CV:coefficient of variation. 1.49 3.61 4.28 5.90 13.00. 表 3-2 Omeprazole 在 HPLC 血漿定量分析之異日精確性試驗 Omeprazole conc.. 1. Runs 2. 3. (ng/ml). 4. 5. 6. 1500. 1478.24 1510.50 974.53 954.14. 1000. 1541.49 1506.45 1485.43 1489.11 992.49 1024.81 1057.39 998.35 45. Mean. S.D.. C.V.(%). 1508.73. 31.69. 2.10. 1000.29. 36.66. 3.67.
(46) 500. 500.15 497.52 100 99.15 96.42 50 53.76 49.21 25 23.42 24.18 10 10.48 9.84 SD: standard derviation. 504.78 489.47 498.13 7.85 503.70 495.72 104.58 103.75 102.49 2.93 98.43 101.47 51.42 47.11 50.76 3.37 51.13 50.49 26.11 25.07 24.87 1.36 25.11 26.89 9.52 11.59 10.53 1.04 8.79 10.48 CV:coefficient of variation. 1.58 2.86 6.65 5.46 9.85. 表 3-3 Omeprazole 在 HPLC 血漿定量分析之定量極限 Expected conc. (ng/ml) 1500 1000 500. 1 4. Runs 2 5. 3 6. Mean. S.D.. C.V.(%). 1487.15 1492.59 1004.15 997.41 501.42. 1523.47 1497.45 1001.74 995.42 506.78. 1501.75 1506.13 987.41 1004.52 498.27. 1504.12. 18.28. 1.22. 997.77. 9.05. 0.91. 502.16. 4.31. 0.86. 46.
(47) 489.54 100.47 97.42 52.17 49.74 26.58 24.10 9.46 8.98. 100 50 25 10. 表 3-4. 495.75 109.45 105.16 50.47 49.51 25.14 23.79 8.11 11.46. 499.13 95.15 102.78 48.11 54.13 25.08 26.10 9.40 10.79. 101.69. 7.23. 7.11. 50.25. 2.04. 4.06. 25.60. 0.85. 3.32. 8.99. 0.77. 8.51. Omeprazole 在 HPLC 血漿定量分析中相對回收率試驗. omeprazole conc. (ng/ml). Omeprazole conc. in plasma. 1500 1000 500 100 50 25 10. SD: standard derviation. Omeprazole conc. in methanol. 1492.75 1498.75 987.42 1007.15 501.46 506.48 98.48 104.15 47.15 51.74 25.14 26.48 9.60 10.99 Mean S.D. C.V.(%) CV:coefficient of variation. 表 3-5 Omeprazole 在血漿中於 25℃之安定性試驗 時間 (hr) 10ng/ml 500ng/ml 1500ng/ml 0 10.46 504.79 1532.05 3 10.15 501.74 1505.75 6 9.75 495.48 1498.16 9 9.05 490.73 1492.59 12 8.98 486.70 1485.78 18 8.47 484.14 1480.47 24 7.51 472.35 1475.24 47. Relative Recovery(%) 99.60 98.04 99.01 94.55 91.13 94.95 87.35 94.95 4.48 4.71.
(48) 36 48. 7.49 6.98. 462.11 460.95. 1470.69 1462.05. 表 3-6 Omeprazole 在血漿中於-30℃之安定性試驗 時間 (day) 10ng/ml 500ng/ml 1500ng/ml 0 10.47 504.26 1498.42 3 10.55 502.78 1507.48 6 9.48 499.11 1502.11 9 9.85 501.34 1497.42 12 10.78 495.74 1495.17 15 11.45 497.43 1503.47 30 9.47 503.46 1498.48 60 9.85 498.57 1509.41 90 10.47 501.48 1503.72. 表 4 Losec 及 Biozole 之體外溶離度試驗 表 4-1 Losec 之 omeprazole 溶離率(%) 時間 1 2 3 4 (min) 0 30 60 90 120. 0.00 3.18 3.44 3.70 3.72. 0.00 3.05 3.19 3.57 3.85. 0.00 3.43 3.57 3.70 3.85. 0.00 3.30 3.44 3.70 3.85 48. 5. 6. Mean. S.D. C.V.(%). 0.00 3.43 3.57 4.08 4.49. 0.00 2.92 3.06 3.19 3.46. 0.00 3.22 3.38 3.66 3.87. 0.00 0.21 0.21 0.29 0.34. DIV/0 6.52 6.21 7.92 8.79.
(49) 125 130 135 140 145 150 155 160 165. 6.42 80.53 95.15 98.74 99.13 99.38 100.03 100.02 100.28. 16.95 91.69 96.31 98.23 99.77 100.53 101.18 101.43 101.43. 13.48 85.53 96.18 101.18 100.92 101.05 101.44 101.56 101.69. 8.35 87.07 94.64 96.69 97.34 97.47 97.85 98.10 97.98. 表 4-2 Biozole 之 omeprazole 溶離率(%) 時間 1 2 3 4 (min) 0 30 60 90 120 125 130 135 140 145 150 155 160 165. 0.00 0.13 0.00 0.00 0.13 2.67 35.07 86.60 102.04 102.80 103.33 103.30 103.73 103.59. 0.00 0.13 0.00 0.00 0.00 2.77 49.71 93.98 100.48 100.87 101.68 101.66 102.22 102.21. SD: standard derviation. 0.00 0.13 0.00 0.13 0.13 5.62 44.73 90.12 99.79 100.73 101.28 101.27 101.82 101.68. 0.00 0.12 0.00 0.13 0.13 2.77 57.56 96.65 101.35 102.09 102.88 102.59 103.02 103.00. 22.86 88.48 91.95 94.13 94.65 95.03 95.41 95.67 95.93. 14.00 84.38 95.28 97.08 98.36 98.62 99.26 99.26 99.51. 13.68 86.28 94.92 97.67 98.36 98.68 99.19 99.34 99.47. 5.94 3.79 1.59 2.35 2.19 2.20 2.27 2.23 2.20. 5. 6. Mean. S.D. C.V.(%). 0.00 0.13 0.00 0.00 0.13 3.02 54.14 99.96 102.08 102.20 102.88 102.72 103.28 103.14. 0.00 0.12 0.00 0.00 0.00 1.51 50.73 97.54 100.21 101.21 101.86 101.70 102.26 102.24. 0.00 0.13 0.00 0.04 0.09 3.06 48.66 94.14 100.99 101.65 102.32 102.21 102.72 102.64. 0.00 DIV/0 0.00 0.00 0.00 DIV/0 0.07 175.00 0.07 77.78 1.36 44.44 7.93 16.30 4.99 5.30 0.97 0.96 0.83 0.82 0.82 0.80 0.78 0.76 0.74 0.72 0.71 0.69. CV:coefficient of variation. 49. 43.42 4.39 1.68 2.41 2.23 2.23 2.29 2.24 2.21.
(50) 表5. 口服 Losec(Astra) 20mg膠囊之血漿 omeprazole濃度(ng/ml) Time(hr). 0.33 0.67 1 1.5 2 編號 A 0.00 0.00 0.00 87.66 330.52 B 0.00 0.00 0.00 141.04 240.60 C 0.00 269.27 972.40 825.19 692.37 D 0.00 0.00 0.00 563.63 1307.97 E 0.00 218.17 535.64 427.37 320.30 F 0.00 0.00 0.00 117.29 290.67 G 0.00 11.13 72.07 331.12 299.27 H 0.00 0.00 75.33 287.57 310.13 I 0.00 11.68 58.06 203.12 306.00 J 0.00 0.00 0.00 0.00 44.13 K 0.00 0.00 173.06 406.33 221.80 L 0.00 0.00 30.31 174.02 180.91 Mean 0.00 42.52 159.74 297.03 378.72 S.D. 0.00 90.68 284.51 222.27 314.44 C.V.(%) DIV/0 213.25 178.11 74.83 83.03. 2.5 189.46 354.61 538.85 1146.04 289.59 280.65 182.35 172.60 209.89 331.71 112.38 153.85 330.17 269.78 81.71. 3 95.59 468.25 481.86 948.44 134.15 131.94 129.98 127.77 170.06 468.48 76.95 107.15 278.39 252.42 90.67. 50. 3.5 54.46 673.70 410.03 734 91.75 76.68 67.89 101.82 137.14 840.06 62.73 58.82 275.76 290.46 105.33. 4 35.57 761.94 352.10 564.70 77.06 49.81 52.19 41.93 101.52 573.25 29.43 39.16 223.22 255.11 114.28. 5 10.83 574.63 302.37 382.55 34.94 15.35 12.62 14.95 39.22 381.74 14.96 10.38 149.55 193.47 129.37. 6 0.00 384.56 241.70 273.99 18.01 0.00 0.00 0.00 14.53 244.14 0.00 0.00 98.08 137.26 139.95. 8 0.00 202.82 156.40 165.99 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 110.69 0.00 0.00 52.99 77.30 145.87. 10 0.00 122.42 103.81 98.31 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 65.86 0.00 0.00 32.53 47.49 145.98. 12 0.00 64.76 49.68 55.24 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 22.86 0.00 0.00 16.05 24.40 152.10.
(51) 表6. 口服 Biozole(中化) 20mg膠囊之血漿 omeprazole濃度(ng/ml) Time(hr). 0.33 0.67 編號 A 0.00 0.00 B 0.00 0.00 C 0.00 0.00 D 0.00 0.00 E 0.00 0.00 F 0.00 0.00 G 0.00 0.00 H 0.00 0.00 I 0.00 0.00 J 0.00 0.00 K 0.00 0.00 L 0.00 0.00 Mean 0.00 0.00 S.D. 0.00 0.00 C.V.(%) DIV/0 DIV/0. 1 0.00 0.00 183.70 19.38 0.00 0.00 56.52 0.00 42.41 0.00 0.00 0.00 25.17 53.52 212.67. 1.5 80.04 0.00 808.98 191.33 381.82 0.00 290.39 15.61 80.37 0.00 192.74 0.00 170.11 238.21 140.04. 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 277.20 166.73 97.49 94.10 75.25 44.27 13.69 0.00 0.00 69.36 380.54 690.04 726.93 610.08 406.85 257.98 963.21 822.95 733.14 511.33 308.40 248.42 205.11 144.01 893.31 1239.83 904.77 752.05 608.83 426.87 331.07 164.24 527.72 407.97 209.25 201.80 165.17 94.47 41.98 12.26 80.71 343.22 197.89 138.52 81.36 44.82 20.66 0.00 313.61 300.00 193.13 113.90 88.56 13.78 0.00 0.00 310.92 308.40 158.97 116.04 69.77 20.19 0.00 0.00 345.66 217.05 160.36 137.77 131.88 64.74 35.98 0.00 266.74 401.60 928.42 734.38 569.67 380.15 224.86 110.06 377.18 289.63 146.30 78.38 34.72 17.12 0.00 0.00 78.67 228.22 237.77 199.34 126.95 47.70 15.65 0.00 369.58 399.58 362.34 313.97 248.96 167.72 107.99 57.38 298.89 322.60 308.38 272.97 245.31 200.76 145.15 88.94 80.87 80.73 85.11 86.94 98.54 119.70 134.41 155.01. 51. 10 0.00 154.07 83.54 100.35 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 60.58 0.00 0.00 33.21 53.27 160.41. 12 0.00 86.67 40.39 57.42 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 22.45 0.00 0.00 17.24 29.19 169.30.
(52) 表7 十二位受試者之血漿中 omeprazole平均濃度 時間 (小時) 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. Losec膠囊 (Mean ±S.D.). Biozole錠劑 (Mean ±S.D.). 0 ±DIV 42.52 ±90.68 159.74 ±284.51 297.03 ±222.27 378.72 ±314.44 330.17 ±269.78 278.39 ±252.42 275.76 ±290.46 223.22 ±255.11 149.55 ±193.47 98.08 ±137.26 52.99 ±77.30 32.53 ±47.49 16.05 ±24.40. 0 ±DIV 0 ±DIV 25.17 ±53.52 170.11 ±238.21 369.58 ±298.89 399.58 ±322.60 362.34 ±308.38 313.97 ±272.97 248.96 ±245.31 167.72 ±200.76 107.99 ±145.15 57.38 ±88.94 33.21 ±53.27 17.24 ±29.19. SD: standard derviation. 52.
(53) 表8. 十二位受試者之血漿中 omeprazole 濃度 Plasma Omeprazole Concentration of Subject A 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 0.00 0.00 87.66 330.52 189.46 95.59 54.46 35.57 10.83 0.00 0.00 0.00 0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 80.04 277.20 166.73 97.49 94.10 75.25 44.27 13.69 0.00 0.00 0.00. Plasma Omeprazole Concentration of Subject B 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 0.00 0.00 141.04 240.60 354.61 468.25 673.70 761.94 574.63 384.56 202.82 122.42 64.76. 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 69.36 380.54 690.04 726.93 610.08 406.85 257.98 154.07 86.67. 53.
(54) Plasma Omeprazole Concentration of Subject C 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 269.27 972.40 825.19 692.37 538.85 481.86 410.03 352.10 302.37 241.70 156.40 103.81 49.68. 0.00 0.00 0.00 183.70 808.98 963.21 822.95 733.14 511.33 308.40 248.42 205.11 144.01 83.54 40.39. Plasma Omeprazole Concentration of Subject D 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 0.00 0.00 563.63 1307.97 1146.04 948.44 734.00 564.70 382.55 273.99 165.99 98.31 55.24. 0.00 0.00 0.00 19.38 191.33 893.31 1239.83 904.77 752.05 608.83 426.87 331.07 164.24 100.35 57.42. 54.
(55) Plasma Omeprazole Concentration of Subject E 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 218.17 535.64 427.37 320.30 289.59 134.15 91.75 77.06 34.94 18.01 0.00 0.00 0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 381.82 527.72 407.97 209.25 201.80 165.17 94.47 41.98 12.26 0.00 0.00. Plasma Omeprazole Concentration of Subject F 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 0.00 0.00 117.29 290.67 280.65 131.94 76.68 49.81 15.35 0.00 0.00 0.00 0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 80.71 343.22 197.89 138.52 81.36 44.82 20.66 0.00 0.00 0.00. 55.
(56) Plasma Omeprazole Concentration of Subject G 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 11.13 72.07 331.12 299.27 182.35 129.98 67.89 52.19 12.62 0.00 0.00 0.00 0.00. 0.00 0.00 0.00 56.52 290.39 313.61 300.00 193.13 113.90 88.56 13.78 0.00 0.00 0.00 0.00. Plasma Omeprazole Concentration of Subject H 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 0.00 75.33 287.57 310.13 172.60 127.77 101.82 41.93 14.95 0.00 0.00 0.00 0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 15.61 310.92 308.40 158.97 116.04 69.77 20.19 0.00 0.00 0.00 0.00. 56.
(57) Plasma Omeprazole Concentration of Subject I 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 11.68 58.06 203.12 306.00 209.89 170.06 137.14 101.52 39.22 14.53 0.00 0.00 0.00. 0.00 0.00 0.00 42.41 80.37 345.66 217.05 160.36 137.77 131.88 64.74 35.98 0.00 0.00 0.00. Plasma Omeprazole Concentration of Subject J 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 44.13 331.71 468.48 840.06 573.25 381.74 244.14 110.69 65.86 22.86. 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 266.74 401.60 928.42 734.38 569.67 380.15 224.86 110.06 60.58 22.45. 57.
(58) Plasma Omeprazole Concentration of Subject K 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 0.00 173.06 406.33 221.80 112.38 76.95 62.73 29.43 14.96 0.00 0.00 0.00 0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 192.74 377.18 289.63 146.30 78.38 34.72 17.12 0.00 0.00 0.00 0.00. Plasma Omeprazole Concentration of Subject L 時間(hr) Losec(ng/ml) Biozole(ng/ml) 0 0.33 0.67 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 5 6 8 10 12. 0.00 0.00 0.00 30.31 274.02 280.91 153.85 107.15 58.82 39.16 10.38 0.00 0.00 0.00 0.00. 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 78.67 228.22 237.77 199.34 126.95 47.70 15.65 0.00 0.00 0.00. 58.
(59) 表 9 十二位受試者之藥物動力學參數 AUC0-t(ng.hr/ml) No. R T A 411.13 466.55 B 3352.07 3214.35 C 3467.30 3260.16 D 4116.84 3925.26 E 1030.92 1142.38 F 566.74 491.89 G 588.05 658.04 H 564.68 515.20 I 662.02 671.32 J 2347.29 2627.65 K 541.27 571.65 L 485.74 515.92 Mean 1511.17 1505.03 S.D. 1397.98 1334.79 C.V.(%) 92.51 88.69. AUC0-∞(ng.hr/ml) R T 421.04 482.62 3578.98 3532.18 3640.58 3387.24 4317.67 4153.81 1055.70 1160.64 585.93 522.03 598.89 667.39 576.70 532.36 676.97 726.72 2405.26 2684.14 557.61 589.29 494.53 530.88 1575.82 1580.78 1478.08 1419.37 93.80 89.79. Cl/F(L/hr) R T 41.44 47.50 5.59 5.66 5.49 5.90 4.63 4.81 18.94 17.23 34.14 38.31 33.40 29.97 34.68 37.57 29.54 27.52 83.15 74.51 35.87 33.94 40.44 37.67 31.11 29.54 21.89 19.74 70.37 66.82. K(hr-1) R T 1.09 0.85 0.29 0.27 0.29 0.32 0.28 0.26 0.73 0.67 0.80 0.69 1.16 1.47 1.24 1.18 0.97 0.65 0.39 0.40 0.92 0.97 1.18 1.05 0.78 0.73 0.38 0.39 48.27 52.78. T1/2(hr) R T 0.63 0.81 2.43 2.54 2.42 2.18 2.52 2.64 0.95 1.03 0.86 1.01 0.60 0.47 0.56 0.59 0.71 1.07 1.76 0.74 0.76 0.71 0.59 0.66 1.23 1.20 0.80 0.78 65.29 64.87. 59. VDSS/F(L) R T 120.37 126.38 33.26 38.46 33.26 26.28 21.81 24.32 41.02 52.82 102.32 131.78 77.38 77.43 81.48 106.44 82.51 92.10 43.50 36.23 75.94 85.03 94.46 129.62 67.28 68.46 31.67 45.20 47.08 66.02. Tmax(hr) R T 2.15 2.10 4.04 4.00 1.05 2.27 2.14 2.65 1.12 2.07 2.08 2.60 1.85 1.96 2.05 2.04 1.98 2.06 3.51 2.98 1.54 2.06 2.02 2.98 2.13 2.48 0.86 0.61 40.38 24.60. Cmax(ng/ml) R T 335.43 278.37 763.57 727.73 974.20 967.36 1318.77 1250.93 536.56 530.27 293.43 347.42 333.13 314.16 311.54 312.87 308.45 346.87 842.60 930.54 408.97 378.41 282.96 238.87 559.13 551.98 339.34 335.26 60.69 60.74. MRT(hr) R T 2.53 3.05 5.95 6.79 5.95 4.45 4.71 5.05 2.17 3.07 3.00 3.44 2.32 2.58 2.35 2.83 2.79 3.35 5.23 4.86 2.12 2.51 2.34 3.44 3.46 3.79 1.53 1.27 44.38 33.51.
(60) 表 10 十二位受試者之平均藥品動力學參數 Parameters AUC0-t(ng.hr/ml) AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) k(hr-1) T1/2(hr) VDss/F(L) Tmax(hr) Cmax(ng/ml) MRT(hr). Losec 膠囊 Biozole 錠劑 (Mean±S.D.) (Mean±S.D.) 1511.17 ±1397.98 1505.03 ±1334.79 1575.82 ±1478.08 1580.78 ±1419.37 31.11 ±21.98 29.54 ±19.74 0.78 ±0.38 0.73 ±0.39 1.23 ±0.80 1.20 ±0.78 67.28 ±31.67 68.46 ±45.20 2.13 ±0.86 2.48 ±0.60 559.30 ±339.45 551.98 ±335.26 3.46 ±1.53 3.79 ±1.27. S.D.:standard derviation. 60.
(61) 表 11 十二位受試者之藥品動力學參數. Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject A Parameters Losec 411.13 AUC0-t(ng.hr/ml) 421.04 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 47.50 -1 1.09 K(hr ) T1/2(hr) 0.63 VDSS/F(L) 120.37 Tmax(hr) 2.15 Cmax(ng/ml) 335.43 MRT(hr) 2.53. 61. Biozole 466.55 482.62 41.44 0.85 0.81 126.38 2.10 278.37 3.05.
(62) Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject B Parameters Losec 3352.07 AUC0-t(ng.hr/ml) 3578.98 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 5.59 -1 0.29 K(hr ) T1/2(hr) 2.43 VDSS/F(L) 33.26 Tmax(hr) 4.04 Cmax(ng/ml) 763.57 MRT(hr) 5.95. Biozole 3214.35 3532.18 5.66 0.27 2.54 38.46 4.00 727.73 6.79. Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject C Parameters Losec 3467.30 AUC0-t(ng.hr/ml) 3640.58 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 5.49 -1 0.29 K(hr ) T1/2(hr) 2.42 VDSS/F(L) 33.26 Tmax(hr) 1.05 Cmax(ng/ml) 974.20 MRT(hr) 5.95. Biozole 3260.16 3387.24 5.90 0.32 2.18 26.28 2.27 967.36 4.45. 62.
(63) Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject D Parameters Losec 4116.84 AUC0-t(ng.hr/ml) 4317.67 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 4.63 -1 0.28 K(hr ) T1/2(hr) 2.52 VDSS/F(L) 21.81 Tmax(hr) 2.14 Cmax(ng/ml) 1318.77 MRT(hr) 4.71. Biozole 3925.26 4153.81 4.81 0.26 2.64 24.32 2.65 1250.93 5.05. Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject E Parameters Losec 1030.92 AUC0-t(ng.hr/ml) 1055.70 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 18.94 -1 0.73 K(hr ) T1/2(hr) 0.95 VDSS/F(L) 41.02 Tmax(hr) 1.12 Cmax(ng/ml) 536.56 MRT(hr) 2.17. Biozole 1142.38 1160.64 17.23 0.67 1.03 52.82 2.07 530.27 3.07. 63.
(64) Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject F Parameters Losec 566.74 AUC0-t(ng.hr/ml) 585.93 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 34.14 -1 0.80 K(hr ) T1/2(hr) 0.86 VDSS/F(L) 102.32 Tmax(hr) 2.08 Cmax(ng/ml) 293.43 MRT(hr) 3.00. Biozole 491.89 522.03 38.31 0.69 1.01 131.78 2.60 347.42 3.44. Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject G Parameters Losec 588.05 AUC0-t(ng.hr/ml) 598.89 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 33.40 -1 1.16 K(hr ) T1/2(hr) 0.60 VDSS/F(L) 77.38 Tmax(hr) 1.85 Cmax(ng/ml) 333.13 MRT(hr) 2.32. Biozole 658.04 667.39 29.97 1.47 0.47 77.43 1.96 314.16 2.58. 64.
(65) Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject H Parameters Losec 564.68 AUC0-t(ng.hr/ml) 576.70 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 34.68 -1 1.24 K(hr ) T1/2(hr) 0.56 VDSS/F(L) 81.48 Tmax(hr) 2.05 Cmax(ng/ml) 311.54 MRT(hr) 2.35. Biozole 515.197 532.359 37.57 1.17 0.59 106.44 2.04 312.87 2.83. Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject I Parameters Losec 662.02 AUC0-t(ng.hr/ml) 676.97 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 29.54 -1 0.97 K(hr ) T1/2(hr) 0.71 VDSS/F(L) 82.51 Tmax(hr) 1.98 Cmax(ng/ml) 308.45 MRT(hr) 2.79. Biozole 671.32 726.72 27.52 0.65 1.07 92.10 2.06 346.87 3.35. 65.
(66) Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject J Parameters Losec 2347.29 AUC0-t(ng.hr/ml) 2405.26 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 83.15 -1 0.39 K(hr ) T1/2(hr) 1.76 VDSS/F(L) 43.50 Tmax(hr) 3.51 Cmax(ng/ml) 842.60 MRT(hr) 5.23. Biozole 2627.65 2684.14 74.51 0.40 0.74 36.23 2.98 930.54 4.86. Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject K Parameters Losec 541.27 AUC0-t(ng.hr/ml) 557.61 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 35.87 -1 0.92 K(hr ) T1/2(hr) 0.76 VDSS/F(L) 75.94 Tmax(hr) 1.54 Cmax(ng/ml) 408.97 MRT(hr) 2.12. Biozole 571.65 589.29 33.94 0.97 0.71 85.03 2.06 378.41 2.51. 66.
(67) Omeprazole Pharmacokinetic Parameters of Subject L Parameters Losec 485.74 AUC0-t(ng.hr/ml) 494.53 AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl/F(L/hr) 40.44 -1 1.18 K(hr ) T1/2(hr) 0.59 VDSS/F(L) 94.46 Tmax(hr) 2.02 Cmax(ng/ml) 282.96 MRT(hr) 2.34. 67. Biozole 515.92 530.88 37.67 1.05 0.66 129.62 2.98 238.87 3.44.
(68)
(69) 表12 十二位受試者藥動學參數比較 Ratio (Biozole/Losec) AUC0-t(ng.hr/ml) AUC0-∞(ng.hr/ml) Cl(L/hr) k(hr-1) T1/2(hr) VDSS/F(L) Tmax(hr) Cmax(ng/ml) MRT(hr). A. B. C. D. E. F. G. H. I. J. K. L. 1.13 1.15 0.87 0.78 1.28 1.05 0.97 0.83 1.21. 0.96 0.99 1.01 0.93 1.05 1.16 1.05 0.95 1.14. 0.94 0.93 1.07 1.10 0.90 0.79 2.16 0.99 0.75. 0.95 0.96 1.04 0.93 1.05 1.12 1.24 0.95 1.07. 1.11 1.10 0.90 0.92 1.08 1.29 1.85 0.99 1.41. 0.87 0.89 1.12 0.86 1.17 1.29 1.25 1.18 1.15. 1.12 1.11 0.90 1.27 0.78 1.00 1.06 0.94 1.11. 0.91 0.92 1.08 0.94 1.05 0.95 1.00 1.00 1.10. 1.01 1.07 0.93 0.67 1.51 1.12 1.04 1.12 1.20. 1.12 1.12 0.90 1.03 0.42 0.83 0.85 1.10 0.93. 1.06 1.06 0.95 1.05 0.93 1.12 1.34 0.93 1.18. 1.06 1.07 0.93 0.89 1.12 1.37 1.48 0.84 1.47. 69.
(70) 表 13. Two-way ANOVA 統計學比較 Group:代表 R-T 及 T-R 兩組 Subject:代表 12 名受試者 Period:代表Ⅰ及Ⅱ兩期 Treatment:代表 R 及 T 兩種. ANOVA Table for AUC0-t Source Group Subject Period Treatment Error Total. DF 1 10 1 1 10 23. SS Mean Square 3377.97 3377.97 40989168.05 4098916.80 10253.56 10253.56 226.26 226.26 93292.94 9329.29 41096318.78. F Value Pr>F 0.00 0.9777* 439.36 0.0001 1.10 0.3191 0.02 0.8793. *Using Subject as an Error term. ANOVA Table for AUC0-∞ Source Group Subject Period Treatment Error Total. DF 1 10 1 1 10 23. SS Mean Square 2.46 2.46 46092295.46 4609229.55 8037.36 8037.36 147.21 147.21 92486.20 9248.62 46192968.69. F Value Pr>F 0.00 0.9994* 498.37 0.0001 0.87 0.3732 0.02 0.9021. *Using Subject as an Error term. ANOVA Table for k Source Group Subject Period Treatment Error Total. DF 1 10 1 1 10 23. SS 57.29 2592.20 0.95 0.02 4.81 2655.28. Mean Square 57.29 259.22 0.95 0.02 0.48. *Using Subject as an Error term. 70. F Value Pr>F 0.22 0.6484* 539.15 0.0001 1.98 0.1897 0.05 0.819.
(71) ANOVA Table for T1/2 Source Group Subject Period Treatment Error Total. DF 1 10 1 1 10 23. SS 0.01 13.16 0.02 0.005 0.64 13.84. Mean Square 0.01 1.32 0.02 0.005 0.064. F Value Pr>F 0.01 0.9447* 20.48 0.0001 0.36 0.5645 0.07 0.7898. *Using Subject as an Error term. ANOVA Table for MRT Source Group Subject Period Treatment Error Total. DF 1 10 1 1 10 23. SS 0.48 40.51 0.01 0.65 2.56 44.22. Mean Square 0.48 4.05 0.01 0.65 0.26. F Value Pr>F 0.12 0.7374* 15.79 0.0001 0.04 0.8505 2.55 0.1416. *Using Subject as an Error term. ANOVA Table for Cmax Source Group Subject Period Treatment Error. DF 1 10 1 1 10. SS 102702.86 2388389.64 88.82 306.81 11900.82. Total. 23. 2503388.95. Mean Square 102702.86 238838.96 88.82 306.81 1190.08. F Value Pr>F 0.43 0.5268* 200.69 0.0001 0.07 0.7903 0.26 0.6226. *Using Subject as an Error term. ANOVA Table for Tmax Source Group Subject Period Treatment Error Total. DF 1 10 1 1 10 23. SS 0.07 10.71 0.01 0.75 1.45 12.99. Mean Square 0.07 1.07 0.01 0.75 0.15. *Using Subject as an Error term 71. F Value Pr>F 0.07 0.8028* 7.37 0.0020 0.05 0.8347 5.16 0.05.
(72) ANOVA Table for Cl/F Source Group Subject Period Treatment Error Total. DF 1 10 1 1 10 23. SS 828.85 8662.53 3.48 14.79 65.47 9575.12. Mean Square 828.85 866.25 3.48 14.79 6.55. *Using Subject as an Error term. 72. F Value Pr>F 0.96 0.3511* 132.31 0.0001 0.53 0.4826 2.26 0.16.
(73) 圖 1 溶離度試驗. 100. Losec Biozole. 圖 1. 溶離度試驗. Dissolved(%). 80. 60. 40. 20. 0 0. 20. 40. 60. 80. 100. Time(min). 73. 120. 140. 160.
(74) 3.5. 3.0. 3.0. 3.0. 3.0. 2.5. 2.5. 2.5. 2.5. 2.0. 2.0. 2.0. 1.5. 1.5. 1.5. 1.5. 1.0. 1.0. Intensity (mV). 1.0. Intensity (mV). Intensity (mV). 0.5. 0.5. 0.5. 0.5. 0.0. 0.0. 0.0. 0.0. Coumarin. 3.5. 2.0. 1.0. Omeprazole. Omeprazole Coumarin. 3.5. Coumarin. 3.5. Intensity (mV). 圖 2 Omeprazole 之高效液相層析圖. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18. Retention Time (min). Retention Time (min). Retention Time (min). Retention Time (min). (1). (2). (3). (4). (1) 空白血漿 (2) 在空白血漿中之 Internal Standard( Coumarin) (3) 在空白血漿中之 Omeprazole 與 Internal Standard (4) Subject A 服用 Losec 後第 2.0 小時之血漿檢品. 74.
(75) 圖 3. 標準血漿檢品濃度曲線 (Calibrate Curve of Omeprazole Y=0.000926X+0.000581, R2=0.9998). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. Concentration(ng/ml). 75. 1200. 1400. 1600.
(76) (Calibrate Curve of Subject A) Y=0.000912X+0.000737, R2=0.9997). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. 1200. 1400. 1600. Concentration(ng/ml). (Calibrate Curve of Subject B. Y=0.000923X+0.003255, R2=0.9997). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. Concentration(ng/ml). 76. 1200. 1400. 1600.
(77) (Calibrate Curve of Subject C) Y=0.000947X+0.00164, R2=0.9998). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. 1200. 1400. 1600. Concentration(ng/ml). (Calibrate Curve of Subject D) Y=0.000909X+0.000662, R2=0.9992). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. Concentration(ng/ml). 77. 1200. 1400. 1600.
(78) (Calibrate Curve of Subject E) Y=0.000949X+0.007664, R2=0.9952). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. 1200. 1400. 1600. Concentration(ng/ml). (Calibrate Curve of Subject F Y=0.00097X+0.001601, R2=0.9990). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. Concentration(ng/ml). 78. 1200. 1400. 1600.
(79) (Calibrate Curve of Subject G) Y=0.000886X+0.003986, R2=0.9995). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. 1200. 1400. 1600. Concentration(ng/ml). (Calibrate Curve of Subject H) Y=0.000904X+0.001848, R2=0.9999) (Calibrate Curve of Subject H). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. Concentration(ng/ml). 79. 1200. 1400. 1600.
(80) (Calibrate Curve of Subject I Y=0.000931X+0.002565, R2=0.9993). 1.5. Peak Area Ratio. (Calibrate Curve of Subject I) 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. 1200. 1400. 1600. Concentration(ng/ml). (Calibrate Curve of Subject J Y=0.000923X+0.002763, R2=0.9998). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. (Calibrate Curve of Subject J). 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. Concentration(ng/ml). 80. 1200. 1400. 1600.
(81) (Calibrate Curve of Subject K Y=0.00096X+0.006564, R2=0.9968). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. (Calibrate Curve of Subject K) 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. 1200. 1400. 1600. Concentration(ng/ml). (Calibrate Curve of Subject L Y=0.000986X+0.002912, R2=0.9960). Peak Area Ratio. 1.5. 1.0. 0.5. 0.0 0. 200. 400. 600. 800. 1000. 1200. (Calibrate Curve of Subject L) Concentration(ng/ml). 81. 1400. 1600.
(82) 圖 4. 十二位受試者之 HPLC 定量 omeprazole 血中濃度圖. Plasma concentration profile of subject A with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. 8. 10. 12. Time(hr). Plasma concentration profile of subject B with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. Time(hr). 82. 8. 10. 12.
(83) Plasma concentration profile of subject C with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. 8. 10. 12. Time(hr). Plasma concentration profile of subject D with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. Time(hr). 83. 8. 10. 12.
(84) Plasma concentration profile of subject E with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. 8. 10. 12. Time(hr). Plasma concentration profile of subject F with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. Time(hr) 84. 8. 10. 12.
(85) Plasma concentration profile of subject G with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. 8. 10. 12. Time(hr). Plasma concentration profile of subject H with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. Time(hr). 85. 8. 10. 12.
(86) Plasma concentration profile of subject I with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. 8. 10. 12. Time(hr). Plasma concentration profile of subject J with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. Time(hr). 86. 8. 10. 12.
(87) Plasma concentration profile of subject K with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. 8. 10. 12. Time(hr). Plasma concentration profile of subject L with HPLC. Concentration(ng/ml). 1500. Losec Biozole. 1200. 900. 600. 300. 0 0. 2. 4. 6. Time(hr) 87. 8. 10. 12.
(88) 圖 5. 血漿中 omeprazole 平均濃度圖. 800. Concentration(ng/ml). Losec Biozole 600. 400. 200. 0 0. 2. 4. 6. 8. Time(hr). 88. 10. 12.
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