產學合作研究計畫:乳房腫瘤之超音波影像電腦輔助診斷系統開發(1/2)

行政院國家科學委員會補助產學合作研究計畫

第一年進度報告暨第二年計畫書

中文計畫名稱： 乳房腫瘤之超音波影像電腦輔助診斷系統開發

英文計畫名稱： The CAD System for the Sonographic Breast Lesions

計畫類別：產學合作研究計畫

計畫編號：

NSC93-2622-E002-004

執行期間： 93 年 6 月 1 日至 95 年 5 月 31 日

計畫主持人：陳中明

共同主持人：李百祺、周宜宏

處理方式：因涉及專利、技術移轉案或其他智慧財產權，不予公開。

執行單位：國立台灣大學醫學工程學研究所

中 華 民 國 94 年 4 月 25 日

行政院國家科學委員會產學合作研究計畫申請書

壹、綜合資料　

（格式大小為 A4 紙）

申請機關 國立台灣大學 執行單位 醫學工程學研究所 姓名：陳中明 共同主持人 姓名：李百祺 服務單位：台大電機系 職稱：教授 總主持人 職稱：教授 共同主持人 姓名：周宜宏 服務單位：台北榮總超音波科 職稱：主任/副教授 名稱：商之器科技股份有限公司 負責人 盤文龍 合作企業 聯絡人：蘇 永 昌 職稱：品管部經理 電 話 8751-4567# 205 執行期限 自 94 6 1 起 本年度計畫： 年 月 日 至 95 5 31 止 自 93 6 1 起 全程計畫： 年 月 日 至 95 5 31 止 中文：乳房腫瘤之超音波影像電腦輔助診斷系統開發 計畫名稱

英文：The CAD System for the Sonographic Breast Lesions

計畫歸屬：自然（ ）工程（ ˇ ）生物（ ）光電小組（ ）其他（ ）_ _ _ _ _ _ _ 向本會申請補助款 合作企業配合款 備註 研究計畫經費 第一年 第二年 第三年 第一年 第二年 第三年 人事費 2,670,864 2,727,276 0 0 研究設備費 430,000 530,000 310,000 280,000 其他研究有關費用 _{240,000 161,000 810,000 860,000} 管理費 267,269 273,462 89,600 91,200 共計 _{3,608,133 3,691,738 1,209,600 1,231,200} 貴重儀器使用費 博士後研究人員 共 名 共 名 共 名 計畫聯絡人：陳中明 電話：(公) (02) 33665273 傳真：(公) (02)33665274 填寫說明 請參考本會專題研究計畫及產學合作研究計畫有關申請補助經費之規定填寫。 本計畫是否申請其他機構之經費補助 □是 〈請填機構名稱： 〉 ■否 1、計畫主持人簽章： 2、 合作企業公司章： 公司負責人簽章：

貳、合作企業資料

企業名稱：

商之器科技股份有限公司

負 責 人：

盤文龍

地 址：

北市內湖區內湖路一段 516 號 5F

一、 出資

〈全程計畫共 2 年〉

第一年出資 1,209,600 元

第二年出資 1,231,200 元

合 計 2,440,800 元

公 司 資 本 額 新台幣 5400 萬元

統一編號 22743619

年

營

業

額 約 13000 萬

經 營 領 域 醫療影像系統

研 發 部 門 名 稱 研發部

部 門 負 責 人 王安宇

年 研 發 經 費 新台幣 1500 萬元 研 究 人 力 12 人

本 案 聯 絡 人

蘇 永 昌

聯 絡 電 話

8751-4567# 205

傳 真

26598241

一、相關證件資料影本

〈資料影本請置於附件三〉

　工廠登記證

　營利事業登記證

　當年度公會會員證

　經會計師認證之最近一年損益表及資產負債表

　營業稅或營利事業所得稅最近一期之繳款收據

主

要

儀

器

設

備

1. 超音波影像伺服器

2. 超音波影像工作站

3. 醫用掃瞄器

三、派員共同研究

每年 2 名

四、以往研究發展成果：

1. 研發出 DICOM 醫療影像視圖軟體

2. 研發出放射科資訊系統

3. 研發出超音波影像報告系統

4. 研發出呼吸照護系統

5. 研發出牙醫數位影像系統

6. 研發出 3D 醫療影像軟體

參、計畫摘要

（請分別以中、英文就全部計畫要點作一概述，各以五百字為限）

一、

中文部份

：

關鍵詞：電腦輔助診斷、乳房腫瘤、超音波影像、B-mode 影像、彩色都卜勒影像、參數影像 乳癌不僅已連續五年居於國內女性惡性腫瘤死因之第四位。在美國的婦女中，每八人就有 一人罹患乳癌，而在已開發國家中，乳癌甚至是女性最主要之死亡原因。就乳癌之早期診斷而 言，乳房攝影是目前最為廣泛使用的方法。然而乳房攝影對於乳癌的高偽陽性，已導致了相當 高比例之不必要的組織切片檢查。一般而言，組織切片檢查是一個既昂貴又令人有挫折感的程 序。近年來許多研究都證實使用乳房超音波影像可以有效的降低組織切片的數目。可是這些研 究所倚賴的多是經驗豐富的醫師的影像判讀，存在著因人而異的缺點。 隨著影像分析與人工智慧的發展，電腦輔助診斷已逐漸成為增加診斷的正確性及降低人為 因素影響的重要方法。近五年來，本研究團隊致力於乳房腫瘤超音波影像之電腦輔助診斷的研 究。在乳房腫瘤的影像分割技術以及尋找不受影像系統參數設定影響的影像特徵上，獲得突破 性的進展。二者皆為將電腦輔助診斷實際應用於臨床的關鍵技術。以 ROC curve 的 Az 值而言， 可以達到 0.95 乃至於 0.98。若以最佳正確率而言，約在 94±1%左右。受到此一研究成果的鼓勵， 以及美國 FDA 先後核准了三家 X 光乳房攝影電腦輔助診斷（此意味著電腦輔助診斷已逐漸為醫 師與患者所接受，市場規模逐年成長之中），本研究團隊與商之器公司乃決定把握此一契機，提 出此一二年期產學合作計畫，期能在兩年內完成乳房腫瘤超音波影像電腦輔助診斷系統的雛型 機種，進而在最短時間內獲得美國 FDA 之認證。而相較於其他乳房腫瘤超音波影像電腦輔助診 斷的研究，本產學合作研究計畫的主要特色有四： z 融合 B-mode、Color Doppler、和參數影像等三種影像的影像特徵； z 不受影像系統參數設定影響的影像特徵； z 超音波影像之乳房腫瘤邊緣的自動萃取； z 不斷自我學習的電腦輔助診斷系統。 在此兩年的研究過程中，商之器公司將與本研究團隊密切合作。由於商之器公司在醫療影 像系統軟硬體系統開發與申請國外認證方面，有極為豐富的經驗，其主要著力點則為系統軟體 的開發、系統品質的控制、以及申請美國 FDA 認證的準備工作。

二、

英文部份

Keywords：Computer-aided diagnosis, breast lesion, ultrasound images, B-mode images,

color-Doppler images, parametric images

Breast cancer has been ranked the fourth leading cause of cancer deaths for females in Taiwan for the past five years in a row. It has also been reported that one of every eight women in the USA was affected by the breast cancer and the breast cancer had become the first cause of death for the female populations in the developed countries. While mammography has been the most widely used approach for early detection of breast cancers, the high false positive rate for the breast lesions using mammography has led to a high percentage of unnecessary biopsy referral, which is an expensive and disconcerting procedure. Recently, many studies have shown that it has a very high potential to use the breast sonography to reduce the number of biopsies. Nevertheless, these studies were usually made by highly experienced medical doctors and the sonographic features suggested by them were very dependent on the interpretation of the ultrasound images.

With the advance of image analysis and artificial intelligence, computer-aided diagnosis (CAD) has gradually become an important approach to enhancing the diagnosis accuracy and minimizing the effect of human factors. In the past 5 years, our team has made a great endeavor in the study of developing an intelligent CAD system to assist differential diagnosis of benign and malignant breast lesions. Notably, we have attained a significant breakthrough in automatic detection of lesion boundary and identification of nearly setting-independent features on sonographic breast images, both of which are the keys to clinical use of the CAD system in practice. The performance was shown to be as high as 0.95~0.98 and 94±1% in terms of the area under the ROC curves (Az) and best accuracy,

respectively. Encouraged by the promising results and the fact that the FDA of the US has granted permissions for three mammographic CAD systems since 1998 (which implies that medical doctors and patients start to accept using CAD systems as diagnostic tools and the market of CAD systems is growing), our team and the EBM Technologies Incorporated have decided to grasp the turning point in the market of CAD systems for sonographic breast lesions. In this two-year project, we propose to develop a prototype of the CAD system for sonographic breast lesions. We plan to obtain the FAD approval shortly after the end of this two-year project. In comparison with the conventional approaches, the proposed CAD system for sonographic breast lesions features:

z integration of image features extracted from the B-mode images, color Doppler images, and parametric images;

During this two-year project, the EBM Technologies Incorporated will be closely in collaboration with our team. Since the EBM Technologies Incorporated has been very experienced both in the development of medical imaging software and hardware systems and in obtaining the international approvals, her role in this two-year project will be mainly in the development of system software, in the control of system quality and in the preparation work for filing FDA approval.

三、合作企業配合之研究發展整體計畫：

計畫背景： 商之器科技公司（以下簡稱本公司）在數位醫療影像儲傳系統(PACS)上已耕耘多年，產品 除已行銷國內外之外，在品質方面，也獲得美國 FDA 的認證。因此，本公司在此三年期產學合 作中將扮演兩個重要角色。第一個角色是乳房腫瘤超音波影像之電腦輔助診斷系統的系統軟體 開發與品質控管。本公司將根據過去開發醫學影像軟體系統的經驗，將此研究團隊的研究成果 充分融入本公司醫學影像軟體的系統平台，使其與醫療體系的使用者需求更為貼近。而而第二 個角色則是達成商品化的目的，並導入市場。其中最重要的工作，就是 FDA 認證的申請了。由 於，美國 FDA 對於醫療器材的審查極其嚴格，一般廠商申請時，基本上需具備下列條件： z 充分了解 FDA 相關法規 z 有能力建立軟體品質管理系統者 z 符合 GMP 認證之醫療器材廠商者 z 充分了解 FDA 申請相關工作者 本公司希望藉由此一產學合作計畫，一方面將 FDA 認證的經驗與學術界作分享，另一方面，也 能夠獲得學術界的研究成果，並持續地改良以期能商品化，甚至進入國際市場。在此二角色上， 本公司在此一產學合作研究計畫中的工作項目，說明如下： 計畫目標： 將研究發展之成果商品化，並為導入市場作準備。 計畫時程： 採兩年計劃，分階段完成各子目標。 專案組織架構： 產品研發計劃專案負責人 程式設計組 產品測試組 人因工程組 品質管理組 負責工作 產品安裝及測試 產品改良分析 臨床測試 負責工作 CGI 界面設計 人機操作實驗 臨床測試 負責工作 開發時程管制 品質管制 測試管理 負責工作 程式設計 軟體規劃 程式除錯修改

計畫說明： 第一階段—產品原型(Protype)的分析及發展 預計完成之工作內容： 1. 產品需求規格之分析 a. 分析軟體功能，以符合市場之需求。 b. 了解未來客戶實際操作之不同特性，例如:使用者及管理者之區別。 2. 界定產品分項規格需求 a. 功能需求方面：包括軟體功能表及定義輸入資料、處理程序及輸出資料。 b. 非功能需求方面：包括系統之可靠度、可用度及可維護度。 3. 產品界面需求分析與確認 a. 軟體環境及平台分析：包括適用之硬體及作業系統平台、通訊協定等。 b. 使用者界面分析：包括軟體界面的目的、格式、訊息、內容及傳遞方式。 c. 產品需求規格確認 4. 訂定軟體發展計劃 a. 建立軟體開發的平台及工具：包括選擇合適的平台環境及資料分析工具等，進行軟 體的設計。 b. 產品可行性分析 軟體技術的成熟度與市場需求之分析。 c. 產品成本效益分析 預計投入之成本及市場效益分析。 d. 風險分析 e. 訂定產品開發之品質管理 z 釐定品質管制之遵循標準 z 界定軟體品質量度因子

<軟體品質因子關聯圖> 正確性 可用性 使用者界面 功能性 完整性 有效性 軟體功能 一致性 可靠度 原始程式碼行數 非功能性 安全性 錯誤訊息數目 維護性 使用者手冊長度 系統失效狀況 甲、執行時程、人員及文件管理 i. 時程管理-訂定執行軟體開發流程之時程及重要查核點的日期 ii. 人員管理-訂定執行軟體開發的人員及職責 iii. 文件管理-訂定軟體版本編號及相關資料文件化 f. 軟體發展計劃確認 第二階段—產品原型(Protype)的設計、測試與修正 1. 建立確認與驗證機制 a. 目的：確定軟體遵循它的規格，並符合客戶的需求 b. 程序如下： 需求規格 雛形架構 初步設計 靜態驗證 確認後之規格 使用測試計劃 細部設計 產品原型完成 動態驗證 2. 進行軟體設計

d. 軟體元件規格 e. 界面設計規格 f. 資料結構設計規格 g. 資料庫設計規格 3. 軟體測試與報告 測試流程 單元測試 模組測試 系統測試 使用測試 元件測試 整合測試 使用者測試 (1) 單元測試 個別的元件測試是確保它們能夠正確運作，每一個元件獨立測試而沒有其它的 系統元件。 (2) 模組測試 模組是一群相關文件的集合，如物件類別、抽象資料型別或是某些較鬆散的程 序與函式的集合。模組將相關元件封裝起來，所以可以測試而不含其它系統模 組。 (3) 系統測試 測試系統是否符合功能性與非功能性需求。 (4) 使用測試 在公司內部完成產品的安裝，經由一組工程師模擬使用者實際之操作，目的是 在測產品功能是否實際符合使用者需要。 表示先前方塊中的測試 必須重覆執行 正常的測試程序

4. 訂定產品測試計劃 b. 測試目的 c. 測試範圍 d. 測試機制 e. 測試準則 f. 測試紀錄 g. 測試工作時程 5. 產品原型之檢討與改進 a. 分析測試結果 b. 人因工程設計之分析 (1) 由一組工程師模擬實際之使用者操作，經由不斷地反覆執行產品各項功能、步 驟並紀錄結果。 (2) 分析使用者操作難易度，並藉由圖形或符號以幫助使用者之知覺判斷與學習。 c. 提出產品設計改進方案 6. 臨床實驗計劃 a. 選擇合適之醫院及儀器設備 b. 訓練合適的醫師人員，以解產品的實際操作 c. 配合臨床的診斷工作，進行一段時間的臨床實驗並記錄資料 d. 蒐集臨床的結果 e. 分析歸納資料結果 f. 進行產品設計改良 g. 重覆進行臨床實驗 h. 功能達到市場需求 7. 產品設計變更計劃

第三階段—產品上市前之準備 1. 產品使用手冊製作 a. 手冊目的及系統描述 b. 系統使用快速索引 c. 軟體環境需求 d. 安裝指南 e. 操作描述 f. 疑難排除 g. 維護管理 2. 產品包裝設計 a. 商標申請 b. 包裝設計 3. 專利申請計劃 a. 專利申請之文件製作 b. 專利申請文件資料之修正 4. FDA 申請計劃 a. 了解 FDA 法規 b. 蒐集已上市產品之相關資料 c. FDA 申請文件之製作 d. FDA 申請文件資料之修正

肆、計畫之背景、目的、重要性以及國內外有關之研究情況，並註明重要文獻。

多年以來，惡性腫瘤一直高居國內十大死因之首位。在今年行政院衛生署所發佈之九十二 年度台灣地區主要死亡原因中，男性與女性因惡性腫瘤而死亡的比例分別為 27.99%和 25.70%。 而乳癌則已連續五年居於女性惡性腫瘤死因之第四位（http://www.doh.gov.tw/statistic/data/死因摘 要/92 年/92.htm）。在國外，乳癌也同樣地是女性死亡的主要原因之一。研究顯示，在美國的婦 女中，每八人就有一人罹患乳癌，而在已開發國家中，乳癌甚至是女性最主要之死亡原因[1]。 與其他致命疾病一般，早期診斷出乳癌是提高其治癒率的不二法門。而 X 光乳房攝影則是 目前最常用於早期檢測出乳房腫瘤並分辨其良惡性的影像方法。一般而言，如果在 X 光乳房攝 影上發現腫瘤硬塊或微鈣化群，病人會被要求做進一步的組織切片檢查以確定腫瘤的良惡性。 雖然從 X 光乳房攝影中，的確存在著一些準則可用以區分良性與惡性腫瘤[2]，但是基於不錯失 任何一個惡性腫瘤以達到早期診斷的原則，使得以 X 光乳房攝影診斷乳癌的 negative predictive value（此值的定義為 true-negative findings (benign)/( true-negative findings + false-negative findings) 極低。也因此以 X 光乳房攝影分辨乳房腫瘤的良惡性之錯誤率頗高。許多研究顯示，經 X 光乳 房攝影診斷後，進一步做組織切片檢查的乳房腫瘤中，有 60%是屬於良性的[3, 4]。 為了降低昂貴且易引發病患緊張之不必要的組織切片檢查的數目，乳房超音波影像已被視 為 X 光乳房攝影診斷之最重要的合併檢查，尤其是對於可觸知的乳房腫瘤、緻密型的乳房、以 及模擬兩可的 X 光乳房攝影診斷。Fornage 等人證明大部份直徑小於一公分的 carcinomas 可以藉 由現今高解析度超音波系統確認之[5]。Bassett 等人則報告說對於 35 歲以下的女性，使用超音波 影像比使用 X 光乳房攝影可獲得更好的效果[6]。更重要的是，研究顯示使用超音波影像區分簡 單囊腫（simple cysts）與固態硬塊（solid masses）的正確率高達 96-100%[7]。在超音波影像中， 內含液體的囊腫通常呈現為一具有良好包覆的腫瘤（lesion），無內部回音，以及增強的穿透音 波。此類囊腫被視為良性腫瘤。 雖然超音波影像在區別囊腫與固態硬塊的角色扮演上是無庸置疑的，但是從超音波影像中 辨認出良性與惡性固態腫瘤卻仍極具爭議性。主要是因為從超音波影像中，針對這兩類固態腫 瘤所萃取出的臨床特徵多所重疊之故。然而隨著高頻探頭的出現，它不僅提昇了空間解析度， 同時也強化了對比解析度，以致於新的、可能可以用於分辨良性與惡性固態腫瘤之臨床超音波

（spiculation）、angular margins、顯著的低回音（marked hypoechogenicity）、超音波徑向腫瘤後 方聲波陰影（posterior acoustic shadowing）和腫瘤之高（超音波徑向）與寬（垂直超音波徑向） 的比值大於 0.8。例如 Stavros 等人使用上述的某些超音波影像特徵來區分良性、惡性與不確定

三類腫瘤而獲致整體的敏感度（sensitivity）、特異度（specificity）、正確率、正預測值（positive

predictive value）和負預測值（negative predictive value）分別為 98.4%、67.8%、72.9%、38%和 99.5%[10]。Skaane 和 Engedal [11]則發現不規則形狀與輪廓、顯著的低回音、陰影、環狀亮帶 以及周遭組織的形變是預測惡性腫瘤最有價值的特徵。此外，他們也發現薄薄的高亮度覆膜（thin echogenic pseudocapsule）是預測良性固態腫瘤的最重要特徵。在他們的結論中，他們並且認為 在區別乳房腫瘤的良惡性上，紋理是沒有作用的。在他們的研究中[11]，敏感度（sensitivity）、

特異度（specificity）、正預測值（positive predictive value）和負預測值（negative predictive value）

分別為 99.5%、29%、66%和 98%。 這些研究的結果，意味著使用超音波影像特徵可以顯著的減少不必要的組織切片檢查。然 而，從乳房超音波影像中歸納出超音波影像特徵來區分良惡性腫瘤的工作，十分仰賴臨床醫師 的判讀。具有不同經驗的超音波影像專科醫師其所判讀出來的結果很可能會不同。也因此使用 乳房超音波影像來進行乳癌診斷的可靠性與平均準確率就受到極大的影響，更遑論使用乳房超 音波影像做為乳癌篩檢的工具了。而解決此一問題的有效方法之一則為使用電腦輔助診斷，以 區別超音波影像中的良性與惡性腫瘤。 乳房超音波影像電腦輔助診斷的基本想法是將視覺上可以萃取的超音波影像特徵轉換為數 學模型，並藉此轉換後的數學特徵，經由資料分類技術將腫瘤歸類為良性或惡性。而過去研究 中所普遍採用的超音波影像特徵為形狀、輪廓、回音量、回音紋理、音波穿透現象、以及周圍 的組織。在過去的十數年中，針對乳房超音波影像電腦輔助診斷，國內外皆有豐富的相關研究。 國內外乳房超音波影像電腦輔助診斷相關研究

在國外，Goldberg 等人[12]使用 run-length 與 Markovian 特徵等紋理資訊，以類神經網路獲 致 100%敏感度與 40%的特異度。Garra 等人[13]則以 discriminant analysis 和 linear Bayes classifier，在維持 100%惡性腫瘤敏感度的條件下，成功的剔除了 78%的 fibroadenomas、73%的 cysts 和 91%的 fibrocystic nodules。在他們的研究中發現兩個有用的紋理特徵，分別為在斜方向 的 co-occurrence matrix 的 contrast 以及水平方向的 co-occurrence matrix 的 correlation。Zheng 和 Greenleaf [4]設計了一個改良型的 SOM 類神經網路來區分良惡性乳房腫瘤，其所使用的特徵包 含兩個紋理特徵和三個描述音波穿透現象的特徵。前者為 run-length 統計量與 Markovian 統計

量，而後者為 relative through transmission、transmission rate 和 anterior-posterior to transverse ratio。 它們宣稱組織切片檢查的數目可以在相當高的信心度下，降低 40-59%，並且在不用做組織切片 檢查的分組中，不含任何的惡性腫瘤的病例。藉著結合形狀與紋理的特徵，Ruggiero 等人[14] 使用類神經網路發展了一套兩階段式方法：在第一階段中先分離固態腫瘤與囊腫，而在第二階

段中區別 carcinomas 和 fibroadenomas。Giger 等人[15]則使用了腫瘤邊緣（lesion margin）、形狀、

均勻度（homogeneity）和 posterior acoustic attenuation pattern 等數學特徵，藉由 linear discriminant anslysis 來分辨腫瘤的良惡性。對於全體資料庫中的案例以及模擬兩可的案例，他們的方法分別

獲致 0.94 與 0.87 的 ROC Az值。

在國內，就我們所知，除了本研究團隊以外，對於乳房超音波影像電腦輔助診斷有深入研 究的團隊主要有二。第一個團隊為中正大學資訊系的張瑞峰教授與中國醫藥學院外科的陳達人 教授。此一團隊多年來在此一課題上有著豐富的作品[16-26]。歸納而言，此一團隊使用了兩類 主要的紋理特徵：autocorrelation 特徵以及 co-occurrence matrix 衍生特徵。並嘗試了多種不同的 分類技術，如 multi-layer feed-forward neural network (MFNN)、SOM 類神經網路（SOM-ANN）、 learning vector quantization neural network (LVQNN)、決策樹、support vector machine（SVM）等 等。而所獲得的 performance 也不盡相同。例如當使用 autocorrelation 特徵，以 MFNN[16]、 SOM-ANN[17]和 LVQNN[18]為分類器來區分良惡性腫瘤時，所獲致的正確率、敏感度、特異度、 正預測值與負預測值分別如下。MFNN：95%、98%、93%、89%和 99%；SOM-ANN：85.6%、 97.6%、79.5%、70.8%和 98.5%；LVQNN：90%、96.7%、86.7%、78.3%和 98.11%。 不同於張瑞峰與陳達人教授的團隊，以陽明大學醫工所江惠華教授和台北榮總周宜宏教授 為首的國內第二個團隊，其所提出之乳房超音波影像電腦輔助診斷技術則完全仰賴形狀與輪廓 特徵[27, 28]。在他們的研究中，針對臨床上所歸納的七類乳房腫瘤，提出了六種形狀與輪廓特 徵。藉由多變數迴歸分析，他們所獲致的正確率、敏感度與特異度分別為 93.7%、90.1%和 100%。 綜觀過去乳房超音波影像電腦輔助診斷的研究，雖然許許多多的方法已經被提出，且呈現 出相當不錯的輔助診斷效果，但是離真正門診或篩檢使用仍有一段距離。主要的原因是過去所 提出的數學特徵絕大部份都屬於區域性特徵，此類特徵所描述的超音波影像特徵包括：回音量、 回音紋理、音波穿透現象與周圍組織。這一類特徵的基本問題是：它們會隨著超音波影像系統 參數的設定的改變而改變。也因此，它們會因超音波系統、病患、與操作者不同而變異。舉例

這個限制是臨床上所不能接受的。 相對於區域性特徵，描述形狀與輪廓的幾何特徵較不易受到超音波影像系統參數設定的影 響。然而過去的幾何特徵大多衍生於邊緣點到質心的徑向長度（radial length）。雖然這些幾何特 徵多少可以描述腫瘤複雜的幾何特性，但它們卻無法重要幾何特徵間的空間相對關係。例如， 使用徑向長度無法正確估計每一個針葉（spicules）的長度，也無法藉由徑向長度的 profile 來找 出輪廓中的 corners。舉例來說，圖 IV-1(a)所示為一惡性乳房腫瘤，白色曲線所標示者為其輪廓， “＋＂為腫瘤質心。圖 IV-1(b)所示則為此一惡性腫瘤徑向長度的 profile，此一 profile 始自水平 白色虛線與輪廓交會點，並以順時針方向描繪之。顯然的，圖 IV-1(b)中封包的高度與圖 IV-1(a) 中腫瘤輪廓的 lobules 和 spicules 的大小並不一致。同時輪廓中的 corners 也並不全然與 profile 的峰點相對應。這些不一致性主要是來自於將腫瘤模型化為一個圓形。而實際上較好的模型應 為橢圓形。 (a) 50 70 90 110 130 150 1 201 401 601 801 1001

boundary point number in sequence

radial length

(b)

圖 IV-1：(a)此圖所示為一惡性乳房腫瘤，白色曲線所標示者為其輪廓，“＋＂為腫瘤質心；(b) 此圖所示為此一惡性腫瘤徑向長度的 profile，此一 profile 始自水平白色虛線與輪廓交會點，並 以順時針方向描繪之。

有別於過去的研究，本研究團隊的成員（台北榮總的周宜宏教授與台大醫工所的陳中明教 授）三年來致力於發展幾乎不受系統參數影響的超音波影像數學特徵。在幾何特徵方面，我們 提 出 了 四 個 幾 乎 不 受 系 統 參 數 影 響 的 數 學 特 徵 ： number of substantial protuberances and depressions （ NSPD ）、 lobulation index （ LI ）、 elliptic-normalized circumference （ ENC ） 和

elliptic-normalized skeleton（ENS）。在我們最近發表於 Radiology 的研究中，經過嚴謹的實驗設

計與嚴格的統計考驗，我們證明使用此四個數學特徵，配合以 MFNN 類神經網路為分類器，可 以在不對超音波影像系統參數設限的情況下，獲得極佳的良惡性乳房腫瘤的預測效果[29]。以 ROC curve 的 Az 值而言，可以達到 0.95 乃至於 0.98。若以最佳正確率而言，約在 94±1%左右。 而在區域性特徵方面，近來本研究團隊也已為肝臟腫瘤發展出幾乎不受系統參數影響的超音波 影像數學特徵[30]（將於材料與方法一節中詳述之）。我們預期同樣的區域性特徵將可應用於乳 房超音波影像，進一步地提升以電腦輔助診斷區別良惡性乳房腫瘤的預測效果。 此正其時：開發臨床用乳房超音波影像電腦輔助診斷系統的時機已臻成熟 在醫學影像的領域中，電腦輔助診斷的基本概念乃是藉由影像分析與人工智慧的結合，將 醫師的知識轉化為強健（robust）的演算法，以降低人為因素的影響，甚而發掘新的知識，期能 提供穩定可靠的建議性診斷。在九十年代中期以前，醫師與患者對於電腦輔助診斷的使用有著 諸多的疑慮，一方面固然是因為對於機器的信賴感低，一方面也是因為習慣的問題。然而隨著 美國 FDA 先後核准了三家 X 光乳房攝影電腦輔助診斷（Imagechecker CAD system by R2 Technology(1998)、CAD MammoReader software by iCAD Inc.(2002)和 Second Look CAD system

by CADx Inc.）與一家 X 光胸腔腫瘤電腦輔助診斷（Deus Technologies(2001)），且美國的政府與

保險公司也願意支付電腦輔助診斷費用的情況下，電腦輔助診斷已逐漸為醫師與患者所接受， 市場規模也逐年成長之中。 當電腦輔助診斷的利基逐漸浮現之時，就技術面而言，乳房超音波影像電腦輔助診斷的技 術也正臻成熟。尤其是在[29]中，我們在尋找不受系統參數影響的超音波影像數學特徵的課題 上，獲得了突破性的進展。當僅使用 NSPD、LI、ENC 和 ENS 四個特徵值來分辨乳房腫瘤的良 惡性時，就可達到九成以上的正確率。此外，本研究團隊同時擁有萃取超音波影像幾何特徵的 關鍵技術—自動影像分割技術。雖然幾何特徵較不容易受到系統參數設定的影響，但相對於區

Competition 的技術[37]，更使得達到自動超音波影像分割的目標，向前邁進了一大步。 基於電腦輔助診斷已被接受為診斷與篩檢的輔助工具，且普及率正逐年成長，以及本研究 團隊近來在乳房超音波影像電腦輔助診斷所獲致的重要突破（包括幾乎不受系統參數影響的超 音波影像數學特徵，與超音波影像自動分割技術），我們認為此時正是開發乳房超音波影像電腦 輔助診斷系統並在三至五年內搶佔全球市場之時機。也因此我們結合了開發此一電腦輔助診斷 系統所需的各種人才，組織成一堅強團隊，提出此一兩年期產學合作計畫，期能在兩年內完成 乳房超音波影像電腦輔助診斷系統的雛型機種，進而在最短時間內獲得美國 FDA 之認證。有別 於其他乳房超音波影像電腦輔助診斷的研究，本產學合作研究計畫的主要特色為：融合了 B-mode、Color Doppler、和參數影像等三種影像的數學特徵。不論是區域性特徵或是幾何特徵， 傳統的乳房超音波影像電腦輔助診斷系統多僅取自於 B-mode 影像。雖然本研究團隊近來在尋找 幾乎不受系統參數影響的超音波影像數學特徵有著重要的進展，但為了使開發中的乳房超音波 影像電腦輔助診斷系統更為強健（robust），我們將於本研究計畫中，結合 Color Doppler 影像與 參數影像的特性，使得系統在分辨腫瘤的良惡性時，有更豐富的資訊作為憑藉。根據本研究團 隊周宜宏教授多年的經驗，在腫瘤尚小之時（小於 1cm），依據 Color Doppler 影像來診斷腫瘤之 良惡性較依據 B-mode 影像為準確。而參數影像則描述了腫瘤音阻抗以外的物理性質，對於腫瘤 良惡性的分辨提供了另一種可能的資訊。而此一特色則建構於我們的研究團隊包括： 1. 經驗豐富的乳房超音波影像臨床專科醫師—周宜宏教授是台北榮總的超音波室主任。使用 超音波影像診斷乳房腫瘤已有二十年的經驗。平日除了鑽研更好的乳房超音波影像診斷技 術外，更積極參予國內研究乳房超音波影像電腦輔助診斷的三個主要團隊的研究。除了在 B-mode 影像的研究心得外，周教授更歸納出對於小乳房腫瘤而言，Color Doppler 影像可以 提供較 B-mode 影像更可靠的判斷資訊。 2. 精熟臨床超音波影像系統理論、設計與製作的專家—李百祺教授是台大電機系的教授，曾 在 Acuson 任職多年，負責該公司臨床超音波影像系統的研發工作。回國後更積極參予國內 各項臨床超音波影像系統開發的計畫。一方面努力突破現有臨床超音波影像系統的缺點， 提高影像的品質。一方面則鑽研參數影像與高頻超音波，期能為臨床超音波影像開拓新的 應用領域，提供新的臨床資訊。 3. 浸淫超音波影像分析與電腦輔助診斷多年的專家—陳中明教授是台大醫工所的教授。近十 年來，其研究的重心一直都在於超音波影像的分析與電腦輔助診斷。在影像分析方面，尤 其著重於超音波影像自動分割技術的發展，經過一系列的探討之後，目前將屆成熟實用的

階段。而在電腦輔助診斷方面，研究的重點則在於超音波影像中，乳房腫瘤良惡性的判斷、 肝臟腫瘤良惡性的判斷、以及肝硬化與肝纖維化的區別診斷。其中針對乳房腫瘤良惡性的 判斷已獲得突破性的進展，尋找出幾乎不受系統參數影響的超音波影像數學特徵，包括區 域性特徵與幾何特徵。 4. 國內數位醫療影像儲存、管理、傳輸、應用的知名廠商：商之器科技股份有限公司 (EBM Technologies Incorporated) 成立於西元 1988 年，專業從事醫療影像系統軟硬體之研發、生 產、銷售。商之器擁有下列的優勢，足以進入整個國際的醫療市場。 (1) 研發方面: 商之器擁有堅強的研發團隊，能開發世界一流水準的產品。 (2) 市場行銷方面:在全球的醫療院所已累積超過 300 家的成功案例。目前全世界已有 2500 套以上的銷售量。我們的客戶群遍佈於美國、日本、中國、台灣、泰國、香港等地。 今年是本公司連續第三年參加 RSNA 的展出了，一方面代表著國內唯一的 PACS 廠商 能夠擠身於北美的醫療市場中，另一方面也代表國人積極建立國際品牌的企圖心 參考文獻

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伍、第一年計畫進度報告

在第一年的計畫中，我們工作的主要重點在於：系統架構的建立、2D 與 3D 腫瘤邊緣偵測 工具、腫瘤幾何特徵之擷取、腫瘤血管性容積比計算工具、以及應變影像特徵擷取工具。同時， 我們也針對與本計畫相關的專利進行分析，以免無意中使用了他人的專利，造成日後產品上市 的困擾。在此節中，我們將首先依序說明此五項工作的成果，然後我們簡要說明專利分析的初 步結果，最後再對照第一年的計畫書中，原本預定完成的工作內容，逐條說明達成狀況或解釋 變更原因與方式。 A. 系統架構的建立 由於本計畫發展的重心主要是集中在輔助診斷系統，因此，我們將輔助診斷系統規劃為一 套建構在 PACS(Pictures Archiving and Communication Systems)上的子系統；如此，我們可透過 PACS 的帳號及影像管理機制(甚至包含一些簡單的影像處理功能)，來完善我們的輔助診斷系統。 考量本系統發展的便利性、系統間的連結性、系統移植的難易程度、以及系統的長期發展 等，我們認為將 PACS 與輔助診斷系統間的獨立性提高，為目前最適合的做法；也就是將輔助 診斷系統，以 loosely-coupled 的方式，整合至 PACS 上。實行上，是將系統的連接介面機制最簡 化。 商之器的 UniWeb 系統，是一套 PACS 系統，其不但具有完善的帳號和影像管理機制，更提 供一些影像及繪圖功能，供使用者調整影像的呈現、calibration 以及 annotation。因此，整個系 統的實現上，我們將輔助診斷系統建構在商之器的 UniWeb 軟體的影像分析子系統上，連接方式 是透過傳送影像(單張或多張)及其相關資訊(如：圖的 size 等)給輔助診斷子系統，以確保系統間 的獨立性。 A.1 商之器 UniWeb 軟體簡介 UniWeb 為一套 web-based 醫學影像資料庫軟體，其提供影像檢索、影像處理等功能，使用 者可透過瀏覽器登入系統後，來檢索病患的影像資訊。

系統功能圖:

主要特色

- 可支援多種類型之醫學影像: US(color and grayscale), XA, CT, MR, RF, CR - 影像處理: 翻轉/旋轉/基本繪圖功能/放大與縮小 - 支援搜尋檢閱功能 病患影像紀錄檢索系統 使用者可透過瀏覽器來調閱某位病患在資料庫裡的影像，或依某特定的日期，檢索在該日 期範圍內所有病患的影像。如欲檢閱某項紀錄，只要點選該項紀錄後，系統便會叫出 viewer 以 UniWeb system 帳號管理系統 病患影像檢索系統 影像分析系統 放大/縮小 旋轉/鏡射 量度 遮罩 輔助診斷 繪圖功能 EBM Server

圖 V-A-1:影像紀錄檢索介面 影像分析系統 當使用者點選某項紀錄後，系統會叫出 viewer 以供使用者檢閱該項紀錄的所有影像。此 viewer 提供了各種基本影像處理功能，如放大、縮小，旋轉、鏡射，遮罩，量度，基本繪圖等 功能。如果所檢閱之紀錄為一連續影像，此 viewer 亦提供連續圖播放之功能。圖 V-A-2 即為影 像處理功能之介面。 影像分析系統各項功能簡述: - 放大\縮小: 使用者可依自己的喜好調整影像大小 - 旋轉\鏡射: 可將影像旋轉至某個角度，或將影像鏡射 - 遮罩: 可選遮罩的形狀，如矩形、圓形等，遮罩以外的區域，全部被隱藏 - 量度: 使用者可依自定之單位長度，量測影像中物件之大小

- 基本繪圖功能: 使用者可在影像上劃圓形、矩形、多邊形等，或者加入文字方塊來對影像加 以註解 - 輔助診斷: 為本計畫發展之子系統，包含影像分割、彈性分析、血管性容積比分析、輔助判 定良惡性 - 播放: 如為連續圖，使用者可前序播放、後序播放、停止、調整播放速度等 圖 V-A-2:影像處理介面 帳號管理系統

EBM Server

EBM server 為 UniWeb 之後端管理程式。系統管理員可透過此程式來新增、刪除、修改系 統資料庫裡的影像紀錄。圖 V-A-3 為管理資料庫界面。 圖 V-A-3:資料庫管理界面 A.2 輔助診斷系統 這套系統是建構在於 UniWeb 的 viewer 下的一個子系統。主要目的是希望能夠藉電腦的自 動或半自動化，來幫助醫師進行診斷、以及提供新進醫師教學上的一個參考工具。此系統是針 對乳房超音波影像所設計的，功能可分為二維影像分割、連續影像腫瘤分割、彩色都卜勒血管 性容積比分析、應變影像分析、電腦輔助診斷、影像處理。 各項功能簡述 - 2D 影像分割: 此項功能是使用本研究團隊所發展出來的 2D cell competition 演算法來進行影 像分割。影像分割完畢後，會有一個編輯的介面，以供使用者判定及選定哪塊區域為腫瘤疑 似物。

- 連續影像腫瘤分割: 當有一串連續圖時，尤其是當圖數量很多的時候，如果要一張一張做分 割乃是曠時而費力的工作，且做出來的圖並不一定能保有連續性(因每張圖是獨立分割的)。 因此，我們發展一套演算法(two-regions competition conforming to supervisor)來處理這項工 作。此功能亦可以來處理一序列的應變影像的分割，以方便日後的應變分析。 - 彩色都卜勒血管性容積比分析: 此項功能是分析腫瘤內的血管量與腫瘤面積/容積比(vascular index)提供醫師一項數據來判定腫瘤的良惡性。 - 應變影像分析:根據連續壓迫所獲得的影像，來測知彈性模數藉以提供判定腫瘤良惡性之依 據。 - 輔助診斷:使用影像分割技術所獲得之腫瘤的幾何特徵(如:多足、不規則、大葉狀、小葉狀 等…)、彩色都卜勒血管性容積比、與應變影像特徵，藉由資料探勘技術，來判定疑似物的良 惡性。 - 影像處理: 提供基本的影像處理功能，如影像模糊化、銳化等功能。 操作流程與說明 檢索 登入

圖 V-A-4：從 UniWeb 呼叫輔助診斷系統的示意圖。

上圖為如何從 UniWeb 呼叫輔助診斷系統的示意圖。圖 V-A-5 為輔助診斷系統的主要介面， 系統的選單分為 Image Segmentation、Feature Selection、CAD Analysis、Setting。Tool Bar 內的 按鈕，從左至右依序為：選取 ROI、影像分割、3D 影像分割、影像均化、影像高斯模糊化、Laplacian 影像銳化、影像色彩等化等功能。

檢閱 紀錄

圖 V-A-5：輔助診斷系統的主要介面。

系統選單的 Image Segmentaton 裡有兩個子選單，一為 Single Slice，一為 Sequence。Single Slice 為單張影像分割處理，當呼叫此功能時，使用者按下選取 ROI 的按鈕，於圖上劃出 ROI 後，再按下影像分割的按鈕，系統便會將此張影像做分割，分割完畢後，系統會呈現一張腫瘤 編輯畫面，供使用者選定及判定腫瘤的所在處，決定後，便可回系統主畫面。而 Sequece 為多張 影像分割處理，當呼叫此功能後，使用者須先選擇主畫面右邊之所有影像縮圖中其中一張圖， 然後做單張影像分割，其操作流程與 Single Slce 相同，待單張影像分割完畢後，使用者可按下 3D 影像分割的按鈕，系統便會依據此張結果，處理其餘影像。圖 V-A-6 為腫瘤編輯介面、圖 V-A-7 為多張影像處理後的結果。

圖 V-A-6：腫瘤編輯介面。 系統選單的 Feature Selection 內有三個子選單，分別為應變影像分析、血管性容積比分析、 以及腫瘤幾何形狀分析。應變影像分析為將一連串連續受壓 B-mode 影像用多張影像分割的功能 處理後，來分析其腫瘤的彈性係數，藉以作為分析腫瘤良、惡性的依據。血管性容積比分析為 分析一連串彩色都卜勒影像腫瘤內的血管量與腫瘤之容積比，目前我們只求出單張 slice 中腫瘤 面積與血管量，往後一年將延伸至 3D 分析。圖 V-A-7 為彩色都卜勒影像之血管與面積之報表介 面。以腫瘤幾何形狀分析的子選單提供分析腫瘤形狀的幾何特徵，如：多足狀、大葉狀、小葉 狀、針刺狀、不規則性等。 系統選單的 CAD Analysis 為分析腫瘤良惡性的功能。此功能尚未成形。

系統選單的 Setting 內有 Segmentation Setting、Feature Selection Setting。Segmentation Setting 為調整影像分割的參數，如第二次 watershed transform 的程度、Cell Competition 的參數等。而 Feature Selection Setting 提供使用者選擇要使用哪些 feature 來做判別良惡性依據。

3D 影像分割、影像均化、影像高斯模糊化、Laplacian 影像銳化、影像色彩等化等按鈕，為 提供使用者基本影像處理的工具。

圖 V-A-7：多張影像處理後的結果。左上角的拉 Bar 可讓使用者手動 play 整個腫瘤邊界的變化 過程。

B. 2D 與 3D 腫瘤邊緣偵測工具 腫瘤邊緣偵測可謂是一個乳房超音波影像電腦輔助診斷系統是否能實際應用於臨床的重要 關鍵。腫瘤邊緣不僅是腫瘤幾何特徵與區域特徵的基礎，同時也是計算腫瘤血管性容積比與應 變影像特徵擷取的憑藉。不幸的是，由於超音波影像複雜的本質，一般而言，超音波影像的邊 緣偵測是一個非常困難的工作。其困難主要來自於影像中目標物（object of interest）的邊緣常常 顯得微弱，甚至看不見，以及影像中存在著許多假的邊緣。前者肇因於不同組織間相似的超音 波性質和不恰當的系統參數設定，而後者則源自於超音波影像特有的斑點、假影（artifacts）以 及組織相關的紋理。為了克服這些問題，過去已有相當多的研究提出多種不同的方法嘗試解決 超音波影像邊緣偵測的課題。一些重要的方法如：閾值（thresholding）[38]、群聚分析（clustering） [39]、數學型態學（mathematical morphology）[40, 41]、小波分析（wavelet analysis）[42]、類神 經網路（artificial neural network）[43]、基因演算法（genetic algorithm）[44]、模糊理論（fuzzy logic） [45]、形變模型（deformable model）[31-32, 34-36, 46]等。 為了提供 B-mode、Color Doppler、和參數影像等三種影像的數學特徵擷取可靠的腫瘤邊緣， 在第一年計畫中，我們致立於強健的腫瘤邊緣偵測工具的開發。考量每一張 2D 乳房超音波影像 潛在涵有多個目標的特性，以及 Color Doppler 和參數影像等兩種影像的數學特徵擷取時，需要 從一系列的 2D 乳房超音波影像中，獲得腫瘤邊緣，在本年計畫中，我們修改了原始計畫書的規 劃，將原本擬完成的 CBDS 形變模型延後到第二年。而在第一年的計畫中，我們選擇將重點放 在改良 2D cell competition 演算法，使其不但具有同時分割多目標的能力，也具有偵測腫瘤中隔 的能力。此新一代的 cell competition 已投稿至 Ultrasound in Medicine and Biology，其詳細介紹 與功能分析可參考附件二。在此報告中，我們擇其重點呈現於 B.1 節，以維持此報告的完整性。 除了新一代的 2D cell competition 演算法，在第一年的計畫中，我們也研發了一個新的 3D/2D series 的腫瘤邊緣偵測演算法。此一演算法，除了第一張 2D 乳房超音波影像以外，可以全自動 的找出其他 2D 乳房超音波影像中的腫瘤邊緣。它可以應用於尋找 3D 乳房超音波影像中的所有 2D 乳房超音波影像中的腫瘤邊緣，也可以應用於一系列 freehand 所產生的 2D 乳房超音波影像 中的腫瘤邊緣。此一新的 3D/2D series 的腫瘤邊緣偵測演算法本來並未規劃於第一年的計畫書 中，然而在計畫執行的過程中，我們發現若能有效的找出 3D/2D series 乳房超音波影像中的腫瘤 邊緣，將有助於腫瘤血管性容積比之計算以及應變影像特徵之擷取。因此我們更改計畫進行內 容，在第一年的計畫中，研發了此一新的 3D/2D series 的腫瘤邊緣偵測工具。其方法說明與結果 呈現將略述於 B.2 節。

B.1 具中隔保留能力之 2D Cell Competition 腫瘤邊緣偵測演算法

Cell-competition 形變模型主要建構於兩個概念。一為以 cell 為單元的形變方式，另一為經

由 competition 的程序來群聚具有相似性質的 cells。前一個概念確保形變曲線收斂時，形變曲線 上的點皆為邊緣點。而 cell competition 的基本想法是所有的 cells 經由 competition 的方式自然形 成 cell 的群聚。每一個 cell 群聚稱為一個 region。所謂 competition 的方式指的是每一個 cell 依 其與相鄰 regions 的相似程度來決定其應歸屬哪一個 region。重要的是此一歸屬會隨著時間變化 而變化。也就是說，當某一 cell 被判定與其某一相鄰 region 有最相似性質而歸屬此 region 後， 在下一時刻，若此一 cell 變成與另一相鄰 region 最為相似，則此 cell 便改歸屬於此一新的 region。 簡而言之，cell competition 的概念即是指一個 cell 可因相鄰 region 隨時間變化的性質而改變歸 屬。相較於一般 split-and-merge 的影像分個演算法，此一概念的特點在於當一個 cell 歸屬於一個 region 後，它仍有機會改便歸屬於另一個更適合的 region。

相較於我們舊有的版本，新一代的 2D cell competition 演算法在兩個方面做了改良，使其不 但具有中隔保留能力，也較過去更為強健。其一是，我們加入了偵測中隔的統計量以捕捉中隔 的存在。其二是我們發展了全新的 cost function 使得 cell competition 的結果更為強健。此外，我 們也增加了一種 cell competition 的模式，使得 competition 的方式更為周全。此新一代的 2D cell competition 演算法摘要如下，詳細的演算法請參考附件二：Cell Competition Algorithm: A New Deformable Model for Delineating Winding Boundaries of Multiple Objects in Ultrasound Images。

Elementary Cells 和 Cells 的定義與產生

Elementary cells 是計算兩個 cells 的邊界的顯著程度的基本單位。而 cells 則是形變的基本單

元。其中一個 cell 包含一個到數個 elementary cells。兩類 cells 皆是以 watershed transformation 產生，其產生方式如下。

將 ROI 的 gradient map 的梯度值由小排到大。假設最小梯度值為 l。以遞迴的方式，在第 i 個 iteration，處理所有 gradient map 之梯度值為 i 的像素點。在剛開始的時候，所有像素點皆標 定為“unlabeled＂。在第零個 iteration 中，給定每一群具有梯度值為 i 且相連為獨立群聚的所有

個像素點，n 代表_k Ω 之大小。令_k N_3×3(pk_j)表示以 k j p 為中心之3×3相鄰點的集合（8 個相鄰點）。 那麼，在第(i+1)個 iteration 中，所有 l i _{l i} j p+ ∈Ω₊ 以下列的程序給定標記： z 針對每一個 unlabeled 之 l i _{l i} j p+ ∈Ω₊ 且N_3×3(pl_j+i)中至少有一個像素點已經被標記，如果 ) ( 3 3 i l j p N _× + 中所有被標記點具有相同的標記，則 l i j p+ 指定此標記。如果 3 3( ) i l j p N _× + 中所有被標 記點具有多個不同的標記，則 l i j p+ 定義為一 watershed。反覆此一動作直到沒有任何一個 i l i l j p + ∈Ω₊ 可以被指定標記或定義為 watershed 為止。

z 將所有pl_j+i∈Ω_l+i無法被指定標記或定義為 watershed 的像素點組成 connected component，

每一個 connected component 為一群聚並給定其中的像素點一特有的標記。

在第一次 watershed tranform 完成後，每一個封閉區域定義為一 elementary cell。為了保留腫瘤邊 緣，在做 watershed transform 前所進行的 smoothing 的動作通常不應讓影像變得太平滑，也因此 第一次 watershed transform 的結果所得的 elementary cells 其面積通常不大。不利於進行 cell competition。因此我們將 ROI 的 gradient map 的梯度值做一 thresholding 的處理。其 threshold 乃 是 elementary cells 所有邊緣像素點之梯度值的平均值。再將此一 thresholded 過後的 ROI gradient map 進行第二次的 watershed transform。所得的每一個封閉區域則定義為一 cell。

Cell compettition 的四種型式與 cost function

在新一代的 2D cell competition 演算法中，cell competition 的過程被視為是許多個 snakes 同 時形變的現象。一個 snake 包含了一個或數個 cells。且 cell competition 的型式也由過去的三種增 加為四種。Type I 的 cell competition 指得是一個僅包含一個 cell 的 snake 想要合併另一個同類型 的 snake。Type II 指得則是一個僅包含一個 cell 的 snake 想要自一個包含多個 cells 的 snake 中脫 離。Type III 則是指一個僅包含一個 cell 的 snake 與一個包含多個 cells 的 snake 間競爭一個 cell 的機制。Type IV 則是指兩個包含多個 cells 的 snake 間競爭一個 cell 的機制。此四種競爭型式的 圖例可參考附件二。

嶄新的 cost function 是此一新的 cell competition 的演算法主要特色。此一新的 cost function

包含兩個主要成份。一個區域一致性，另一個是邊緣強度。令ℜ 表示 cell competiton 第 i 個 iterationi

∑

Θ ∈ ∀ = ℜ i i j s i j i j i s n n ( ) 1 2 2 σ σ 其中 i j

s 為第 i 個 iteration 中第 j 個 snake，Θ 為第 i 個 iteration 中所有 snakes 的集合，i

) ( 2 i j s σ 為 snake i j s 中所有像素點的灰階值的 variance， i j n 為 snake i j s 中所有像素點的數目，σ2 為 ROI 中 所有像素點的灰階值的 variance，n 為 ROI 中所有像素點的數目。我們可以很容易證明0≤ℜi ≤1。 基本上區域一致性是描述每一個 snake 中灰階值分佈的均勻程度。

圖 V-B-1：第 i 個 iteration 中 snake 形變的一個剪影（snapshot），其中粗實線、細實線與細虛線

分別表示 snakes、cells 與 elementary cells 的邊緣。Snakes i

p

s 與 i q

s 之間的邊緣上的小圈圈則是定

義為節點，它們乃是 snakes、cells 與 elementary cells 的邊緣在兩 snakes 間的共同邊界的交點。

Cost function 的第二個主要成份—邊緣強度—主要是量化所有相鄰 snakes 的共同邊界的相 似性。為了定義邊緣強度，圖 V-B-1 呈現第 i 個 iteration 中 snake 形變的一個剪影（snapshot），

其中粗實線、細實線與細虛線分別表示 snakes、cells 與 elementary cells 的邊緣。Snakes i

p

s 與 i q

s

之間的邊緣上的小圈圈則是定義為結點，它們乃是 snakes、cells 與 elementary cells 的邊緣在兩 snakes 間的共同邊界的交點。定義兩 snakes 間的共同邊界上，兩個節點間的邊緣像素點集合為

一 boundary segment。令 表示兩個 elementary cells，

vertex elementary-cell boundary cell boundary snake boundary i p s i q s

圖 V-B-2：相鄰兩節點υi2 與 υi3所定義的 boundary segment BS(ej1,ej2)，其中粗實線為兩 snakes

間的共同邊界，而細虛線則為 elementary cells 的邊緣。

每一段 boundary segment 皆賦與一個 cost 以描述其所在的 edge profile 以及分享此一 boundary segment 之 elementary cells 的區域相似度。所為 edge profile 指得是此 boundary segment 附近的灰階值的變化。在新一代的 cell competition 演算法中，我們考慮了兩類的 edge profiles，

為方便起見，稱其為 classes I 和 II。假設圖 V-B-2 中的線 L 垂直於BS(ej1,ej2)且與BS(ej1,ej2)交

於像素點υ_L∈BS(e_j1,e_j2)。圖 V-B-3 描繪了線 L 上，classes I 和 II 兩種 edge profiles。此兩種 edge

profiles 的主要差異在於 class II 呈現出快速變化的 overshoot 或 undershoot。約略而言，class I edge profile 可見於一般的組織邊緣，而 class II edge profile 有時可見諸於兩個腫瘤的中隔。

每一段 boundary segment 的 cost 是以三個雙尾 Kolmogorov-Smirnov (KS) tests 的 p-values 定

義之。第一個 KS test（表示為 KS(e ,_j1 e )）_j2 ，檢定 elementary cells e 和_j1 e 中灰階值分佈的相似_j2

程度。其目的在於量化 class I edge 的強度。為了捕捉 class II edge 的 overshoot（或 undershoot）

的特徵，針對每一個υ_L∈BS(e_j1,e_j2)，令ζ_L為υ_L在線 L 上最近N_L個相鄰點中具有最大灰階值的

像素點，以及ΛL為所有υL∈BS(ej1,ej2)的ζ 的集合。則第二與第三個 KS tests（表示為 KS(L e ,j1 ΛL)

與 KS(Λ_L,e )）_j2 分別檢定e 和_j1 Λ_L以及e 和_j2 Λ_L的灰階值分佈相似程度。令_{Φ 為第二次 watershed} 0

transform 所產生之 boundary segments 的集合，而b 代表_k Φ 中第 k 個 boundary segment。令0 p 為_k

1 i υ 2 i υ 3 i υ 4 i υ 1 j e 2 j e ) , (e_j1 e_j2 BS L υ L

k b 之三個 KS tests 的 p-values 中最小的一個，而

{

j

}

b p H j log max 0 − = Φ ∈ ∀ 。則b 的k cost 定義為

∑

Φ ∈ ∀ + + 0 ) log ( ) log ( j b j k H p p H 。在第 i 個 iteration 中，其邊緣強度（以_{ℵ 表示之）定義為所有}i i k b ∈Θ 的 costs 的總和，也就是：

∑ ∑

∈Θ ∀ Φ ∈ ∀ + + = ℵ i k j b b j k i p H p H 0 ) log ( ) log (

綜合而言，在新一代的 2D cell competition 演算法中，其第 i 個 iteration 的 total cost function（以

i Ε 表示之）定義為：

∑ ∑

∑

Θ ∈ ∀ Φ ∈ ∀ Θ ∈ ∀ + + + = ℵ + ℜ = Ε i k j i i j b b j k s i j i j i i i p H p H s n n 0 ) log ( ) log ( ) ( 1 2 2 σ λ σ λ 其中

∑ ∑

∑

Θ ∈ ∀ Φ ∈ ∀ Θ ∈ ∀ + + ⋅ = 1 0 1 1 ) log ( ) log ( ) ( 1 1 2 1 2 k j j b b j k s j j c bs p H p H s n n N N σ σ λ c

N 和N 分別為第一個 iteration 開始時 cells 與 boundary segments 的數目。2D cell coompetition_bs

演算法採取 steepest gradient descent 的方式進行 cost 的最小化。在第 i 個 iteration 中，本演算法 選取會導致 cost 降低最多的 snake 形變進行之。

圖 V-B-3：延著線 L 之(a) Class I edge profile；(b) class II edge profile。 應用實例 在附件二中，我們對於新一代的 2D cell competition 演算法的效能有詳細的分析，在此我們 僅呈現在四張超音波乳房腫瘤影像應用的成果。圖 V-B-4 為原始影像，而圖 V-B-5 則為以本演 算法所得到的腫瘤邊緣。其結果顯示，所求得的腫瘤邊緣與視覺所定義的相當吻合，值得一提 的是第一張的腫瘤中隔也被順利偵測出。 (a) (b) (c) (d) 圖 V-B-4： 四張原始超音波乳房腫瘤影像。 L υ L L N L υ L (a) (b) L N

(a) (b)

(c) (d)

圖 V-B-5：以新一代 2D cell competition 演算法所求得的乳房腫瘤邊緣。

B.2 3D/2D-series Cell Competition 腫瘤邊緣偵測演算法

3D/2D-series Cell Competition 腫瘤邊緣偵測演算法為 2D Cell Competition 的延伸，其基本運 作單元仍是第二次 watershed transform 所產生出的 cells。不同點在於此一處理多張 slices 的演算 法引進了 Cell Competititon Conforming to Supervisor 的概念，即當在處理一張 slice 時，需以前一 張的結果為範本，來規範此張 cell competition 的結果。發展此演算法的好處，在於讓使用者以 2D Cell Competition 的方法做完一張 slice 後，能夠自動依序將其他張圖處理完成，這對於日後 與應變影像分析結合、計算血管性容積比、甚至於建立 3D 腫瘤視覺化等，都會有所助益。

Cell Competition Conforming to Supervisor

當我們利用第一次與第二次 watershed transform 將單張 slice 做初步的分割後，將前一張 slice 的結果視為模板(即 supervisor)，再依此模板之輪廓邊界將找出疑似為腫瘤內、外的兩個 cells 群 落，如圖 V-B-6、圖 V-B-7 所示，其中藍色線條為模板的輪廓。有此初步分類之後，我們希望套 用 Cell Competition 的機制，找出腫瘤邊界的最佳解。

圖 V-B-6：黃色所圈選的 cells 為疑似腫瘤內 cells 群。

圖 V-B-7：黃色所圈選的 cells 為疑似腫瘤外 cells 群。

由於我們已知腫瘤內、外的兩個 cells 群落，因此腫瘤疑似物分割的問題便可用分兩群的方 法來解，同時配合固有的 Cell Competition 的機制，而衍生出了 Two-Region Competition 的機制。 在此一機制中，腫瘤內、外兩個 cells 群落的集合視為 total space，然而 competition 的發生，在 於兩群落間邊界兩側的 cells，這些 cells 組成了 activation space，而兩群落間的邊界即為 deforming contour。

Activation space 中的每個 cell 有兩種競爭模式：往另一群移動，或原地不動。而競爭的考 慮因素，在於邊界的強度，以及 deforming contour 與模板之間的 deviation。由於緊連兩張 slices 中腫瘤邊界的連貫性(coherence)，對於後來的分析(如：應變影像、計算血管性容積比)有著舉足