中國醫藥大學機構典藏 China Medical University Repository, Taiwan:Item 310903500/50169

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(1)中國醫藥大學中西醫結合研究所碩士論文編號：GIIM-101-1003. 指導教授：陳汶吉. 教授. 共同指導教授：夏德椿. 副教授. 黃毓銓. 助理教授. 論文題目. 非小細胞肺癌患者使用艾瑞莎(Gefitinib)及得舒緩膜衣錠(Erlotinib)治療後心臟毒性和皮膚副作用與心率變異關聯性之分析 The assessment of heart rate variability related to cardiotoxicity and skin toxicity in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with gefitinib and erlotinib. 研究生：林子鈞. 中華民國一 O 二年六月二十一日.

(2) ii.

(3) iii.

(4) 目錄圖目錄表目錄中文摘要第一章. 前言. 3. 第二章. 文獻探討. 4. 第三章. 材料與方法. 6. 第四章. 結果. 9. 第五章. 討論. 22. 第六章. 結論. 25. 參考文獻. 26. 附錄一. 達楷隨身簡易型心電圖機. 32. 附錄二. 達楷隨身簡易型心電圖機衛生署許可證. 33. 附錄三. 德國萊因TÜV認證. 34. 附錄四. 中國醫藥大學附設醫院人體試驗計劃同意書(英文). 36. 附錄五. 中國醫藥大學附設醫院人體試驗計劃同意書(中文). 37. 英文摘要. 38. 謝辭. iv.

(5) 圖目錄圖一試驗步驟流程圖. 8. 圖二受試者之皮膚副作用實照. 11. 圖三心率變異性與服藥週數線性迴歸之示意圖. 15. 圖四服藥週數與心率變異性之線性關係. 17. v.

(6) 表目錄表一受試者人數基本資料. 9. 表二受試者性別與抽菸之調查. 9. 表三受試者基因檢測之調查. 10. 表四基因檢測與抽菸之關係. 10. 表五兩組藥物受試者起始之心率變異性. 11. 表六受試者抽菸狀況與心率變異性之分析. 12. 表七受試者基因突變與心率變異性之分析. 12. 表八兩組藥物受試者服藥後第2週與第0週心率變異性之差異. 12. 表九兩組藥物受試者服藥後第4週與第0週心率變異性之差異. 13. 表十兩組藥物受試者服藥後第6週與第0週心率變異性之差異. 13. 表十一兩組藥物受試者服藥後第8週與第0週心率變異性之差異. 14. 表十二受試者的心率變異性與服藥週數之相關. 14. 表十三心率變異性與服藥週數及藥物種類之關係. 16. 表十四受試者的心率變異性與服藥週數及基因突變之分析. 18. 表十五皮膚副作用與心率變異性之比較. 19. 表十六基礎心率變異性與皮疹之關係. 20. 表十七心率變異性與服藥週數及皮膚副作用之關係. 21. 表十八心率變異性與服藥週數及皮膚副作用之一般線性迴歸. 21. vi.

(7) 中文摘要題目: 非小細胞肺癌患者使用艾瑞莎(Gefitinib)及得舒緩膜衣錠(Erlotinib) 治療後心臟毒性和皮膚副作用與心率變異關聯性之分析姓名:林子鈞指導教授:陳汶吉教授 /夏德椿副教授 / 黃毓銓助理教授學校暨研究所名稱:中國醫藥大學中西醫結合研究所艾瑞莎(Gefitinib)或得舒緩膜衣錠(Erlotinib)屬於表皮生長因子受器拮抗劑，皆屬於酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）。對於非小細胞肺癌患者的治療上有不錯的效果，尤其是對東方及亞洲人。有些癌症之傳統化學治療及標靶治療對於病患有副作用，包括心臟及皮膚毒性。目前已知酪胺酸激酶抑制劑會造成心臟毒性且為不可逆，包括imatinib mesylate、dasatinib、nilotinib、sunitinib、sorafenib及 lapatinib，但同樣屬於酪胺酸激酶抑制劑的艾瑞莎和得舒緩膜衣錠所造成的心臟毒性卻較小甚至沒有。除此以外，有多數的患者使用表皮生長因子受器拮抗劑會產生皮膚毒性，有研究指出皮膚毒性的嚴重度與預後有正相關。心率變異性分析乃針對心跳節律性分析其自主神經活性的變異度。它應用在預測心臟衰竭患者的死亡率、心肌病變和腎衰竭、猝死和在健康個體的心臟病死亡。對於研究藥物造成之心臟毒性亦為相當重要之研究。服用抗精神病或抗憂鬱藥會造成心率變異性的改變。利用心率變異性預測anthracycline造成的心臟毒性副作用也有很好的研究。本實驗應用心率變異性分析來評估非小細胞肺癌患者服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠後之心率變異性變化及是否與心臟毒性或皮膚副作用相關。從本試驗初步看來，並沒有證據顯示艾瑞莎和得舒緩膜衣錠有心臟毒性或影響。但卻發現長期使用似乎會造成自主及副交感神經活性增加，皮膚副作用與副交感神經活性較為正相關，間接推斷產生較好的臨床反應。當然這前後因果關係尚無法由此實驗證實，但已發現心率變異性分析在此藥物治療可扮演一定的角色。另外基因突變對於藥物治療和自主神經的活性影響似乎有一定的角色。由於皮膚副作用與藥物反應和疾病預後呈相關，關於心率變異性分析的臨床應用未來還需要更進一步之實驗支持。關鍵字：心率變異性，心臟毒性，皮膚毒性，艾瑞莎，表皮生長因子 1.

(8) 受器拮抗劑，得舒緩膜衣錠。. 2.

(9) 第一章前言艾瑞莎(gefitinib)或得舒緩膜衣錠(erlotinib)屬於表皮生長因子受器拮抗劑。對於非小細胞肺癌患者的治療上有不錯的效果，尤其是對東方及亞洲人1,2。然而，類似的表皮生長因子受器拮抗劑為tyrosine kinase inhibitor 會造成心臟毒性且為不可逆，包括 imatinib mesylate 、 dasatinib 、 nilotinib 、 sunitinib 、 sorafenib 和 lapatinib ，但同樣屬於 tyrosine kinase inhibitor的艾瑞莎和得舒緩膜衣錠所造成的心臟毒性卻較小甚至沒有 3 。但關於艾瑞莎或得舒緩膜衣錠對於心臟是否有亞臨床 (subclinical)之影響或對自主神經之影響並沒有相關之文獻探討。除此之外，在一項亞洲東方人的研究當中，有82%的肺癌患者對於得舒緩膜衣錠會有不同等級之皮膚副作用出現4，然而，卻不建議這些患者停用該表皮生長因子受器拮抗劑，因為研究顯示此等患者服用藥物的抗癌效果較好，擁有較佳的反應，而較早期的同類藥物艾瑞莎用於治療非小細胞肺癌的患者亦有類似的狀況5,6。心率變異性(heart rate variability, HRV)分析是一種評估自主神經系統功能的方法，自主神經系統包括交感神經系統及副交感神經系統，研究上關於心率變異性分析急慢性疾病已有一些相關的試驗發表。本實驗應用心率變異性分析來評估非小細胞肺癌患者服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠前後之心率變異性變化及是否與心臟毒性及皮膚副作用相關。評估服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠的非小細胞肺癌患者，是否能經由心率變異性的差異或變化，來預測服用藥物後是否產生心臟毒性或皮膚副作用。. 3.

(10) 第二章文獻探討心率變異性分析是一種評估自主神經系統功能的方法，乃針對心跳節律性分析其自主神經活性的變異度7。自主神經系統包括交感神經系統及副交感神經系統。心率變異性分析包括時域分析(time domain)及頻域分析(frequency domain)參數，時域分析包括standard deviation of heart period (SDNN，ms)及root mean square successive difference of NN intervals (rMSSD，ms)。頻域分析利用離散傅立葉轉換(Discrete Fourier transformation)，包括低頻Low frequencies (LF，0.04-0.15 Hz)，高頻 high frequencies (HF，0.15-0.4 Hz)，極低頻very low frequency (VLF，00.04 Hz)，同時求出總功率(total power，TP，0.0033-0.4 Hz)和低頻/高頻比值 (LF/HF)。實驗結果以rMSSD、TP與HF為與心臟副交感(迷走)神經相關之指標，SDNN、LF和VLF被認為是與交感神經活性較相關之指標，LF/HF亦被認為是與心臟交感神經活性相關指標，而低頻則視為交感和副交感神經功能之統合指標7。而TP為自主神經活性，亦有被認為與SDNN相關性最高8。隨著年齡的增加，因為自主神經對心臟的調節能力逐漸減弱，心率變異性逐漸下降。心率變異性過低代表動力學複雜性減少，適應性降低，克服因環境連續變化所需的能力減少。臨床研究上心率變異性分析已應用於糖尿病患者自主性神經病變的評估，或預測心肌梗塞患者的死亡率9-12。它也應用在預測心臟衰竭患者的死亡率、心肌病變和腎衰竭 13,14 、猝死15和在健康個體的心臟病死亡16。亦有學者研究腎結石患者震波碎石前後的心率變異性變化，造成交感神經活性減少及副交感神經活性增加17。對於研究藥物造成之心臟毒性亦為相當重要之研究。服用抗抗憂鬱藥會造成心率變異性的降低3，而服用抗精神病藥亦會造成心率變異性的改變18。心率變異性分析亦發現癌症患者聽音樂後會增加副交感神經活性19。最近，它與癌末安寧病患的生命存活長度亦有相關20。傳統化學治療及標靶治療對於心臟皆有一些副作用，包括心臟毒性。利用心率變異性預測anthracycline造成的心臟毒性副作用也有很好的研究，發現心率變異性會降低，尤其是副交感神經指標這一部分22,23。 21. 本試驗為觀察性實驗，應用心率變異性分析來評估非小細胞肺癌患者服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠前後之心率變異性變化，為一安全且不具侵入性之研究，旨在對於符合納入條件的病人做心率變異性分 4.

(11) 析，並探討病患服用藥物後是否影響自主神經活性，分析心率變異性之改變是否與藥物產生之皮膚副作用相關聯。. 5.

(12) 第三章材料與方法本試驗使用之心率變異分析機器為達楷生醫科技股份有限公司之「達楷」隨身簡易型心電圖機 (附錄一 )24 ，英文名稱 : "DailyCare" Handheld ECG Monitor (衛署醫器製字第001431號)(附錄二)，並獲得德國萊因TÜV認證(附錄三)，受試者接受五分鐘的心率變異分析檢查，經由五分鐘的RR intervals記錄介由電腦算出時域分析及頻域分析參數。本儀器不具侵襲性，已廣泛應用於心率變異性之研究，並有相關之論文發表於SCI資料庫25-33。本試驗遵守藥品優良臨床試驗規範及相關法規，為一安全且無侵入性之研究，試驗本身不具危險性。本試驗不影響或改變疾病本身之醫療處置及藥物處方。對於非小細胞肺癌患者首次服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠之前及服用後2，4，6，8週各測量一次心率變異性；對於非小細胞肺癌患者已開始服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠者，於同意加入試驗後第0，2，4，6，8週各測量一次心率變異性。以上受試者皆紀錄癌症分期，並於每次測量時針對病患服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠後產生之皮膚副作用照相紀錄並分級(圖一)。同時並記錄受試者服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠藥物之劑量劑型時間、疾病史、用藥史、過去病史、吸菸史，對於有做基因突變檢測(exon 19 deletion或L858R point mutation in exon 21)之病患並分析其相關性。 (一) 受試者納入條件 1. 年齡需滿 20 歲以上，80 歲以下之患者。 2.患者需為非小細胞肺癌患者，且預計或已接受艾瑞莎或得舒緩膜衣錠口服治療。 3.組織學或細胞學病理證實為非小細胞肺癌。 4.美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group)的日常體能狀態(performance status)為 0 至 2。 (二) 受試者排除條件 1. 懷孕或泌乳之婦女。 2. 患者有心率不整或心臟疾病會影響心率變異分析者，例如心房振顫、有心肌缺血或梗塞病史者。 3. 中樞神經系統疾患，如中風、脊髓損傷患者。 4. 病人無法維持穩定的平躺姿勢十分鐘者。 6.

(13) (三) 受試者退出試驗條件 1. 患者或家屬要求。 2. 患者未能配合試驗的程序及規定或是未能按時使用藥物。實驗步驟： 1. 本試驗於醫院內獨立診間執行 2. 將黏貼式電極片黏貼於雙手前臂內側，平躺休息 5 分鐘後，進行 5 分鐘的心率變異性檢測。 3. 患者執行檢測前 2 小時不可抽菸，食用含咖啡因飲料或食品，不可劇烈運動，且心率變異性檢測需超過餐後 2 小時才得檢測，不可酗酒，檢測前一周不可飲酒。 4. 需記錄受試者之疾病史，工作史、用藥史、常規服用或近期服用之藥物、劑量、醫囑性及時間，如降血壓藥、血糖藥、感冒藥、止痛藥等。 5. 將每一次心率變異性檢測的時間及結果做紀錄，並同時紀錄是否有藥物相關之皮膚副作用、毛囊炎或心臟相關之疾病或徵侯產生。統計方法使用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠前後之心率變異性比較採用配對樣本ttest，相關類別變項之分析採用卡方檢定(Chi-square Test)或費雪精確性檢定(Fisher's exact test)，心率變異性之改變與藥物使用時間之關聯以線性迴歸(Linear regression)檢定，長期使用藥物造成之心率變異性改變與藥物種類或皮膚副作用之關聯性則以一般線性迴歸(General linear regression) 分析，患者心率變異性及皮膚副作用的關聯性則採用邏輯迴歸分析 (Logistic regression)來預估心率變異性是否與皮膚副作用相關，統計軟體使用SPSS (version 19.0)，在顯著水準5%下進行一雙尾檢定。. 7.

(14) 圖一試驗步驟流程圖(Flow chart of required procedures). 8.

(15) 第四章結果本實驗於民國101年7月至民國102年1月，於中國醫藥大學附設醫院胸腔科門診總共有63位受試者同意參與試驗，平均年齡61.6±11.1 歲，其中男生29位，女生34位。在服用艾瑞莎這組裡共有40位受試者 (男生15位，女生25位)，服用得舒緩膜衣錠有23位受試者(男生14位，女生9位)，其中將服用艾瑞莎(3位)或得舒緩膜衣錠(4位)的新案例共有7 位(表一)，其餘皆已服用藥物一段時間。其中有47位受試者接受基因檢測，而 42 位 (66.7%) 有基因突變 (deletion in exon 19 或 L858R point mutation in exon 21)，關於抽菸與基因檢測相關之結果亦列於表中(表二、表三及表四)。而試驗期間及病歷回顧總共有55位(87.3%)受試者曾經或於試驗完成後曾有皮膚副作用(圖二)。表一受試者人數基本資料性別. 男性. 女性. 總人數. 人數. 29. 34. 63. 61.1±11.7 (28~79). 62.0±10.8 (39~79). P value =0.762. 年齡 61.6±11.1 (28~79) 藥物. Gefitinib. Erlotinib. 總人數. 人數. 40. 23. 63. 新服用者. 3. 4. 男性. 25. 9. 女性. 15. 14. 年齡. 63.3±9.4 (46~79). 58.7±13.4 (28~79). P value =0.122. 表二受試者性別與抽菸之調查* 未抽菸(%) 抽菸 (%) 男性 12 (41.4) 17(58.6) 女性 34(100) 0(0) *P<0.001 9. n 29 34.

(16) 表三受試者基因檢測之調查(n=47) 基因突變 (%)*. 突變種類 (%)**. 沒有. 有. exon 19. exon 21. 男性. 5 (23.8). 16 (76.2). 11 (68.8). 5 (31.3). 女性. 0. 26 (100). 18 (66.7). 9 (33.3). *p=0.013; **p=0.888,一人同時有exon 19 deletion及exon 21 point mutation 表四基因檢測與抽菸之關係(n=47) 基因突變 (%)* 未抽菸抽菸. 沒有. 有. 2 (5.6) 3 (27.3). 34 (94.4) 8 (72.7). 突變種類 (%)** exon 19 24 (68.6) 5 (62.5). exon 21 11 (31.4) 3 (37.5). *p=0.076; **p=0.522,一人同時有exon 19 deletion及exon 21 point mutation 兩組不同藥物受試者的基礎心率變異性並無統計學上的差別(表五)。受試者之抽菸狀況並不影響心率變異性之結果(表六)。而受試者之基因突變狀況與基礎心率變異性做比較亦無差別(表七)。於加入試驗2週後其中4位無故未能返診繼續試驗，3位身體不適無法配合試驗，1位無穩定服用藥物，2位停用或更換使用藥物，所以無法繼續參加試驗，4位心率不整，收案期間共有4位受試者因病死亡，僅39位受試者持續使用藥物並參與試驗至第8週。分析兩組受試者服用藥物後之心率變異性，無論是服藥後第2週、第4週、第6週或第8週，心率變異性之改變皆無統計學上之意義(表八~表十一)。. 10.

(17) 圖二受試者之皮膚副作用實照:左圖,第 15 位受試者於第 2 週返診時於右手臂皮膚副作用之實照;右圖:第 53 號受試者於第 2 週返診時於背後皮膚副作用之實照。. 表五兩組藥物受試者起始之心率變異性 HRV parameters SDNN rMSSD VLF LF HF Total power LF/HF. Gefitinib (mean±SD) 26.4 ± 11.6 18.0 ± 10.2 239.9 ± 249.0 80.9 ± 113.3 103.3 ± 192.3 425.2 ± 459.0 1.4 ± 1.1. 11. Erlotinib P value (mean±SD) 23.0 ± 12.1 0.279 16.4 ± 10.1 0.561 182.5 ± 208.3 0.366 56.9 ± 62.0 0.364 66.5 ± 78.0 0.395 306.7 ± 314.0 0.288 1.4 ± 1.1 0.98.

(18) 表六受試者抽菸狀況與心率變異性之分析 HRV parameters SDNN rMSSD. 未抽菸 (mean±SD) 25.49±10.58 18.37±10.19. 抽菸 (mean±SD) 24.20±14.92 14.81±9.73. .710 .231. 225.48±235.87 71.34±99.58 96.80±175.13 394.70±412.34 1.36±1.19. 200.56±238.10 74.19±95.58 70.63±111.88 346.25±426.07 1.46±0.86. .719 .922 .580 .691 .763. VLF LF HF Total power LF/HF. P value. 表七受試者基因突變與心率變異性之分析 HRV parameters. 未突變 (mean±SD). SDNN rMSSD VLF LF HF Total power LF/HF. 突變 (mean±SD). 20.14±18.28 13.82±13.83 211.40±361.52 59.40±96.76 41.00±64.42 312.20±521.78 2.06±1.53. P value. 26.23±11.75 18.11±9.92 235.13±245.78 77.75±112.64 104.33±189.71 418.38±457.34 1.32±1.12. .310 .387 .848 .730 .467 .632 .187. 表八兩組藥物受試者服藥後第2週與第0週心率變異性之差異 Gefitinib 0wk 23.08 SDNN 15.74 RMSSD 177.00 VLF 44.41 LF 49.93 HF 272.37 Total power 1.27 LF/HF. n=27 2wk 23.60 17.23 171.78 70.19 65.11 308.07 1.62. Erlotinib P value .789 .212 .925 .064 .246 .564 .183. 12. 22.37 16.04 179.11 52.16 60.84 292.95 1.46. n=19 26.87 20.77 183.00 75.74 129.42 389.16 1.59. P value .296 .328 .929 .206 .237 .308 .699.

(19) 表九兩組藥物受試者服藥後第4週與第0週心率變異性之差異 Gefitinib 0wk 22.81 SDNN 15.37 RMSSD 179.52 VLF 69.07 LF 88.48 HF 338.04 Total power 1.36 LF/HF. n=27 4wk 24.24 18.26 188.56 64.33 96.74 350.59 1.47. P value .545 .300 .827 .863 .876 .906 .599. Erlotinib 0wk 23.43 18.04 175.31 59.63 80.94 316.69 1.14. n=16 4wk 24.49 16.70 188.88 61.38 72.81 324.00 1.32. P value .489 .534 .686 .919 .648 .871 .313. 表十兩組藥物受試者服藥後第6週與第0週心率變異性之差異 Gefitinib 0wk 23.09 SDNN 15.24 RMSSD 186.62 VLF 67.69 LF 92.42 HF 347.65 Total power 1.28 LF/HF. n=26 6wk 23.65 14.65 209.38 56.23 70.38 337.23 1.47. P value .794 .736 .602 .669 .633 .919 .454. Erlotinib 0wk 27.19 19.64 246.31 71.92 87.77 406.92 1.51. n=13 6wk 25.99 19.93 184.15 98.62 121.23 405.15 1.56. P value .791 .938 .478 .478 .574 .991 .843. 將受試者的基礎心率變異性與服藥週數做比較(線性迴歸)，發現心率變異性之參數值，包括SDNN、rMSSD、HF及LF/HF皆有統計學上之意義(圖三)。若將兩組藥物受試者的基礎心率變異性與服藥週數做線性迴歸比較，發現在艾瑞莎這組受試者的服藥週數與心率變異性呈線性相關，特別是在rMSSD參數於統計學上有意義；而得舒緩膜衣錠受試者的服藥週數與心率變異性亦呈現線性相關，特別是在SDNN、rMSSD、 HF、Total power (p < 0.05) (表十二及圖四)。若將藥物種類當固定因子計算一般線性迴歸，兩種藥物對於心率變異性之影響並無統計學上之差異。(表十三). 13.

(20) 表十一兩組藥物受試者服藥後第8週與第0週心率變異性之差異 Gefitinib 0wk 24.15 SDNN 16.42 rMSSD 194.48 VLF 81.48 LF 113.04 HF 389.96 Total power 1.42 LF/HF. n=23 8wk 25.36 17.84 186.43 100.04 127.70 417.13 1.37. P value .735 .697 .843 .685 .832 .851 .815. Erlotinib 0wk 27.52 19.67 251.31 72.00 87.85 412.08 1.51. n=13 8wk 35.31 28.14 348.77 215.08 187.69 753.00 1.74. P value .246 .175 .389 .147 .178 .171 .594. 表十二受試者的心率變異性與服藥週數之相關* SDNN. 迴歸係數 β (95% CI) 0.089 (-0.018 - 0.197). P value 0.101. rMSSD. 0.142 (0.057 - 0.228). 0.002. 0.032 (-2.371 - 2.436). 0.978. LF. 0.585 (-0.49 - 1.661). 0.277. HF. 1.695 (-0.071 - 3.461). 0.059. Total power. 2.317 (-2.045 - 6.679). 0.288. -0.008 (-0.019 - 0.002) 0.132 (0.018 - 0.246). 0.118 0.025. rMSSD. 0.117 (0.023 - 0.211). 0.018. VLF. 1.274 (-0.88 - 3.429). 0.232. LF. 0.599 (-0.005 - 1.203). 0.052. HF. 1.255 (0.656 - 1.854). <0.001. 3.135 (0.1 - 6.171). 0.044. -0.007 (-0.019 - 0.004). 0.18. VLF Gefitinib. LF/HF SDNN. Erlotinib. Total power LF/HF *Linear regression. 14.

(21) (ms). (週). (Hz). (週). 圖三心率變異性與服藥週數線性迴歸之示意圖:其中 LF/HF 之迴歸系數為負值 (上圖: SDNN, P = 0.008, r = 0.352; rMSSD, p < 0.001, r = 0.489; 下圖: HF, P = 0.008, r = 0.352; LF/HF, P = 0.039, r = 0.271，其餘 P > 0.05). 15.

(22) 表十三心率變異性與服藥週數及藥物種類之關係* SDNN rMSSD VLF LF HF Total power LF/HF. 迴歸係數 β -0.156 -1.834 42.433 25.847 24.218 92.555 0.283. P value .972 .600 .655 .507 .693 .569 .518. *得舒緩膜衣錠為基準組，以一般線性迴歸分析，調整了年齡、性別及服藥週數等相關因子此外，若將受試者分成是否有基因突變兩組，將兩組之基礎心率變異性與服藥週數做線性迴歸比較，發現兩組皆有高度的線性相關(表十四)，特別是在未有基因突變這組受試者，其SDNN、rMSSD、VLF、 LF、HF、Total power皆有統計學上之意義，呈現正向線性相關。而在有基因突變這組亦呈現正向線性相關，但僅在SDNN、rMSSD及HF有統計學上的意義(p < 0.05)。而進一步比較基因是否突變對於長期服用藥物的心率變異性之影響發現並無差異 (p > 0.05,資料未列出來)。若分別比較兩組受試者是否曾或將發生皮膚副作用之基礎心率變異性，發現於艾瑞莎藥物受試者之基礎心率變異性分析發現有皮疹副作用者之心率變異性較未發生副作用之受試者低(SDNN， rMSSD， VLF， LF， HF， Total power， all p > 0.05)，而有皮疹副作用者之受試者的 LF/HF較高(p > 0.05);於得舒緩膜衣錠藥物受試者之發現有皮疹副作用者之心率變異性較未發生副作用之受試者高(SDNN、 rMSSD、VLF、LF、 HF及Total power)，有皮疹副作用者之LF/HF較低，其中rMSSD及HF、 Total power有統計學上之意義。(表十五). 16.

(23) SDNN. rMSSD p = 0.002, r = 0.240. p = 0.025, r = 0.476. p = 0.018, r = 0.251. 服藥週數 (週) VLF. 服藥週數 (週) LF. 服藥週數 (週) HF. 服藥週數 (週) Total Power p = 0.044, r = 0.434 p < 0.001, r = 0.699. 服藥週數 (週) LF/HF. 服藥週數 (週). 圖四服藥週數與心率變異性之線性關係. 服藥週數 (週). 17.

(24) 表十四受試者的心率變異性與服藥週數及基因突變之分析* 迴歸係數 β (95% CI) 1.742 (.070 - 3.414). P value .045. 1.406 (.523 - 2.290). .015. 35.089 (4.395 - 65.783). .036. LF. 9.309 (.778 - 17.839). .040. HF. 6.584 (2.635 - 10.533). .013. 50.975 (7.973 - 93.977). .033. LF/HF. -.062 (-.341 - .218). .533. SDNN. .118 (.008 - ).228. .036. rMSSD. .152 (.067 - .237). .001. .569 (-1.859 - 2.997). .638. LF. .809 (-.276 - 1.893). .139. HF. 2.094 (.345 - 3.844). .020. 3.476 (-.910 - 7.862). .117. -.007 (-.018 - .003). .170. SDNN rMSSD VLF 未突變. Total power. VLF 突變. Total power LF/HF *Linear regression. 而若由心率變異性來評估受試者是否曾或將發生皮膚副作用，於艾瑞莎藥物受試者這組，發現心率變異性較低者其較易得到皮疹之副作用，特別在SDNN及Total power是有統計學上之意義。而在得舒緩膜衣錠藥物受試者這組並無統計學上之意義 (表十六) 。若將受試者依是否有皮膚副作用分成兩組，將兩組之基礎心率變異性與服藥週數做線性迴歸比較，發現在有皮膚副作用這一組特別有正向的線性相關(表十七)，其中SDNN、rMSSD、HF、Total power皆有統計學上之意義 (p < 0.05)。若進一步將皮膚副作用當固定因子計算一般線性迴歸，發現沒有皮膚副作用的受試者其心率變異性增加較大，特別在 SDNN是有統計學上的意義。(表十八). 18.

(25) 表十五皮膚副作用與心率變異性之比較 HRV SDNN rMSSD VLF Gefitinib LF (n=38)* HF. 無皮膚副作用 n=3 有皮膚副作用 n=35 47.90±28.38 24.56±7.35 26.86±11.11 17.24±9.91 745.67±709.43 196.51±115.48 202.33±169.48 70.49±104.22 196.67±228.71. Total power 1145.67±916.93. P value .290 .118 .312 .052. 95.34±190.57. .388. 363.49±360.68. .277. LF/HF 1.32±0.54 1.39±1.17 無皮膚副作用 n=4 有皮膚副作用 n=18 HRV SDNN 18.30±0.70 24.01±13.16 rMSSD 10.24±2.56 17.78±10.71 VLF 115.50±10.08 197.39±228.63 Erlotinib LF 25.00±10.61 64.00±66.59 (n=22)** HF 16.25±7.37 77.61±82.39 Total power 157.50±11.12 339.89±339.67 LF/HF 1.90±1.26 1.28±1.05. .924 P value .084 .015 .490 .265 .006 .036 .318. 獨立樣本T檢定 *2位受試者之心跳呈心率不整，因此排除 **1位受試者之心跳呈心率不整，因此排除. 19.

(26) 表十六基礎心率變異性與皮疹之關係 * HRV SDNN RMSSD VLF Gefitinib LF HF Total power LFHF SDNN RMSSD VLF Erlotinib LF HF Total power LFHF. 迴歸係數 β -0.112 -0.075 -0.006 -0.005 -0.002 -0.002 0.057 0.051 0.119 0.003 0.025 0.048 0.004 -0.473. OR 0.894 (.817-.979) 0.928 (.839-1.026) 0.994 (.986-1.001) 0.995 (.988-1.001) 0.998 (.994-1.002) 0.998 (.996-1.000) 1.058 (.344-3.258) 1.052 (.936-1.182) 1.126 (.931-1.362) 1.003 (.994-1.012) 1.025 (.977-1.077) 1.049 (.973-1.131) 1.004 (.996-1.011) 0.623 (.247-1.572). *Logistic regression; OR, odds ratio. 20. P value 0.016 0.144 0.085 0.116 0.412 0.028 0.921 0.394 0.22 0.495 0.314 0.209 0.329 0.316.

(27) 表十七心率變異性與服藥週數及皮膚副作用之關係* 迴歸係數 β (95% CI) .864 (-.673 - 2.400). P value .208. .374 (-.407 - 1.155). .273. 9.283 (-31.928 - 50.494). .588. 5.917 (-2.666 - 14.500). .137. 8.398 (-.504 - 17.299). .060. 23.607 (-29.938 - 77.152). .308. LF/HF. -.040 (-.105 - .024). .170. SDNN. .111 (.050 - .171). .001. rMSSD. .130 (.069 - .192). .000. .779 (-.341 - 1.900). .169. .577 (-.061 - 1.214). .075. 1.434 (.360 - 2.507). .010. 2.795 (.431 - 5.159). .021. -.007 (-.015 - .001). .067. SDNN rMSSD VLF 無皮膚 LF 副作用 HF Total power. VLF 有皮膚 LF 副作用 HF Total power LF/HF *線性迴歸. 表十八心率變異性與服藥週數及皮膚副作用之一般線性迴歸* SDNN rMSSD VLF LF HF Total power LF/HF. 迴歸係數 β 8.875 -0.127 160.245 -8.388 -46.335 105.563 .127. P value .049 .977 .170 .859 .541 .595 .820. *有皮膚副作用者為基準組，以一般線性迴歸分析，調整了年齡、性別及服藥週數等相關因子. 21.

(28) 第五章討論心率變異性分析是一種評估自主神經系統功能的方法。本試驗受試者接受五分鐘的心率變異分析檢查，經由五分鐘的RR intervals記錄並介由電腦算出時域分析及頻域分析參數。從受試者之基因分析，發現女性受試者基因突變的比例(100%)較男性為多(p = 0.013)，而女性未抽菸的比例(100%)亦比男性受試者來得高(p < 0.001)。若分析所有的受試者，發現非抽菸者之基因突變的機率較抽菸者為多(p = 0.076)。這結果與他人之發表之結論是一致的34,35。研究發現女性或非抽菸者之基因突變較高，而且基因突變之患者對於艾瑞莎或得舒緩膜衣錠有較好之臨床效果，間接解釋了這群患者(女性或非抽菸者)對於酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）有較好的臨床效果35-37。當然亦有試驗主張基因突變較常見在男性患者及抽菸患者38，這剛好與我們的結果相反。而先前研究已知東方人對於艾瑞莎或得舒緩膜衣錠之臨床效果較好，而這也因為多數東方肺癌患者擁有基因突變1。之前試驗曾發現exon 19 deletion男性患者較多。而exon 21 point mutation於女性患者較多。但在本試驗並無類似發現，可能是因為受試者接受基因檢測少，而檢測後發現有突變的比例更低39,40。而從本試驗中，兩組藥物的受試者其心率變異性分析顯示無論在時域分析或頻域分析上，第二、四、六、八週都與基礎心率變異性沒有差別。有試驗以心率變異性降低來早期發現化療藥物anthracyclines對於乳癌患者的心臟毒性影響，主張心率變異性改變可較傳統以心臟收縮功能異常為指標的傳統檢查方式更為敏感22 。除此以外，心率變異性在中度至重度的心臟衰竭病人身上是異常的，有人主張並可做為心臟衰竭的預後指標41,42。而在本試驗中說明從心率變異性分析，服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠短時間(8週內)並未對心臟造成毒性或對自主神經產生顯著影響。. 22.

(29) 這與之前認為艾瑞莎和得舒緩膜衣錠這兩種亦屬表皮生長因子受器拮抗劑的心臟毒性較小或甚至沒有的結論是一致的3。然而，線性迴歸卻顯示服用藥物週數與患者之心率變異性有一定程度的線性相關，在SDNN、rMSSD、HF、LF/HF卻呈現統計學上之差異，特別是HF之迴歸係數為正值及LF/HF之迴歸係數為負值，顯示藥物服用越久副交感活性越增加。服用艾瑞莎的受試者的服藥週數越久其 rMSSD參數越增加。而服用得舒緩膜衣錠的受試者的服藥週數越久其 SDNN、rMSSD、HF、Total power參數越增加，尤其是HF呈現較高的相關性(中度相關，r = 0.699)，推測長時間服用得舒緩膜衣錠會造成自主及副交感神經活性增強的現象。同時兩組藥物之LF/HF之迴歸系數為負值，顯示服用藥物越久 LF/HF越減少，亦即副交感活性越增加 (p > 0.05)。心率變異性受迷走神經調控而被當成是副交感神經的指標，研究指出較高的副交感神經活性可維持能量，而較高的交感神經活性會過度的消耗身體的能量。同時存在的交感神經的高度活性及副交感神經的低度活性對身體健康會有危害43。而有研究提出經由藉由評估自主神經活性改變是個早期偵測出心臟毒性的方法22，尤其是當副交感神經的指標受影響時44。從心率變異性的分析並未有證據顯示長期服用這兩種藥物對心臟活性有副作用或毒性，是否因副交感神經活性增加而有心臟保護的效果仍有待進一步研究。另外，分別比較這兩種藥物長期服用對心率變異性影響的結果並無差異。特別的是，若依據基因是否突變分組，發現服用藥物週數與患者之心率變異性有更高程度的正向線性相關。在基因未突變這組，幾乎所有的心率變異性參數皆有統計學上的意義，藥物使用越久，心率變異性參數值越高；而在基因突變這組，在心率變異性參數(SDNN、rMSSD及HF) 亦呈現高度相關性，似乎副交感神經有較明顯之相關。這符合目前認為有否基因突變對預後及臨床反應占了很重要的角色之觀念一致。. 23.

(30) 在得舒緩膜衣錠這一組，發現服藥期間有皮膚副作用的受試者其時域分析中rMSSD及頻域分析中HF、Total power較高，而皮膚副作用與藥物之臨床效果成正相關，推測藥物(特別是得舒緩膜衣錠)造成之自主及副交感神經活性與皮膚副作用相關，會造成副交感活性增加，間接造成臨床效果較好，而此亦表示未有證據顯示對心臟活性有不良影響。但這在艾瑞莎這組受試者較無統計學上的意義。相反的，若由心率變異性來評估受試者是否曾或將發生皮膚副作用，於艾瑞莎藥物受試者這組發現心率變異性較低的受試者其較易得到皮疹之副作用，特別在SDNN及 Total power(自主神經活性)，研究發現交感神經活性會經由刺激正腎上腺素分泌而活化Nuclear factor-κB (NF-κB)，進一步造成基因表現且產生促炎性细胞因子(proinflammatory cytokines)，表皮生長因子接受器更會與 NF-κB產生協同作用而造成非小細胞肺癌生長45，若表皮生長因子接受器拮抗劑造成副交感神經活性增加及交感神經活性減少，便會抑制此反應，造成腸胃蠕動而腹瀉，破壞上皮組織而產生皮膚毒性及青春痘。而降低的交感神經活性減低NF-κB的表現，產生較好的臨床反應。從一般線性迴歸比較發現沒有皮膚副作用的受試者其心率變異性增加較大，特別在SDNN是有顯著差異，而LF/HF之迴歸係數為正值(p > 0.05)，顯示沒有皮膚副作用之受試者可能自主或交感神經活性較大。推測皮膚副作用與交感神經活性較為負相關，而與副交感神經及自主神經活性較為正相關，是否對心臟有較好的保護作用並有較好的臨床反應尚需更多試驗的支持。縱觀而論，由此實驗並無證據顯示艾瑞莎或得舒緩膜衣錠有產生心臟毒性或副作用的證據，相反的，似乎會增加患者的自主或副交感神經的活性，甚至與皮膚副作用相關連，進而產生較好的臨床反應，這初步看來是一個很重要的發現。. 24.

(31) 第六章結論心率變異性分析是一項有用的、簡便迅速無侵入性且不昂貴的檢查，心率變異性分析可進一步分析自主神經之影響或間接推斷臨床上之效果，利用此本實驗應用心率變異性分析來評估非小細胞肺癌患者服用艾瑞莎或得舒緩膜衣錠前後之心率變異性變化短時間並無差異，長時間服用藥物可能會造成副交感活性增加。從本試驗初步看來，並沒有證據顯示艾瑞莎和得舒緩膜衣錠有心臟毒性或影響。但卻發現長期使用似乎會造成自主及副交感神經活性增加，皮膚副作用與副交感神經活性較為正相關，間接推斷產生較好的臨床反應。當然這前後因果關係尚無法由此實驗證實，但已發現心率變異性分析在此藥物治療可扮演一定的角色。另外基因突變對於藥物治療和自主神經的活性影響似乎有一定的角色。由於皮膚副作用與藥物反應和疾病預後呈相關，關於心率變異性分析的臨床應用未來還需要更進一步之實驗支持。. 25.

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(38) 附錄一. "達楷" 隨身簡易型心電圖機實照. 32.

(39) 附錄二 "達楷" 隨身簡易型心電圖機衛生署許可證. 33.

(40) 附錄三德國萊因TÜV認證. 34.

(41) 35.

(42) 附錄四. 36.

(43) 附錄五. 37.

(44) Abstract Gefitinib and erlotinib, both belong to epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors, are tyrosine kinase inhibitors, which have well-tolerated clinical effect in patients with non-small-cell lung carcinoma, particularly to orientals and Asians. However, some traditional chemotherapy or target therapy to cancers have the adverse effect to patients, including cardiac and skin toxicity. The cardiac toxicity induced by EGFR inhibitors, including imatinib mesylate, dasatinib, nilotinib, sunitinib, sorafenib and lapatinib, are irreversible, except for gefitinib and erlotinib from researches recently. Besides, most patients received the EGFR inhibitors therapy would produced skin toxicity, that was suggested to have a better response to treatment in patients with more severe cutaneous toxicity. Heart rate variability (HRV) is used to evaluated the autonomic activity according to the heart rhythm analysis, which is used to predict mortality in heart facilure patients, cardiomyopathy and renal failure, sudden death and cardiac death in apparently healthy individuals. It is also an important research for cardiac toxicity related to drugs. It already related to the change of HRV after taking antipsychotic or anti-depressant medications. Cardiac toxicity of anthracycline also has good predictability via HRV analysis. The experimental application of heart rate variability analysis to assess the changes of heart rate variability to the gefitinib and erlotinib, or the relationship ot the cardiac or skin toxicity. From the current study, there were no evident showing cardiac impact to gefitinib and erlotinib. However, prolong usage seemly to increase the autonomic or parasympathetic tone, which related to the skin toxicity and better clinical effects. The causal relationship, of course, are not definitely defined from current study. Heart rate variability wound play a role in these kind of therapy. Besides, genetic 38.

(45) mutation also plays an important role to the pharmacological therapy and autonomic impact. Due to the skin adverse effect are related to the clinical effect or drug therapy, the clinical application of heart rate variability should be supported by further study. Keywords: epidermal growth factor receptor inhibitor, erlotinib, gefitinib, heart rate variability, heart toxicity, skin toxicity.. 39.

(46) 謝辭感謝支持我的父母親、家人和妻子，亦由衷感謝我的三位指導老師中西醫結合研究所所長陳汶吉教授、中國醫藥大學附設醫院夏德椿主任暨副教授、中國醫藥大學黃毓銓老師，及指導我的師長中國醫藥大學中西醫結合研究所陳永祥副教授、高雄長庚醫院中醫部邱顯學主任、中國醫藥大學附設醫院皮膚科許致榮主任、中國醫藥大學附設醫院皮膚科蔡高頌醫師、中國醫藥大學附設醫院單位胸腔暨重症系涂智彥主任、中國醫藥大學附設醫院胸腔暨重症系陳鴻仁主任，以及中國醫藥大學附設醫院高壓氧中心廖美惠小姐、兩位助理盧怡欣及黃子芸小姐，感謝所有指導我的師長及陪伴我成長的家人朋友們：「感謝你們，讓我淬煉成長。」隨著學期的結束與論文的完成，回想起入學報到那一幕似乎還猶在昨夜而已，從最初的試驗設計、收案完成到論文發表，因為師長們的指導及家人和團隊的支持，讓我學習到做研究的方法，並順利完成此一畢業論文，讓我更深刻體會到團隊的可貴。尤其中國醫藥大學提供這麼好的學習環境與師資，及最好的醫學中心醫療及研究環境，在2012年榮登上海交通大學的世界大學學術排名前500大，挺進世界臨床醫學與藥學領域前200強，一路上的點滴，除了自己的不放棄，還有許多人給我的幫助與支持。順利地完成研究所的學業，虔敬誠心的獻上我對上述各位師長朋友及家人的感謝與祝福，學習永無止境，僅將這一份喜悅和每一個愛我的人分享。仁心仁術、術德兼修，望將臨床研究發揮並應用於患者身上，促進醫學進步，造福社會！林子鈞謹誌於中國醫藥大學中西醫結合研究所中國醫藥大學附設醫院皮膚科 2013年6月. 40.

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