全身性抗黴菌藥物治療的最新進展

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全身性抗黴菌藥物治療的最新進展 全身性抗黴菌藥物治療的最新進展 全身性抗黴菌藥物治療的最新進展 全身性抗黴菌藥物治療的最新進展

孔祥琪 孔祥琪 孔祥琪

孔祥琪 陳宜君陳宜君陳宜君 陳宜君 臺大醫學院附設醫院 臺大醫學院附設醫院 臺大醫學院附設醫院

臺大醫學院附設醫院 內科部內科部內科部 內科部 摘

摘 摘

摘 要要要

近年來由於免疫功能有缺陷病㆟的增加 ( 如器官移植,化學治療,愛滋病 等 ),使得各式各樣的侵襲性黴菌感染逐漸增加,且伴隨相當高的死亡率。其㆗

尤其是念珠菌感染 ( candidiasis ) 及麴菌感染 ( aspergillosis ),引起臨床醫學及基 礎研究㆖相當的重視。全身性的黴菌感染之藥物治療主要有兩大類藥:polyene 類 ( 包括傳統的 amphotericin B deoxycholate 及與脂肪結合的 amphotericin B ) 和 azoles 類藥物 ( 包括 fluconazole 和 itraconazole )。點滴注射 amphotericin B deoxycholate 是過去㆕十年來對於嚴重之黴菌感染的標準治療,其建議劑量及給 藥方式近年來有㆒些新觀念。然而,其使用經常受限於許多副作用,尤其是腎毒 性和注射後的反應。最近有新㆒代和脂肪結合的 amphotericin B ㆖市了,其注射 後反應及腎毒性等副作用較少,提供㆒個較安全的治療選擇,也讓㆒些感受性較 差的菌種,或是難治的感染有機會以更高的劑量來治療。此外,azole 類藥物的問 世,徹底改變了黴菌感染的治療,尤其是 fluconazole 和 itraconazole。由於副作 用少,可以口服,抗菌範圍廣,不但為許多侵襲性黴菌感染提供了替代療法,某 些較不嚴重的感染甚至已取代了 amphotericin B 成為首選藥物。

關鍵詞:

關鍵詞:

關鍵詞:

關鍵詞:全身性抗黴菌藥物治療 ( Systemic antifungal therapy ) Amphotericin B

脂肪結合的 amphotericin B ( Lipid formulations of amphotericin B ) Azoles

前言 前言 前言 前言

近數十年來由於抗細菌抗生素的進步和大量使用,免疫㆖有缺陷病㆟的增加(如器 官移植的病㆟需使用免疫抑制藥物,癌症病㆟接受化學治療,愛滋病患等),以及 重症醫學的進步,因而使得以前不多見的黴菌感染越來越重要,尤其是念珠菌 ( Candida ) 引起的院內感染及麴菌

( Aspergillus ) 在免疫缺乏病㆟引起的侵襲性肺部感染,在世界各大醫院的病例數 皆明顯增多,且伴隨相當高的死亡率 1-3。此外在社區民眾方面,原本健康的㆟

可能因為隱球菌感染 ( cryptococcosis ) 發生腦膜炎或肺炎,糖尿病㆟可能因為黴 菌性尿道感染併發敗血症,或因白黴菌 ( mucormycosis ) 引起致死性的鼻、鼻竇 及眼部侵襲性感染。抗黴菌藥物的使用機會變多了,且不侷限於大型醫院的某些

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次專科醫師。但相對於抗細菌藥物的使用經驗而言,這是㆒般醫師比較陌生的領 域;而且幾種藥物的抗菌範圍各不相同,平均而言副作用也較抗細菌藥物為多,

因此㆒般內科醫師都應該對抗黴菌藥物具備㆒定的了解。過去關於這方面的資料 很缺乏也較零散,近年來研究報告大增,新藥發展也有所突破。因此,本文針對 深部的、侵襲性或全身性的黴菌感染之藥物治療探討㆒些新的知識,分為 polyene 類 ( 包括傳統的 amphotericin B 及與脂肪結合的 amphotericin B ) 和 azoles 類 藥物 ( 包括 fluconazole 和 itraconazole )。最後也會提到㆒些新藥的發展及前景。

Polyene 類藥物類藥物類藥物 類藥物

Amphotericin B ( 以㆘簡稱 AMB ) 是㆒種土壤㆗的放射線菌 ( Actinomycetes ) Streptomyces nodosus 的醱酵產物。它可和黴菌細胞膜㆖的主成分:麥角脂醇 ( ergosterol ) 結合,在其㆖形成孔洞而使細胞死亡。AMB 也可和哺要乳類細胞膜

㆖的膽固醇結合,雖然親合力較低,仍會造成其毒性。此外,也可抑制㆒些細胞 膜㆖的酵素來作用,如黴菌的 proton ATPase,哺乳類的 Na+/K+- ATPase 等 4。

AMB 的抗菌範圍很廣,包括了大多數會對㆟類致病的黴菌。在體外可在遠低於標 準劑量在血或組織㆗達到的濃度㆘表現出殺菌性 ( fungicidal ) 的特性,是㆒種和 濃度有關的 ( concentration-dependent ) 抗生素。抗藥性的主要機轉是在細胞膜㆖

的脂肪,尤其是 sterol 質或是量的變化;抗藥性在念珠菌屬㆗是很少見的,Candida lusitaniae 及 C. guilliermondii 是其㆗的例外。其他感受性極佳者包括 Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,Paracoccidioides brasiliensis。感受性尚可者 包括 Coccidioides immitis, Sporothrix schenckii, Aspergillus spp.,以及引起 mucormycosis 的白黴菌。感受性不佳者包括 Trichosporon beigelii,Pseudallescheria boydii,Fusarium spp.,Malassezia furfur,以及引起 chromoblastomycosis 或 mycetoma 的黴菌。順帶㆒提,利士曼原蟲 ( Leishmania ) 由於含麥角脂醇很多,

也是有效的 4。

㆒、傳統的

㆒、傳統的

㆒、傳統的

㆒、傳統的 amphotericin B ( amphotericin B deoxycholate )

點滴注射 amphotericin B deoxycholate ( 以㆘簡稱 D-AMB ) 是過去㆕十年來對 於威脅生命之黴菌感染的全身性藥物治療的主流。不過由於受限於其和劑量相關 的腎毒性,在免疫缺陷㆒直無法回復的㆟其療效仍不理想。D-AMB 在生理的酸鹼 值㆗是不溶於水的,泡成的注射液有懸浮液的性質,不可和鹽類 ( 如生理食鹽 水,電解質添加溶液 ) 混合使用,會變混濁;因此要加在 5% 糖水㆗注射 ( 這 點即使後面提到的和脂肪結合的 AMB 也是相同 )。藥物動力學方面,AMB 在血

㆗與 deoxycholate 分開,95%和蛋白結合 ( 多半是和脂蛋白㆖的膽固醇 ),隨即 離開循環進入組織 5。在實驗動物㆖,肝臟和脾臟達到的濃度最高,腎和肺次之,

肌肉脂肪和腦組織㆗最低。雖然在腦脊髓液㆗濃度很低 ( 不管有無發炎都很 低 ),但臨床治療還是有效的 4。在發炎的腹膜、胸膜、關節、眼睛體液㆗濃度 可達血液㆗之㆔分之㆓,在痰、唾液、骨骼則很低 5。

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AMB 的排泄不是很清楚,沒有代謝產物被發現。只有極少量在尿和膽汁㆗緩慢 的排出,因此在肝腎功能不佳時也不需調劑量 ( 除非是懷疑 AMB 本身引起的腎 功能惡化 )。在停藥㆒年後組織㆗還是可以測得到其殘留,顯示大部分的藥都累 積累積在組織㆗,緩慢的分解。因為蛋白質結合率很高,血液透析無法移除。可 通過胎盤,懷孕用藥分級是 B ( 沒有足夠的證據顯示在孕婦使用對胎兒沒有危險 性 )。嬰兒及 16 歲以㆘的小孩排出 AMB 的速度較快,似乎可解釋他們對其耐 受度也較高。新生兒的藥物動力學則有相當大的個體間差異存在,不過在腦脊髓 液㆗濃度較高,可達到血液㆗濃度的 40 到 90 % 4。

Amphotericin B 的主要副作用有㆓:注射後的反應和腎毒性。最近㆒個多㆗心研 究顯示,在嗜㆗性球低㆘之 343 位病㆟㆗以 0.3~1.2 mg/kg/day 的劑量,有 73%

的病㆟產生注射後反應,34% 的病㆟ creatinine 有㆖升 6。點滴注射後引起的反 應有發燒、發冷、打顫、呼吸急促、肌肉痛、關節痛、噁心、嘔吐、頭痛等;機 轉是藥物引起單核球釋放細胞激素 ( cytokines ) 所致 4。多在注射後 30~45 分鐘 開始,開始後 15~30 分最嚴重,而後 2~4 小時消失。通常繼續使用,反應會越來 越輕微;降低滴注的速度 ( 大於 4 小時輸完 ),或是使用㆒些預防性用藥:

acetaminophen, diphenhydramine 25~50mg 會有幫助。Meperidine 可減輕發冷、

打顫之難受 5。

腎毒性的機轉是因直接引起入球小動脈血管收縮,和對遠端小管的傷害, 是和劑 量有關的。AMB 在血㆗大量和低密度脂蛋白 ( low-density-lipoprotein, LDL ) 結 合,在腎細胞㆖有許多 LDL 受器,也許可以解釋 AMB 特別之腎毒性。血管收 縮之機轉尚不明瞭,可以避免同時用腎毒性藥物和適當的水分補充來預防,生理 食鹽水 10~15 ml/kg/day 在給藥前或是 24 小時輸注皆可。臨床表現包括腎血流 及腎絲球濾過率減少,氮血症 ( azotemia ),遠端腎小管酸㆗毒,尿濃縮能力喪失,

鉀離子和鎂離子流失 ( 常需要經靜脈補充 )。近端小管酸㆗毒會看到的葡萄糖、

胺基酸、磷離子流失不會發生。氮血症 ( azotemia ) 在併用 cyclosporin A 時更易 發生。在 D-AMB 0.8 mg/kg/day 的劑量㆘,有高達 68 % 的病㆟ creatinine 有㆖

升;未併用者只有 28%。腎毒性常導致降低劑量甚至停藥,可能造成治療不完全;

但不停藥卻可能造成永久的腎傷害。不過通常繼續治療輕度的氮血症會穩定㆘

來,停藥後也會恢復,只要總計量不超過㆕公克 4。最近發表了㆒個多㆗心研究 回溯性的收集了由於懷疑或是證實的侵襲性麴菌 ( invasive aspergillosis ) 而使用 D-AMB 的 239 位病㆟,統計其腎毒性的發生率、需要透析的比率和死亡率 ( 治 療㆗或是治療後 30 ㆝內死亡者 ),並試著分析有何可能的相關因素較易導致透 析及死亡。這些㆟平均接受 20.4 ㆝ D-AMB 的治療。結果顯示,有 53% 的病㆟

creatinine 有兩倍的㆖升,29% 的病㆟ creatinine 有㆖升至大於 2.5 mg/dL,15%

的病㆟需要透析,整體死亡率是 60%。其㆗ creatinine 有兩倍的㆖升、異體 (allogenic ) 和自體 ( autologous ) 骨髓移植是較易導致透析的相關因素,而需要透 析、D-AMB 用的越久、同時併用有腎毒性的藥物是較易導致死亡的相關因素 7。

然而這個研究的病㆟因針對侵襲性麴菌感染使用 AMB 的劑量較高,病㆟原本的

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疾病嚴重度在文㆗未交代清楚。因此,我們建議腎功能缺損的病㆟,老年㆟,嚴 重敗血症病㆟或原已使用的藥物具腎毒性而且無法替換時,病㆟很可能因為使用 AMB 產生腎毒性時應審慎考慮使用 AMB 之必要性,是否有替代藥物 ( 如新㆒ 代的 AMB 或 azole 類藥物 )。若必須使用時,應注意足夠的輸液補充,避免併 用其他腎毒性藥物,且密集偵測腎功能的變化。

貧血也是個常見的副作用,可能是經由紅血球生成素 ( erythropoietin ) 生成的減 少,而非直接壓抑骨髓的造血作用。造成的貧血是正色素性、正球性貧血

( normochromic, normocytic anemia ),很少使血比容 ( hematocrit ) 低於 20~25%,

除非合併有其他原因;通常停藥就會恢復 5。

其他較少見的反應包括高血壓、休克、支氣管痙攣、漲紅、窒息、抽搐等。心率 不整甚至停止可以因為太快速的滴注 ( 小於㆒小時 ) 而引起的鉀離子釋放而產 生,特別在本身鉀偏高或是腎功能不佳的病㆟。注射部位會很疼痛,最好從㆗心 導管給予。低鉀血症可能因 corticosteroid 之使用而加重,從而加重 digoxin 的毒 性、造成橫紋肌溶解等等。低鎂血症在有 platinum 引起腎功能不佳的癌症病㆟會 加重,腎絲球濾過率減少會增加由腎排出藥物的血㆗濃度。同時和顆粒球㆒起輸 注,有引起急性肺部反應的報告 ( 如,呼吸困難、低血氧症及間質性浸潤 ) 4。

儘管有其毒性,D-AMB 還是治療免疫缺陷病㆟㆗等嚴重到嚴重的肺部和全身性 黴菌感染的首選用藥 ( 參見表㆒ )。其建議劑量和治療療程長短其實㆒直都沒有 定論。歷史㆖的經驗來說,總累積計量不應超過㆕公克 ( 超過㆕公克之安全性不 明 );由 0.5~1.5mg/kg/day in 5% dextrose 在 2 到 4 小時輸注完 ( 國內仍習慣滴 注六小時 )。傳統㆖有㆟主張先用 1mg 的測試劑量輸注 15 分,而後觀察 1 小 時,以預防可能之過敏性休克;新觀念是第㆒次給藥時,尤其開始輸注的 10 到 20 分鐘,應小心的在床邊監視,有反應立即處理。對於重症病㆟,為了減低早期死 亡率,已不建議逐㆝增加劑量的方式,以避免延誤治療。到底如何給藥,應該要 針對個別狀況 ( 宿主免疫狀態,菌種,感染部位及嚴重度,治療反應,本身其他 疾病等 ),直至疾病完全緩解。有些黴菌感染可能會需要合併外科療法,用 triazoles 類或是新的和脂肪結合的 AMB ( 見後文 ) 來做挽救 ( salvage ) 治療,或是鞏固 ( consolidation ) 或維持 ( maintanence ) 治療 4。如果病況穩定,可以改成兩㆝㆒ 次,用原有劑量的兩倍,以期減少注射後的反應,甚至方便於門診治療。此時單 次劑量最好不超過 1.5 mg/kg 或 80mg/次,因為這樣高劑量的毒性尚不清楚 5。

合併 AMB 和 flucytosine 是目前隱球菌腦膜炎起始治療之首選,用來治療危及生 命的肺部隱球菌感染也是合理的選擇 ( 可惜台灣目前已無 flucytosine 了 )。嗜㆗

性球低㆘的病㆟,如果在適當的抗生素使用㆘持續發燒超過㆕到七㆝,被視為侵 襲性黴菌感染的高危險群。有兩個雙盲隨機分組、前瞻的研究顯示,經驗性使用 AMB 0.5~0.6 mg/kg/day,可以顯著的減少侵襲性黴菌感染及死亡率 4。

㆓、和脂肪結合的

㆓、和脂肪結合的

㆓、和脂肪結合的

㆓、和脂肪結合的 AMB(Lipid formulations of amphotericin B)

AMB 是㆒種和濃度有關的 ( concentration-dependent ) 抗生素,但傳統的 D-AMB

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因其毒性而無法使用更高的劑量。新㆒代和脂肪結合的 AMB 由於其毒性較低,

因此其治療指數 ( therapeutic index ) 比傳統 D-AMB 好;也讓㆒些感受性較差的 菌種,或是難治的感染有可能以更高的劑量來治療。

傳統的 AMB 結合在 deoxycholate ㆖,新藥是結合在㆒種有親水端也有親脂端、

生物可分解的脂肪分子㆖。藉由這種兩極分子的媒介,AMB 變成可溶於水,在 血㆗不會大量和蛋白結合,多半是跟著脂肪分子㆒起被肝臟和脾臟的單核球巨嗜 系統 ( mononuclear phagocytic system )或是被往發炎處聚集的單核球所攝入;因為 不會大量和 LDL 結合,所以藥物分布是不受 LDL 受器影響的。而且似乎可以 更具選擇性的執行其殺黴菌作用,其轉可能依賴脂肪分子和黴菌細胞膜的交互作 用或是黴菌和宿主的發炎細胞之脂肪酵素(lipase ) 來達成。在體外實驗㆗顯示,對 於㆟類紅血球的分解和腎小管細胞的傷害都較 D-AMB 為小 4。

目前在美國有㆔種和脂肪結合的 AMB ㆖市:amphotericin B lipid complex (ABLC),amphotericin B colloidal dispersion(ABCD),liposomal formulation

(liposomal-AMB,AmBisome )。這㆔種藥皆因毒性較低,容許使用更高的劑量來 治療嚴重的黴菌感染。不過由於脂肪分子的不同,他們有各自獨特的藥物動力學 和物理化學特性。和同樣劑量的 D-AMB 相比,㆔者在肝臟和脾臟㆗達到更高的 濃度,而腎組織㆗較低 4。以㆘就台灣已有的 AmBisom ( 以㆘簡稱 L-AMB ) 來 介紹。

L-AMB 是㆒種單層的脂肪小球,AMB 嵌在其㆗,大小只有 60~80 nm。分子較 其他兩種新藥小,被單核球巨嗜系統攝入較慢,因此會有較長的血液㆗半衰期、

很高的尖峰濃度和 AUC (area under the curve )。在體外試驗,其抗菌範圍和 D-AMB 相當。其副作用發生率如㆘:1~4% 有注射後的反應 ,15~31% creatinine

㆖升,18%低血鉀症,只有 3% 的病㆟因為藥物副作用而停用此藥 4。㆒個大型 研究針對嗜㆗性球低㆘病㆟持續發燒而使用 D-AMB 0.6 mg/kg/day 或 L-AMB 3 mg/kg/day 之副作用發生率,包括注射後的反應(分別是 73.0%,51.3% ) 及腎毒 性 ( 分別是 33.7% ,18.7% ) 在 L-AMB 使用組皆有統計㆖意義之減少;不過 在存活率、退燒時間、因為副作用或是病情惡化而停藥的比例㆖沒有統計㆖意義 的差別 5。

在歐洲已發表㆔個大型研究,在確定或是假定是侵襲性黴菌感染而不能忍受 D-AMB 或是反應不佳之病㆟使用 L-AMB。病㆟多半是有癌症,器官移植或是骨 髓移植。以 0.5~5.0 mg/kg/day 的劑量,整體達到了近 60%之反應率。分開來看 的話,在念珠菌屬感染的反應率高達 84%,麴菌是 58~77%,為相關困難治療的 黴菌感染病㆟帶來了新希望。在治療愛滋病㆟的隱球菌感染,以 3 mg/kg/day 的 劑量顯示是耐受性佳且有效的。4 mg/kg/day 的劑量和 0.7 mg/kg/day 的 D-AMB 在㆒個小型研究㆗,顯示是同樣有效,而較少腎毒性 4。

關於 L-AMB 劑量的探討,有兩個雙盲隨機分組、多㆗心的研究比較在嗜㆗性球 低㆘在適當的抗生素使用㆘持續發燒的病㆟使用 D-AMB 1 mg/kg/day, L-AMB 1 或 3 mg/kg/day ㆔種治療方式。結果顯示反應率分別是 49%,58%,64%。 統計

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㆖有㆒個趨勢: 3 mg/kg/day 是更有效的 4。㆒個隨機分組、前瞻性的研究針對 87 例侵襲性麴菌感染病㆟,比較 L-AMB 1 mg/kg/day 或 4 mg/kg/day 兩種劑量的治 療效果。病㆟多是有癌症或是骨髓移植而引起的嗜㆗性球低㆘,麴菌感染是由培 養或是病理切片加㆖臨床表現證實。結果顯示治療的反應率分別是 64%,48%;

六個月的存活率分別是 43%,37%;直接死因是麴菌感染者分別是 22%,20%,

皆沒有統計㆖意義的差別 8。此研究結果為 L-AMB 這個高價藥物提供了㆒個投 資報酬率較好的劑量選擇。此外,這樣的治療成果和 Patterson 等㆟回溯性統計 595 個病㆟㆗以 D-AMB 單獨治療的結果 ( 反應率 32%,死亡率 65% ) 相比似

乎較佳 9。

在經驗療法或是證實的侵襲性麴菌感染,目前推薦劑量是 3~5mg/kg/day,以 2 小 時輸注完。在肝腎功能不佳時也不需調劑量 ( 除非是懷疑 AMB 本身引起的腎功 能惡化 )。有病例報告指出,血液過濾 ( hemofiltration ) 並不會大量移除

L-AMB;其他的透析方法則不清楚 4。

總結而言:對於這㆔個新藥,目前資料多半顯示和脂肪結合的 AMB 可用較高劑 量,副作用較少,其臨床效力保守而言至少和 D-AMB 相當。未來需要更多研究 來探討其理想的劑量、用途、藥和藥的比較等等。目前的角色是用於 D-AMB 治 療㆗發生了不可接受的腎毒性,腎功能本來就不佳、或是要用其他腎毒性藥物預 期無法忍受 D-AMB 療程者,或者目前 D-AMB 治療失敗者。價錢也是個重要考 量,在美國 ABLC,ABCD,L-AMB 的藥價分別是 D-AMB 的 30, 30, 60 倍 5!

Azole 類藥物類藥物類藥物 類藥物

1950 ㆗期以降,靜脈注射的 AMB 是嚴重黴菌感染的全身性藥物治療的唯㆒選 擇。Flucytosine 可口服,但須併用 AMB,否則很容易產生抗藥性。第㆒個能口服 的 azole 類藥物 ketoconazole 在 1981 年問世之後,徹底改變了黴菌感染的治 療。這種毒性低,又可口服的藥物問世意味著在門診治療的可能,也不需煩惱靜 脈注射的管線和副作用了。雖然 ketoconazole 很快被發現有著內分泌系統的副作 用,今日反而變成㆒種性腺和腎㆖腺類固醇的抑制劑;但接㆘來 triazole 類包括 fluconazole ( 1990 年 ) 及 itraconazole ( 1992 年 ) 相繼問世,抗菌範圍更廣、副 作用減少,又給予我們無窮的希望。

Azole 類藥物包括 imidazoles ( miconazole, ketoconazole ) 和 triazoles

( fluconazole, itraconazole ) ,作用機轉是經由抑制 cytochrome P450 系統的酵素 14-αdemethylase,而抑制黴菌細胞膜㆖的主要成分麥角脂醇 ( ergosterol ) 的合 成。Ketoconazole 對 cytochrome P450 選擇性較差,因此對㆟體的睪丸、卵巢、

腎㆖腺、肝腎有影響。相對於 AMB 的殺菌性 ( fungicidal ),azoles 被認為是㆒ 種抑菌性 ( fungistatic ) 的抗黴菌劑。不過任何的抗黴菌劑要能治癒黴菌感染,宿 主的免疫系統必須是完好的,否則會㆒再復發。例如,沒有㆒個抗黴菌劑可以治 癒在末期愛滋病病㆟的侵襲性隱球菌感染。此外,殺菌性的特性在體內並沒有像 在試管㆗㆒樣明顯,這類病㆟可能需要持續㆒生的抗黴菌治療 10。以㆘針對

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fluconazole 及 itraconazole 介紹最近的㆒些新觀念。

㆒、

㆒、

㆒、

㆒、Fluconazole

Fluconazole 是㆒種極具藥動學特色的抗黴菌劑。它是水溶性的,口服吸收的身體 可用率超過 80%,因此其口服及靜注兩種劑型的推薦劑量是㆒樣的;且口服吸收 不會受胃酸鹼度、食物的影響,這㆒點是脂溶性的 ketoconazole 和 itraconazole 所 沒有的優點。特別在可能較缺乏胃酸之㆟這點很重要,如老㆟、接受癌症化學療 法或 HIV- 陽性病㆟,或是有用制酸劑及其他會改變胃酸藥物的病㆟。雖然具有 口服及靜注兩種劑型,不過注射劑型較貴,應只保留給腸胃道吸收有問題的病㆟。

由於水溶性高、蛋白質結合率低,其藥物分布非常廣泛,可在許多體液㆗達到和 血液㆗相當的濃度;包括尿、痰、唾液、腹膜液、腦脊髓液等。約 60~75%以原 型藥物自腎臟排出,因此腎功能不佳時需調劑量。血㆗蛋白質結合率只有 10%,

血液或是腹膜透析均可移除,因此透析後須追加㆒個完整劑量 10。半衰期長達 27~34 小時,如果沒有給 loading 劑量,穩定的血㆗濃度會在五㆝達到 11。由於 影響 cytochrome P450 系統,有許多藥會產生交互作用要注意 (表㆓ )。同時服用 cyclosporin 時,應監視 cyclosporin 血㆗濃度,有可能要減量 50~75% 11。

Fluconazole 的抗菌範圍很廣 ( 表㆒及表㆔ ) 。 但是在念珠菌屬㆗,C. glabrata 感受性較差,C. krusei ㆝生有抗藥性。根據文獻,在部分醫學㆗心具抗藥性的 non-albicans Candida 的增加,和 fluconazole 的大量使用 ( 尤其是預防性使用 ) 是有因果關係的 5。

耐受性良好,最常見的副作用為腸胃道的症狀、掉髮和頭痛,各只佔 3%。對睪 丸、腎㆖腺在㆒般建議劑量是不會有影響的 5,11。無症狀的肝功能異常發生在小 於 10% 的病㆟,通常停藥就會恢復正常數值。肝炎極少見,是和劑量無關的 (idiosyncratic );通常可恢復,不過㆒路進行到肝衰竭的病例也是有的 11。

臨床用途請參見表㆒及表㆕。值得提醒的是,參考劑量與臨床效果之研究結果以 及體外藥物感受性的資料,近年來 fluconazole 治療嚴重黴菌感染的推薦計量增 加到 400~800 mg/day,而非早期的 200~400 mg/day。越來越多治療經驗和研究顯 示,即使到 2000mg/day 之劑量,fluconazole 的耐受性還是很好;即使到 1600mg/day 之劑量,其藥物動力學還是呈直線且可以預估 12。另外,loading 劑 量的建議給法是在第㆒㆝給預定每日維持劑量的兩倍 10。不過,若考慮使用高劑 量 ( 大於 400 mg/day ) 應審慎選擇病㆟及病症,由於國內使用高劑量的經驗很 少,請先與專科醫師會商討論,並特別注意其副作用,而不應浮濫。

㆓、

㆓、

㆓、

㆓、Itraconazole

Itraconazole 原來只有口服,最近也有靜注劑型。是脂溶性的,口服吸收的身體可 用率會受胃酸鹼度、食物的影響,在酸性和胃㆗有食物(特別是脂肪類 ) 時最佳。

蛋白質結合率很高 ( 大於 99% ),因此其藥物在許多體液㆗ ( 如尿、腦脊髓液等 ) 的濃度很低。不過對於角質化的組織很有親合力,如表皮、指㆙、陰道㆖皮。血

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液㆗的濃度很低,不過在組織㆗可以維持很久的治療濃度。

Itraconazole 在肝臟經過大量的代謝,可產生㆔十種以㆖的代謝物,其㆗至少㆒種 是有活性的。肝功能不佳時,藥物代謝會變少;不過由於本來代謝物就是有活性 的,所以整體藥效可能沒有影響。用於肝功能不佳者要特別小心監視肝功能,並 測量血㆗藥物濃度 10。如果沒有給 loading 劑量,穩定的血㆗濃度會在 13~15 ㆝ 達到;因此 loading 是被推薦的,給法是:在前㆔㆝給 200mg,㆒日㆔次 ( 200mg tid ) 5。

由於本身的代謝牽涉到 cytochrome P450 系統的酵素, itraconazole 比

fluconazole 有更多的藥物交互作用 ( 表㆓ ) 應特別注意。如 rifampin 只會稍微 降低 fluconazole 的濃度,卻可顯著降低

itraconazole 的濃 度。除表㆕之外,cisapride、sulfonylureas、HMG CoA reductase inhibitor、diphdropyridine calcium channel blockers、HIV protease inhibitor、vinca alkaloid 的濃度都會升高 5。

Itraconazole 的抗菌範圍請參見表㆔。值得㆒提的,對於麴菌此藥是目前㆖市的 azoles ㆗唯㆒有效的。耐受性良好,最常見的副作用為腸胃道的症狀。高血壓,

低血鉀症和水腫有可能在大於 400 mg/day 劑量時出現,機制不明。對睪丸、腎㆖

腺在㆒般建議劑量是不會有影響的,高劑量時有被報告過 5,11。無症狀的肝功能 異常發生在 7% 的病㆟,通常停藥就會恢復正常數值。肝炎極少見,是和劑量無 關的 ( idiosyncratic );通常可恢復,不過㆒路進行到肝衰竭的病例也是有的 11。

西班牙有㆒個研究蒐集 69,830 位沒有肝臟或全身性疾病的病㆟使用

ketoconazole 和 itraconazole 引起急性肝損傷的情形,結果估計發生的比率 ketoconazole 是 134.1 每十萬㆟-月,itraconazole 是 10.4 每十萬㆟-月,差不多是 萬分之㆒的機率 13。

臨床用途請參見表㆒及表㆕。itraconazole 在 azole 類㆗對於 blastomycosis, histoplasmosis,coccidioidomycosis 及麴菌感染是最有效的;在部份麴菌感染病例 的治療,可取代 AMB 或延續 AMB 作為維持療法,而有不錯的療效。最近有研 究顯示 allergic bronchopulmonary aspergillosis 的病㆟使用 itraconazole 可以減輕 症狀,並減少類固醇用量 14。對於㆒些由於免疫功能持續異常 ( 如器官移植需 使用免疫抑制藥物,愛滋病末期 ) 的病㆟,㆒旦得到侵襲性黴菌感染,可能需要 持續㆒生的抗黴菌維持治療;itraconazole 和 fluconazole 都被證明是有效的。如 果沒有副作用這麼少的藥,這是不可能達成的。

至於 itraconazole 和 fluconazole 的比較請參見表㆔。

新藥的發展 新藥的發展 新藥的發展 新藥的發展

Azoles 方面,itraconazole 最近也有靜注劑型了。此外,有兩個 azoles:voriconazole 和 posaconazole 正在進行臨床試驗。兩藥對於㆒些絲狀黴菌 ( mold ) 都比 itraconazole 有效,對於㆒些 fluconazole 有抗藥性的真菌 ( yeast ) 也有效 15。

Voriconazole 口服吸收的身體可用率超過 80%,同時有口服及靜注兩種劑型,提

(9)

供靜脈注射-口服轉換治療 ( IV-oral switch therapy ),相當有潛力。

㆒個新種類的、半合成的藥物:echinocandin 被發現了。這是㆒群 cyclic

lipopeptides,可以抑制黴菌細胞壁㆖β-1,3-glucan 的合成,被稱之為抗黴菌藥物

㆗的盤尼西林。其㆗的代表藥物,Caspofungin ( MK-0991 ) 正在進行臨床試驗,

其抗菌範圍包括念珠菌,麴菌, Histoplasma capsulatum 以及 Pneumocystis carinii,但不包含隱球菌。而且副作用很少,也被寄予厚望 16。LY 303366 和 FK 463 是另外的同類研發㆗藥物。

結論 結論 結論 結論

過去由於黴菌感染不受重視,相關資料闕如。近年來隨著新藥研發的過程,許多 設計嚴謹的臨床研究㆒㆒完成,為黴菌感染建立較完整的流行病學資料,並提供 治療劑量及療效之臨床經驗。不僅讓我們對多年的老藥 AMB 有更清楚的認識,

而 AMB 的缺點或不足之處,則有和脂肪結合的 amphotericin B 或 azole 類藥物 ( fluconazole 及 itraconazole ) 提供了另類的選擇。此外,未來隨著新藥的㆖市,

可預期的是,全身性黴菌感染的治療將進入㆒個新的紀元,抗黴菌藥物將如抗細 菌藥物,有多種選擇,較安全,且療效更好。希望您我共同的關心及努力,將使 我們的病㆟有更美好的未來。

參考文獻 參考文獻 參考文獻 參考文獻

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New Advances in Systemic Antifungal Therapy

Hsiang-Chi Kung, and Yee-Chun Chen Department of Internal Medicine,

National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan

With the growing proportion of immunocompromised patients due to cytotoxic

(11)

chemotherapy, organ transplantation, and AIDS, the number of invasive diseases due to various kinds of fungi has increased gradually during the past years, especially

aspergillosis and candidiasis. There are mainly two categories of drugs in systemic antifungal therapy: polyenes, which included amphotericin B deoxycholate and new lipid formulations of amphotericin B; and azoles, which include fluconazole and itraconazole. Intravenous amphotericin B deoxycholate has been the standard therapy for most serious fungal infections since the 1950s. However, many adverse effects, especially nephrotoxicity and infusion-related events, frequently limit its use. Recently, less nephrotoxic lipid formulations have been introduced. They can allow safer delivery of effective doses and exploring escalating doses for less susceptible pathogens or refractory infections. The azole antifungal drugs have revolutionized the therapy of fungal diseases, especially fluconazole and itraconazole. They are well tolerated, orally administered, and have a broad spectrum. These new antifungal agents offer alternative therapy to amphotericin B for many invasive fungal diseases, and in some instances have become the preferred agents for the treatment of less severe, disseminated fungal infection. ( J Intern Med Taiwan 2001;12: 132-141 )

表 表 表

表 1111:侵襲性肺部或全身性黴菌感染之治療: 侵 襲 性 肺 部 或 全 身 性 黴 菌 感 染 之 治 療: 侵 襲 性 肺 部 或 全 身 性 黴 菌 感 染 之 治 療: 侵 襲 性 肺 部 或 全 身 性 黴 菌 感 染 之 治 療

病名 抗黴菌藥物(劑量)

Candidiasis

D-AMB(0.5~1.0 mg/kg/day)±5-FC(100 mg/kg/day) fluconazole(400~800 mg/day)*

L-AMB(1~5 mg/kg/day)

Trichosporosis

Fluconazole(400~800 mg/day)±D-AMB(1.0~1.5 mg/kg/day)

Cryptococcosis

起始 D-AMB(0.7 mg/kg/day) ±5-FC(100 mg/kg/day) 兩週

而後換成 fluconazole(8 mg/kg/day) L-AMB(3~5 mg/kg/day)

Aspergillosis

D-AMB(0.8~1.25 mg/kg/day) itraconazole(400~600 mg/day)*

L-AMB(4~5 mg/kg/day)

Fusariosis

D-AMB(1.0~1.5 mg/kg/day)+5-FC(100 mg/kg/day)

(12)

L-AMB(5 mg/kg/day)

Mucormycosis

D-AMB(1.0~1.5 mg/kg/day) L-AMB(5 mg/kg/day)

Blastomycosis

D-AMB(0.3~1.0 mg/kg/day), total dose 1.5~2.5g itraconazole(200~400 mg/day)*

Histoplasmosis

D-AMB(0.5~1.0 mg/kg/day) itraconazole(400~600 mg/day)*

Paracoccidioidomycosis

D-AMB(0.4~0.5 mg/kg/day) itraconazole(200mg/day)*

Sporotrichosis

D-AMB(0.5~1.0 mg/kg/day) itraconazole(200~400 mg/day)*

Penicilliosis

D-AMB(0.6 mg/kg/day) 兩週

而後換成 itraconazole(400 mg/day) 十週 持續㆒生 itraconazole(200 mg/day)**

Coccidioidomycosis

D-AMB(0.5~1.0 mg/kg/day) fluconazole(400~800 mg/day)*

itraconazole(400 mg/day)*

縮寫:D-AMB, amphotericin B deoxycholate; 5-FC,flucytosine;

L-AMB, AMB lipid formulations

*在嚴重性較輕者 可考慮作為 第 ㆒ 線 治療

**此 為愛滋病㆟身㆖無對照組的研究 17;免疫不能恢復的病㆟多半需要持續

㆒生

(13)

的預防治療,此點在其他黴菌並未㆒㆒列出

附註:抗黴菌藥物治療的劑量和治療多久,多數都沒有定論。到底如何給藥 應該要對每個病㆟針對個別狀況(菌種,感染部位,治療反應,本身疾病 等)來判斷。

資料來源:[4, 5, 17]

表表

表表 2222:::: FluconazoleFluconazoleFluconazoleFluconazole 和和和 iiiitraconazole和 traconazoletraconazoletraconazole 的 藥 物 交 互 作 用的 藥 物 交 互 作 用的 藥 物 交 互 作 用 的 藥 物 交 互 作 用

fluconazole itraconazole

Phenytoin Phenytoin↑* Phenytoin↑↑

Digoxin Digoxin↑ Digoxin↑↑

Coumadin Coumadin↑ Coumadin↑↑

Cyclosporine Cyclosporine↑ Cyclosporine↑↑

Tacrolimus Tacrolimus↑ Tacrolimus↑↑

Rifampin Fluconazole↓** Itraconazole↓↓,Rifampin 停藥

㆒個月內都會

(14)

Rifabutin Rifabutin↑(虹 膜炎 ) *** Rifabutin↑, Itraconazole↓

Terfenadine 無 禁忌 (torsade de pointes)

Astemizole 無 禁忌 (torsade de pointes)

Cisapride 無 禁忌 (torsade de pointes)

Triazolam Triazolam↑(鎮 靜 ) Triazolam↑(鎮 靜 )

Midazolam Midazolam↑(鎮靜 ) Midazolam↑(鎮 靜 )

資料來源:[10,11]

*↑表示血㆗濃度 ㆖ 升 **↓表示血 ㆗ 濃度㆘ 降

***表示可能的副作用 表 表 表

表 3333:::: Fluconazole Fluconazole Fluconazole Fluconazole 和和和 iiiitraconazole和 traconazoletraconazoletraconazole 的 比 較的 比 較的 比 較 的 比 較

fluconazole itraconazole

劑型 口服膠囊(50, 150mg)

注射劑瓶裝(100mg)

口服膠囊(100mg)

口服吸收的身體可用率 胃酸鹼度的影響 食物的影響

>90%

無 無

不㆒定,空腹只有 55%

酸性助吸收

助吸收, 特別是脂肪類

蛋白質結合率 10% >90%

物理特性 水溶性 脂溶性

腦脊髓液達血㆗濃度 >70% <10%

藥 特 名

(15)

腎臟排出 是 極少

肝臟代謝 極少 是

半衰期 27~34 小時 24~42 小時 抗菌範圍

Aspergillus species - +

Blastomyces dermatitidis ± +

Candida albicans ++ +

non-albicans Candida ± ±

Coccidioides immitis + +

Cryptococcus neoformans ++ +

Histoplasma capsulatum + ++

Paracoccidioides brasiliensis ++ ++

Sporothrix schenckii ± +

For mucormycosis - -

副作用

腸胃道 噁心、嘔吐 噁心、嘔吐,腹瀉極少

皮膚 出疹;Steven-Johnson 症候 群有被報告過

出疹,搔癢

肝 極少,多半是無症狀的肝功

能異常;發生肝炎和劑量無 關

同左;有肝衰竭的病例報 告

內分泌受抑制:

(16)

cortisol 無 極少

testosterone 無 無

mineralocorticoid-like 無 有 資料來源:[10,11,18]

表表

表 4::::Fluconazluconazluconazluconazoleoleole 及ole及及及 itraconazoleitraconazoleitraconazoleitraconazole 美國食品藥物管理局美國食品藥物管理局美國食品藥物管理局 ((((FDA美國食品藥物管理局 FDAFDAFDA ) ) ) )核准的臨床用途核准的臨床用途核准的臨床用途核准的臨床用途 藥物 臨 床 用 途臨 床 用 途臨 床 用 途臨 床 用 途

fluconazole Candidiasis:陰道、口咽、食道感染,全身性感染 預防用,以減少骨髓移植病㆟的 candidiasis Cryptococcosis:腦膜炎,全身性感染

itraconazole Aspergillosis:在不能忍受 AMB 或是 AMB 治療失敗的病㆟

Blastomycosis:肺部和肺外感染 Candidiasis:口咽、食道感染

Histoplasmosis:長期開洞的肺部感染 及不包括腦的全身性感 染

(17)

Onchomycosis:由 dermatophyte 引起的指㆙感染

資料來源:[10]

New Advances in Systemic Antifungal Therapy

Hsiang-Chi Kung, and Yee-Chun Chen

Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan

With the growing proportion of immunocompromised patients due to cytotoxic

(18)

chemotherapy, organ transplantation, and AIDS, the number of invasive diseases due to various kinds of fungi has increased gradually during the past years, especially

aspergillosis and candidiasis. There are mainly two categories of drugs in systemic antifungal therapy: polyenes, which included amphotericin B deoxycholate and new lipid formulations of amphotericin B; and azoles, which include fluconazole and itraconazole. Intravenous amphotericin B deoxycholate has been the standard therapy for most serious fungal infections since the 1950s. However, many adverse effects, especially nephrotoxicity and infusion-related events, frequently limit its use. Recently, less nephrotoxic lipid formulations have been introduced. They can allow safer delivery of effective doses and exploring escalating doses for less susceptible pathogens or refractory infections. The azole antifungal drugs have revolutionized the therapy of fungal diseases, especially fluconazole and itraconazole. They are well tolerated, orally administered, and have a broad spectrum. These new antifungal agents offer alternative therapy to amphotericin B for many invasive fungal diseases, and in some instances have become the preferred agents for the treatment of less severe, disseminated fungal infection.

表 表 表

表 1111:侵襲性肺部或全身性黴菌感染之治療: 侵 襲 性 肺 部 或 全 身 性 黴 菌 感 染 之 治 療: 侵 襲 性 肺 部 或 全 身 性 黴 菌 感 染 之 治 療: 侵 襲 性 肺 部 或 全 身 性 黴 菌 感 染 之 治 療

病名 抗黴菌藥物(劑量)

Candidiasis

D-AMB(0.5~1.0 mg/kg/day)±5-FC(100 mg/kg/day) fluconazole(400~800 mg/day)*

L-AMB(1~5 mg/kg/day)

Trichosporosis

Fluconazole(400~800 mg/day)±D-AMB(1.0~1.5 mg/kg/day)

Cryptococcosis

起始 D-AMB(0.7 mg/kg/day) ±5-FC(100 mg/kg/day) 兩週

(19)

而後換成 fluconazole(8 mg/kg/day) L-AMB(3~5 mg/kg/day)

Aspergillosis

D-AMB(0.8~1.25 mg/kg/day) itraconazole(400~600 mg/day)*

L-AMB(4~5 mg/kg/day)

Fusariosis

D-AMB(1.0~1.5 mg/kg/day)+5-FC(100 mg/kg/day) L-AMB(5 mg/kg/day)

Mucormycosis

D-AMB(1.0~1.5 mg/kg/day) L-AMB(5 mg/kg/day)

Blastomycosis

D-AMB(0.3~1.0 mg/kg/day), total dose 1.5~2.5g itraconazole(200~400 mg/day)*

Histoplasmosis

D-AMB(0.5~1.0 mg/kg/day) itraconazole(400~600 mg/day)*

Paracoccidioidomycosis

D-AMB(0.4~0.5 mg/kg/day) itraconazole(200mg/day)*

Sporotrichosis

D-AMB(0.5~1.0 mg/kg/day) itraconazole(200~400 mg/day)*

Penicilliosis

D-AMB(0.6 mg/kg/day) 兩週

而後換成 itraconazole(400 mg/day) 十週 持續㆒生 itraconazole(200 mg/day)**

Coccidioidomycosis

D-AMB(0.5~1.0 mg/kg/day) fluconazole(400~800 mg/day)*

itraconazole(400 mg/day)*

縮寫:D-AMB, amphotericin B deoxycholate; 5-FC,flucytosine;

L-AMB, AMB lipid formulations

*在嚴重性較輕者 可考慮作為 第 ㆒ 線 治療

**此 為愛 滋病㆟ 身㆖無 對照組 的研究 17;免疫不能恢復的病㆟多半需要持續

㆒生的預防治療,此點在其他黴菌並未㆒㆒列出

附註:抗黴菌藥物治療的劑量和治療多久,多數都沒有定論。到底如何給藥 應該要對每個病㆟針對個別狀況(菌種,感染部位,治療反應,本身疾病 等)來判斷。資料來源:[4, 5, 17]

表表

表表 2222:::: FluconazoleFluconazoleFluconazoleFluconazole 和和和 iiiitraconazole和 traconazoletraconazoletraconazole 的 藥 物 交 互 作 用的 藥 物 交 互 作 用的 藥 物 交 互 作 用 的 藥 物 交 互 作 用

fluconazole itraconazole

Phenytoin Phenytoin↑* Phenytoin↑↑

(20)

Digoxin Digoxin↑ Digoxin↑↑

Coumadin Coumadin↑ Coumadin↑↑

Cyclosporine Cyclosporine↑ Cyclosporine↑↑

Tacrolimus Tacrolimus↑ Tacrolimus↑↑

Rifampin Fluconazole↓** Itraconazole↓↓,Rifampin 停藥

㆒個月內都會

Rifabutin Rifabutin↑(虹膜炎 ) *** Rifabutin↑, Itraconazole↓

Terfenadine 無 禁忌 (torsade de pointes) Astemizole 無 禁忌 (torsade de pointes) Cisapride 無 禁忌 (torsade de pointes) Triazolam Triazolam↑(鎮 靜 ) Triazolam↑(鎮 靜 ) Midazolam Midazolam↑(鎮 靜 ) Midazolam↑(鎮 靜)

資料來源:[10,11]

*↑表示血㆗濃度 ㆖ 升 **↓表示血 ㆗濃度㆘ 降 ***表示可能的副作用

表 表

表 3333:::: Fluconazole Fluconazole Fluconazole Fluconazole 和和和 iiiitraconazole和 traconazoletraconazoletraconazole 的 比 較的 比 較的 比 較 的 比 較

fluconazole itraconazole

劑型 口服膠囊(50, 150mg)

注射劑瓶裝(100mg)

口服膠囊(100mg)

口服吸收的身體可用率 胃酸鹼度的影響 食物的影響

>90%

無 無

不㆒定,空腹只有 55%

酸性助吸收

助吸收, 特別是脂肪類

蛋白質結合率 10% >90%

物理特性 水溶性 脂溶性

腦脊髓液達血㆗濃度 >70% <10%

藥 特 名

(21)

腎臟排出 是 極少

肝臟代謝 極少 是

半衰期 27~34 小時 24~42 小時 抗菌範圍

Aspergillus species - +

Blastomyces dermatitidis ± +

Candida albicans ++ +

non-albicans Candida ± ±

Coccidioides immitis + +

Cryptococcus neoformans ++ +

Histoplasma capsulatum + ++

Paracoccidioides brasiliensis ++ ++

Sporothrix schenckii

± +

For mucormycosis - -

副作用

腸胃道 噁心、嘔吐 噁心、嘔吐,腹瀉極少

皮膚 出疹;Steven-Johnson 症候 群有被報告過

出疹,搔癢

肝 極少,多半是無症狀的肝功

能異常;發生肝炎和劑量無 關

同左;有肝衰竭的病例報 告

內分泌受抑制:

cortisol 無 極少

testosterone 無 無

mineralocorticoid-like 無 有 資料來源:[10,11,18]

(22)

表 表 表

表 4::::Fluconazoleluconazoleluconazoleluconazole 及及及及 itraitraitraitraconazoleconazoleconazole 美國食品藥物管理局conazole美國食品藥物管理局美國食品藥物管理局 ((((FDA美國食品藥物管理局 FDAFDAFDA ) ) ) )核准的臨床用途核准的臨床用途核准的臨床用途核准的臨床用途 藥物 臨 床 用 途臨 床 用 途臨 床 用 途臨 床 用 途

fluconazole Candidiasis:陰道、口咽、食道感染,全身性感染 預防用,以減少骨髓移植病㆟的 candidiasis Cryptococcosis:腦膜炎,全身性感染

itraconazole Aspergillosis:在不能忍受 AMB 或是 AMB 治療失敗的病㆟

Blastomycosis:肺部和肺外感染 Candidiasis:口咽、食道感染

Histoplasmosis:長期開洞的肺部感染 及不包括腦的全身性感 染

Onchomycosis:由 dermatophyte 引起的指㆙感染 資料來源:[10]

數據

表 表 2222: : : : Fluconazole Fluconazole Fluconazole Fluconazole 和 和 和 iiiitraconazole 和 traconazole traconazole traconazole 的 藥 物 交 互 作 用 的 藥 物 交 互 作 用 的 藥 物 交 互 作 用      的 藥 物 交 互 作 用

表 表

2222: : : : Fluconazole Fluconazole Fluconazole Fluconazole 和 和 和 iiiitraconazole 和 traconazole traconazole traconazole 的 藥 物 交 互 作 用 的 藥 物 交 互 作 用 的 藥 物 交 互 作 用 的 藥 物 交 互 作 用 p.13
表 3333: : : :  Fluconazole  Fluconazole  Fluconazole  Fluconazole 和 和 和 iiiitraconazole 和 traconazole traconazole traconazole 的 比 較 的 比 較 的 比 較      的 比 較

表 3333:

: : : Fluconazole Fluconazole Fluconazole Fluconazole 和 和 和 iiiitraconazole 和 traconazole traconazole traconazole 的 比 較 的 比 較 的 比 較 的 比 較 p.14
表 表

表 表

p.16
表 3333: : : :  Fluconazole  Fluconazole  Fluconazole  Fluconazole 和 和 和 iiiitraconazole 和 traconazole traconazole traconazole 的 比 較 的 比 較 的 比 較      的 比 較

表 3333:

: : : Fluconazole Fluconazole Fluconazole Fluconazole 和 和 和 iiiitraconazole 和 traconazole traconazole traconazole 的 比 較 的 比 較 的 比 較 的 比 較 p.20

參考文獻

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