優泰脂膜衣錠 (Atozet F.C. Tablet 10mg/10mg) 醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Atozet F.C. Tablet
10mg/10mg 成分 ezetimibe+atorvastatin 10 mg
建議者 美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司
藥品許可證持有商 美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司 含量規格劑型 Ezetimibe/Atorvastatin 10mg/10mg，錠劑
主管機關許可適應症 高膽固醇血症，同型接合子家族性高膽固醇血症。
建議健保給付之適應
症內容 高膽固醇血症，同型接合子家族性高膽固醇血症。
建議健保給付條件 □無
■有，依據全民健康保險降血脂藥物給付規定表。
建議療程 原發性高膽固醇血症
建議劑量：ezetimibe+atorvastatin 10/10 至 10/80 mg，每日一次。
同型接合子家族性高膽固醇血症
建議劑量：10/40 或 10/80 mg，每日一次。這類患者以 Atozet 作為其他降血脂療法 (例如，低密度脂蛋白血漿析離術) 的輔助 治療，或當這些療法不適用時使用之。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：同時給予相對應劑量之成份（ezetimibe 和 atorvastatin）為主要比較藥品。
ezetimibe/simvastatin 的併用固定複方藥品 (FDC) 為次要比較藥品。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：詳請參見表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
相對療效實證資料係經電子資料庫相關文獻搜尋，針對 ezetimibe/atorvastatin 用於治 療高膽固醇血症之隨機分派研究，共查詢到 4 項主要相關臨床研究 (詳參表七、 表 八)。
在相對療效直接比較部分，
Bays 等人 (2015) 之兩隨機分派雙盲試驗、兩階段 (各階段試驗期間為 6 周)、
交叉設計之多中心研究。針對本申請藥品固定劑量組合 (FDC)
ezetimibe/atorvastatin 與單獨給予個別成分 ezetimibe，atorvastatin 合併治療之 相對療效比較研究結果指出，在主要療效指標結果改善部分，固定劑量組合 (FDC) ezetimibe/atorvastatin 與單獨給予個別成分合併治療之相對療效相當。
Ballantye 等人 (2003) 雙盲、隨機分派研究，共收納 628 位高血脂成人個案 (個案血脂數值介於：LDL-C 為 145 至 250 mg/dL，及 triglyceride 小於等於 350 mg/dL)。個案排除條件包括：鬱血性心臟衰竭（定義為紐約心臟學會第 III 或 IV 級心臟衰竭 [New York Heart Association class III or IV heart failure8]）；未 受控制的心律不整；進入試驗前 6 個月內曾發生心肌梗塞、接受冠狀動脈繞道 手術，或接受血管塑形術；進入試驗前 3 個月內曾發生不穩定或重度周邊動脈 疾病；不穩定型心絞痛等。結果為：合併使用 ezetimibe，atorvastatin 治療組 相較於單獨使用 atorvastatin 可統計上顯著改善 LDL-C 數值、HDL cholesterol (HDL-C)、triglycerides 及 total cholesterol (P<0.01)。
在相對療效間接比較部分，
一項針對「ezetimibe，atorvastatin 之併用」與「ezetimibe/simvastatin FDC」所進行 的比較 （在 atorvastatin：simvastatin 之劑量比為 1:2 的條件下，對兩種組合進行比 較），結果指出，此兩種療法具有不劣性 - 雖然可觀察到一些統計上顯著的差異，
但信賴區間上限接近 1。
四、醫療倫理：無相關資料可供參考。
五、成本效益：無國內藥物經濟學研究資料可供參考。
六、財務衝擊：建議者預估本品若在 2017 年納入健保，未來五年之 Atozet 使用量約為
4.3 萬顆至 863 萬顆，且因 ezetimibe 之專利將於 2017 年到期，故預期會有 ezetimibe + atorvastatin FDC 之學名藥出現，預估 FDC 學名藥之使用量於未來五年約為 1,300 顆至 1,100 萬顆，合計 ezetimibe + atorvastatin FDC 之可能使用量約為 4.4 萬顆至 1,963 萬顆。整體年度財務影響則逐年約為 60 萬元至 2.6 億元間，其中 Atozet 對健 保的財務影響約為 58 萬元至 1.1 億元間。
查驗中心認為建議者之財務影響分析應有一定的代表性，大致能夠反應新藥納入給 付後對健保財務之影響。查驗中心修正部分參數另行估算兩情境下的財務影響，在 情境一：學名藥品並未如建議者所預估在 2017 年之後便上市時，本品的財務影響 約為 61 萬元至 2.7 億元間；在情境二：本品可能取代 Lipitor 及其他 atorvastatin 類 學名藥時，本品的財務影響約為 118 萬元至 2.4 億元間。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1 參考品 2 參考品 3
商品名 Atozet Vytorin tablets 10/20 MG
Ezetrol tablets 10
MG Tulip 10 MG 等
主 成 分 / 含 量
ezetimibe+atorvastati n
10/10
Ezetimibe/Simvastati
n; 10/20, 10/10 Ezetimibe 10mg atorvastatin 10mg, 20mg, 40mg
劑型/包裝 錠劑 錠劑 錠劑 膜衣錠
WHO/ATC
碼 C10BA05 C10BA02 C10AX09 C10AA05
主 管 機 關 許 可 適 應 症
高膽固醇血症，同型 接 合子家族 性高膽 固醇血症。
高膽固醇血症，同型 接合子 家族性高膽 固醇血症。
高膽固醇血症、同型 接合子 性麥硬脂醇 血 症 ( 植 物 脂 醇 血 症)。
高膽固醇血症，高三 酸甘油脂血症。對於 臨床上沒有冠心病 的第二型糖尿病患 者，但是至少有任一 其他冠心病危險因 子，包括高血壓、視 網膜病變、白蛋白 尿、或吸煙，
atorvastatin calcium 適用於：降低心肌梗 塞的風險、降低中風 的風險。降低冠心病 高危險群的心血管 事件發生率對於臨 床上沒有冠心病的 高血壓患者，但是至 少有三個其他冠心 病危險因子，包括第 二型糖尿病、年紀大 於等於 55 歲、微白 蛋白尿或蛋白尿、吸 煙、或第一等親在 55 歲(男性)或 60 歲 (女性)前曾經發生 冠心病，atorvastatin calcium 適用於：降 低心肌梗塞的風 險、降低中風的風 險、降低血管再造術 與心絞痛的風險。
健 保 給 付
條件 擬訂中 2.6.3.
ezetimibe+simvastati n（如 Vytorin
2.6.2. Ezetimibe (如 Ezetrol -
10/20mg、Vytorin 10/10mg）：
(95/12/1)：限用於原 發性高膽固醇血 症、同型接合子家族 性高膽固醇血症 (HOFH)病患並符合 全民健康保險降血 脂藥物給付規定表 者。
Tablets)：(94/6/1)
原發性 高膽固醇血 症、同型接合子家族 性高膽固醇血症、同 型接合 子性麥脂醇 血 症 ( 植 物 脂 醇 血 症 ) 患 者 並 符 合 下 列條件之一者：
符合全 民健康保險 降血脂 藥品給付規 定表且對 Statins 類 藥品發 生無法耐受 藥品不 良反應（如 Severe myalgia 、 Myositis）者。
符合全 民健康保險 降血脂 藥品給付規 定表經使用 Statins 類藥品 單一治 療 3 個月未 達治療目標 者，得合併使用本案 藥品與 Statins 類藥 品。
健 保 給 付 價
擬訂中 廠商申請價：
10/20: 37.5 元/taba; 10/10: 23.7 元/tab
36.1 元/tabb
10 mg：19.3 元/tabc 20 mg：29.8 元/tab 40 mg：33.9 元/tab
仿 單 建 議 劑 量 與 用 法
原發 性高膽固 醇血 症
建 議 劑 量 ： ezetimibe+atorvastati n
10/10- 10/80 mg，每
每日一次。 建議劑量：10
mg/day，每日一次。
建議劑量：10 至 80 mg/day，每日一次。
a VYTORIN TABLETS 10/20 MG：36.7 元/tab；10/10 MG：0 元/tab (105.04.01-迄今)
b EZETROL TABLETS 10 MG：35.5 元/tab (105.04.01-迄今)
c
TULIP TABLETS 10 MG：17.9 元/tab；20 MG：27.9 元/tab；40 MG：32 元/tab (105.04.01-迄今)日一次。
同型 接合子家 族性 高膽固醇血症 建議劑量：
建議劑量：10/40 或 10/80 mg ， 每 日 一 次 。 這 類 患 者 以 Atozet 作為其他降 血脂療法 (例如，低 密 度脂蛋白 血漿析 離 術 ) 的 輔 助 治 療，或當這些療法不 適用時使用之。
療程 符合治療條件下持
續使用。
符合治療條件下持 續使用。
符合治療條件下持 續使用。
符合治療條件下持 續使用。
每療程
花費 擬訂中 - - -
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最 多的藥品
目前臨床治療指引建議的首選 其他考量因素，請說明：
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大） 至民國 105 年 2 月 12 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 於民國 102 年 7 月公告，在此第 3 次申請，廠商建議將 ezetimibe/atorvastatin 列為簡化型事前申請（authority required [Streamlined]）給付用藥，以針對使
用 statin 類藥品 (如：atorvastatin) 時膽固醇濃度仍控制不佳的患者，以及高 血壓、冠心病（或其家族史）、糖尿病、周邊血管疾病等特定條件、異型合 子家族性高膽固醇血症或腦血管疾病患者，在搭配飲食療法和運動的條件下 用於治療高膽固醇血症。
Ezetimibe/atorvastatin 適應症：
1. 作為輔助療法，
適用於對於單獨使用 atorvastatin 或 ezetimibe 治療仍無法控制的 病人或
已經正在使用 atorvastatin 或 ezetimibe
2. 同型接合子家族性高膽固醇血症。病人可能已接受輔助治療 (如：LDL apheresis)
NICE（英國） 至民國 105 年 2 月 12 日止查無資料。
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【優泰脂膜衣錠 10/10 毫克】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 105 年 4 月 1 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
心血管疾病與高血脂症疾病治療現況
心血管疾病包括三大類：(1) 冠狀動脈疾病，如：心肌梗塞、心絞痛；(2) 腦血 管疾病，如：中風；(3) 周邊動脈疾病，如：間歇性跛足症 [1]。高血脂症是主 要造成心血管疾病的原因 [1]。
脂蛋白種類
人體血漿中主要的脂蛋白包括乳糜微粒（chylomicrons）、極低密度脂蛋白
（verylow-density lipoprotein，簡稱VLDL）、中密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotien）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，簡稱LDL）、高密度脂蛋 白（high-density lipoprotein，簡稱HDL）、脂蛋白α（lipoprotein α）。總膽固醇 包括低密度膽固醇、極低密度膽固醇（約1/5三酸甘油酯）、及高密度膽固醇。
其中低密度膽固醇 (LDL) 是主要造成冠心病的危險因子。美國國家膽固醇教育 計畫─成人治療指引第三版（NCEP-ATP III）建議改變生活方式以減少冠心病的 危機，又稱為治療性的生活方式改變（therapeutic lifestyle change），包含：1.
飲食，2.運動，3.控制體重，及 4.戒菸。當治療性的生活方式改變經過3個月仍
無法控制血脂在理想範圍內時，應加入藥品治療[2]。
藥品治療 [2]
降血脂藥品分為五類 [2]
(一)HMG-CoA 還原抑制劑（statins）
包括 lovastatin、pravastatin、simvastatin、fluvastatin、atorvastatin 及 rosuvastatin 等。此類藥品作用機轉為抑制肝細胞中膽固醇合成的速率限制酵素（HMG-CoA reductase）。因膽固醇合成受到抑制，肝細胞代償性地增加細胞表面的低密度脂 蛋白接受器數目，進而減少血中的膽固醇 [2]。
(二)纖維鹽酸衍生物（fibric acid derivatives）
包括bezafibrate、clofibrate、etofibrate、fenofibrate、gemfibrozil等。纖維鹽酸可 在用藥後2至5天內迅速大幅的降低血漿三酸甘油酯的濃度，其作用機轉乃藉由活 化peroxisomeproliferator-activated receptor-alpha（PPARα）受體，刺激脂蛋白類 脂解的分解活性，促進極低密度脂蛋白膽固醇的代謝，及抑制肝細胞中脂質的合 成，主要減少三酸甘油酯，增加HDL；也有報告顯示，它可輕微的促進低密度脂 蛋白膽固醇的代謝。此類藥品能降低血漿三酸甘油酯濃度達20至50 %，能降低膽 固醇濃度約5至20%，並可增加高密度脂蛋白濃度10至35%。近年初步研究報告 顯示，經由降低血漿非酯化脂肪酸濃度，纖維鹽酸可改善組織對胰島素的阻抗 [2]。
(三)菸鹼酸類（nicotinic acid或稱為niacin）
菸鹼酸是B群維生素，大劑量時可以減少極低密度脂蛋白及低密度脂蛋白的製 造，所以可以降低三酸甘油酯20至50 %、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇5至25 % 的濃度，及增加高密度脂蛋白膽固醇15至35 %的濃度[2]。
(四)膽酸結合樹脂（bile acid-binding resins，又稱為bile acid sequestrants）
包括cholestyramine、colestipol和colesevelam等，使用此類藥物可減少低密度脂蛋 白15-30%；並稍微增加或不影響三酸甘油酯的濃度及增加高密度脂蛋白膽固醇 的濃度3-5%，但會影響葉酸、甲狀腺素、毛地黃、Warfarin，Probucol，纖維鹽 酸（fibrates）及脂溶性維生素的吸收[2]。
(五)膽固醇吸收抑制劑（ezetimibe）
作用機轉：ezetimibe 作用於Niemann-Pick C1-like 1(NPC1L1) protein，抑制膽固 醇吸收，減少小腸中的膽固醇回到肝臟，增加血液中膽固醇清除率[3]。研究指 出，單一治療或併用statins 可降低總膽固醇、LDL、apo B [4]。
同型接合子家族性高膽固醇血症疾病治療現況
家族性高膽固醇血症（familial hypercholesterolemia；FH）是單基因型高膽 固醇血症中最常見、也最嚴重的型態 [5, 6]。在脂質代謝相關遺傳性疾病中，家 族性高膽固醇血症是臨床上與分子機制上最早獲得描述的一種疾病。在家族性高 膽固醇血症病人身上，可觀察到的主要生化異常為血漿內存在大量低密度脂蛋白
（low-density lipoprotein, LDL）膽固醇；其成因為 LDL 受體途徑（可將血液循 環中的 LDL 顆粒移到肝臟內） 的功能下降。若未經治療，病人將提早發展出冠 心病（coronary heart disease；CHD）。男性病人發生 CHD 的平均年齡為 40 至 45 歲，而女性病人一般則較晚 10 年發生。大部分的家族性高膽固醇血症病人都未 獲得明確診斷，或者僅於首次發生冠狀動脈疾病事件後才獲得診斷 [6]。
於 1930 年代晚期，Müller 首先發現家族性高膽固醇血症是一種遺傳性疾病，
可使具有血緣關係的個體罹患黃色瘤（Xanthomatosis）、高膽固醇血症，以及提 早出現的 CHD [7]。同合子家族性高膽固醇血症（homozygous familial
hypercholesterolemia，簡稱 Ho-FH） 的表現型會比異合子家族性高膽固醇血症 (heterozygous familial hyper-cholesterolemia，簡稱 He-FH) 更為嚴重 [8]。在同合 子家族性高膽固醇血症或複合異型合子家族性高膽固醇血症 (compound
heterozygous FH) 方面，族群盛行率則估計為一百萬分之一，而阿非利卡人、黎 巴嫩基督徒及魁北克人則分別為 30,000 分之一、100,000 分之一，以及 275,000 分之一 [9-11]。
對於家族性高膽固醇血症而言，除了藥品治療外，飲食和生活型態的調整也 很重要 [15]。HMG-CoA 還原酶抑制劑（即 statin 類藥品）是治療家族性高膽固 醇血症時最常見的藥品 [12]。不過，要讓 statin 類藥品發揮功效，病人體內必須 仍殘存部分的 LDL 受體功能[6]，因此 statin 類藥品對於完全無受體的同合子家 族性高膽固醇血症無效[6]。針對罹患同合子家族性高膽固醇血症者，過去的研 究已證實：有效的降血脂療法能夠減少死亡率，亦可減少重大不良心血管事件 [12]。另外研究也顯示：以 ezetimibe 加入既有之 statin 療法時，能有效降低 LDL 膽固醇；不過，在 2 年的追蹤期間，並未觀察到此療法能使頸動脈內膜-中層厚 度獲得改善[13]。
根據美國國家血脂協會（National Lipid Association；NLA）的建議、NCEP ATP III 治療指引與 NICE 治療指引，應以 statin 類藥品作為 FH 病人的第一線療法[2, 14, 15]。在家族性高膽固醇血症病人身上，較緩和的降血脂類 statin 藥品通常不 足以使 LDL-C 濃度下降幅度達到 50%以上[14]。Ezetimibe 若與 statin 類藥品（如 atorvastatin 和 simvastatin）併用，相較於單用 statin 的情況，前者可使 LDL-C 濃 度額外顯著下降 17%至 23% [13, 16]。根據 statin 藥品的劑量而定，ezetimibe（可 抑制腸道對膽固醇的吸收）的加入在 He-FH 病人身上可使 LDL-C 濃度約降低 43%至 70%，而在 Ho-FH 病人身上則降低 21% （與 statin 類藥品約有 14%的差 距）[13, 16-19]。
LDL 分離術（apheresis）是一種較為激進的家族性高膽固醇血症療法，係於 體外將含有 apoB 的脂蛋白自血液循環中移除[6]。LDL 分離術適用於患有同合子 家族性高膽固醇血症或複合異型合子家族性高膽固醇血症的病人，以及有證據顯
示罹患 CHD 且藥品治療無效的異型合子家族性高膽固醇血症病人[20, 21]。。同 合子家族性高膽固醇血症病人若不適合接受 LDL 分離術，則應考慮接受肝臟移 植等治療方式[22]。
二、疾病治療藥品於我國之收載現況
1. 本案申請藥品 ezetimibe/atorvastatin 為 ezetimibe 與 statins 的複方劑型。其 ATC 碼為 C10BA05，屬於「C10BA HMG CoA reductase inhibitors in combination with other lipid modifying agents」類藥品，健保已給付 ATC 分類碼前五碼之藥品包括：lovastatin/nicotinic acid (10BA01)、
simvastatin/ezetimibe(C10BA02)、ravastatin/fenofibrate (C10BA03)[23]。
2. 中央健保署原已給付規定[24]：關於 ezetimibe (如 Ezetrol Tablets) 或 ezetimibe/simvastatin（如 Vytorin 10/20mg、Vytorin 10/10mg）之相關給付 規定為第 2 節 心臟血管及腎臟藥品 Cardiovascular-renal drugs，2.6.降血 脂藥品 Drugs used for dyslipidemia
2.6.1. 全民健康保險降血脂藥品給付規定表（86/1/1、87/4/1、87/7/1、
91/9/1、93/9/1、97/7/1）[25]
2.6.2. Ezetimibe (如 Ezetrol Tablets)：(94/6/1)
原發性高膽固醇血症、同型接合子家族性高膽固醇血症、同型接合子 性麥脂醇血症(植物脂醇血症) 患者並符合下列條件之一者 [25]：
I. 符合全民健康保險降血脂藥品給付規定表且對 Statins 類藥品發生 無法耐受藥品不良反應（如 Severe myalgia、Myositis）者。
II. 符合全民健康保險降血脂藥品給付規定表經使用 Statins 類藥品單 一治療 3 個月未達治療目標者，得合併使用本案藥品與 Statins 類 藥品。
2.6.3. Ezetimibe/ simvastatin（如 Vytorin 10/20mg、Vytorin 10/10mg）[25]
(95/12/1)：
限用於原發性高膽固醇血症、同型接合子家族性高膽固醇血症(H
O
FH) 病人並符合全民健康保險降血脂藥品給付規定表者 [25]。3. 行政院衛生福利部食品藥物管理署，西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢，
於適應症(藥品)部分以關鍵字「同型接合子家族性高膽固醇血症」或「同
型接合子性」查詢，共有 3 張衛生福利部核准含 simvastatin/ezetimibe 成 分藥品 (核可適應症為「原發性高膽固醇血症，同型接合子家族性高膽固 醇血症 (H
O
FH)」)、1 筆單方 ezetimibe 藥品 [26]。另外，lomitapide 及 mipomersen 為行政院衛生福利部認定適用「罕見疾病防治及藥物法」之 藥品，其適應症為「同合子家族性高膽固醇血症」或「同合子家族性高膽 固醇血症。病人須經基因檢測確診為同合子家族性高膽固醇血症，才可使 用本藥品」[24]。表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品 [23, 24, 27, 28]
ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付條件
C10BA02
simvastatin/ezetimibe
原 發 性 高 膽 固 醇 血症，同型接合子 家 族 性 高 膽 固 醇 血症(HOFH)。
錠劑 10/10mg ： 20/10mg
2.6.3.ezetimibe+simvastatin
（如 Vytorin 10/20mg、Vytorin 10/10mg）：(95/12/1)：限用 於原發性高膽固醇血症、同型 接合子家族性高膽固醇血症 (HOFH)病患並符合全民健康 保險降血脂藥物給付規定表 者。
10BA01
lovastatin/nicotinic acid
高血脂症，且適合 同 時 使 用 Niacin 及 lovastatin 治 療者。患者在接受 Linicor 治 療 之 前 應 採 用 標 準 之 低 膽 固 醇 飲 食 療 法 ， 並 且 在 Linicor 治 療 期 間 仍 應 持 續 進 行 這 種飲食療法。
膜衣錠 20/500mg
依據全民健康保險降血脂藥 物給付規定表。
C10BA03
pravastatin/fenofibrate
治 療 混 合 性 高 脂 血 症 併 有 冠 心 病 [或與冠心病風險 相 當 (CHD risk equivalent)]，且使 用 pravastatin 40mg 單一療法可 充分控制 LDL 膽 固 醇 之 成 人 病 患，在配合飲食控
膠囊劑 40/160mg
依據全民健康保險降血脂藥 物給付規定表。
制下，pravafen 可 以 降 低 三 酸 甘 油 酯及提升 HDL 膽 固醇。
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2016 年 02 月 02 日止查無合併製劑
ezetimibe+atorvastatin 之療效評估報告資料。
PBAC（澳洲） 2012 年 7 月、2012 年 11 月、及 2013 年 07 月公告。
NICE（英國） 至 2016 年 02 月 02 日止查無合併製劑
ezetimibe+atorvastatin 之療效評估報告資料。
其他實證資料 Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
(一)
CADTH
/pCODR（加拿大）
至民國 105 年 02 月 12 日止查無 ezetimibe/atorvastatin 之療效評估報告資料。
(二) PBAC（澳洲）[29, 30]
背景 [29]
Ezetimibe/atorvastatin 的合併製劑，先前曾由 PBAC 在 2012 年 7 月的會議及 2012 年 11 月的會議審核。這兩份提案都申請讓 ezetimibe/atorvastatin（併用飲食療法 及運動）在治療滿足後列條件之患者的用途上，列為給付用藥：在使用 HMG CoA 還原酶抑制劑（「statin」類藥品）時膽固醇濃度仍控制不佳，而且滿足特定條件；
或者患有同型合子家族性高膽固醇血症。
先前由於在 2012 年 7 月的提案並未證明 ezetimibe/atorvastatin 相對療效及安
全性優於 ezetimibe/simvastatin 固定複方藥品 (Fixed-Dose Combination, FDC)，因此 PBAC 駁回了該份提案。再者，PBAC 也不認同對於部分患者 而言，ezetimibe+atorvastatin 在療效或毒性的減少方面顯著優於替代療法。
在 2012 年 11 月 PBAC 駁回再提案。因該份提案 PBAC 認為廠商並未提出 新的臨床資料，且撤回了遵囑性 (compliance) 改善此一宣稱事項。此份提 案相較於 2012 年 7 月的提案，提出了較低的價格。此份提案中載明的藥品 給付總成本，係低於 5 年內 1000 萬元美金。
PBAC 審查日期：2013 年 07 月 [29]
申請目的：在此次第3次申請，廠商建議將ezetimibe/atorvastatin列為簡化型事前 申請（Authority required [Streamlined]）給付用藥，以針對使用statin類藥品 (如：
atorvastatin) 時膽固醇濃度仍控制不佳的患者，以及高血壓、冠心病（或其家族 史）、糖尿病、周邊血管疾病等特定條件、異型合子家族性高膽固醇血症或腦血 管疾病患者，在搭配飲食療法和運動的條件下用於治療高膽固醇血症。
Ezetimibe/atorvastatin 適應症 [29]：
1. 作為輔助療法，
適用於對於單獨使用 atorvastatin 或 ezetimibe 治療仍無法控制的病人或
已經正在使用 atorvastatin 或 ezetimibe
2. 同型接合子家族性高膽固醇血症。病人可能已接受輔助治療 (如： LDL apheresis)
Listing Requested and PBAC’s View [29]
簡化型事前申請（Authority Required [Streamlined]) 之給付條件：
高血脂症治療。
病人需已接受飲食及運動控制，且病人必須已接受HMG CoA reductase inhibitor (atorvastatin)治療後血脂仍控制不佳 及
病人並須有心血管疾病或
糖尿病或
周邊血管疾病或
異同合子型家族性高血脂症或
症狀性腦血管疾病 (symptomatic cerebrovascular disease) 或
具有冠心疾病家族病史或
高血壓
Clinical Place for the Proposed Therapy
廠商指出，針對使用 atorvastatin 時膽固醇控制不佳的患者，或罹患同型合子家 族性高膽固醇血症的患者，ezetimibe/atorvastatin 的組合將取代同時使用個別成份 的做法。PBAC 認同，由於此一組合包裝內含兩種已列為給付藥品的產品，因此 是既有選項的一種替代劑型 [29]。
選用之比較品 (comparator) [29]：
本提案將同時給予相對應劑量之成份（ezetimibe 和 atorvastatin）的做法，指定為 主要比較藥品。提案亦指定 ezetimibe/simvastatin 的併用固定複方藥品 (FDC) 為 次要比較藥品。PBAC 認為在考量 ezetimibe/atorvastatin 之組合包（FDC）時，
上述兩項比較都有其相關性。
臨床試驗 (表四)[29]
該提案提出一項隨機對照試驗（0692 號試驗計畫），後者對 ezetimibe 和 atorvastatin 的併用與療法分開給予的情況進行比較。該試驗納入 373 名高膽固醇血症患者；
不過所納入的患者不必符合「在使用最大耐受劑量的 statin 類藥品時控制不佳」
的條件，而且試驗中排除了冠心病、糖尿病及周邊血管疾病患者（與本提案所提 出的限制事項不同）。試驗的主要療效評估指標為（以 Friedewald 估算法）估算 出的 LDL-C 下降量。
該提案也提出一項以安慰劑作為共同參考基準，針對「ezetimibe 和 atorvastatin 之併用」與「ezetimibe/simvastatin 固定劑量複方劑（FDC）」進行的間接比較。
此項比較是以 0692 號試驗計畫（ezetimibe 和 atorvastatin 之併用）及 038 號試驗 計畫（ezetimibe/simvastatin FDC）的資料進行。在 038 號試驗計畫納入 1,511 名 患者，不過該提案僅考慮接受安慰劑治療，以及以 10/20、10/40 和 10/80 mg 之 劑量接受 ezetimibe/simvastatin 固定複方藥品 (FDC) 治療的患者（n=605）。與 0692 號試驗計畫相同的是，在 038 號試驗計畫並未要求患者必須在使用最大耐 受劑量的 statin 類藥品時控制不佳，而且試驗中排除了已有症狀之冠心病、糖尿 病、周邊血管疾病及腦血管疾病患者。雖然基期特性在不同試驗之間相近，但 038 號試驗計畫的相關資訊卻很有限，而無法妥善評估不同族群之間的相似性，
以及不同族群之間的相似性是否足以進行有意義的間接比較。
表四 與合併 ezetimibe，atorvastatin 相關試驗整理表 [29, 30]
試驗編號/第一作者 文章標題 發表文獻出處
Comparison of co-administered ezetimibe and atorvastatin versus the therapies given individually
Protocol 0692/
Ballantyne et al.
Effect of Ezetimibe Coadministered With Atorvastatin in 628 Patients
Circulation (2003);
107:2409-2415
With Primary
Hypercholesterolemia. A Prospective, Randomized, Double-Blind Trial.
Protocol 2154/
Ballantyne et al.
Efficacy and Safety of Ezetimibe Co- Administered With Simvastatin Compared With Atorvastatin in Adults With Hypercholesterolemia.
American Journal of Cardiology (2004);
93:1487–1494
Cruz Fernandez et al.
Efficacy And Safety Of Ezetimibe Co-Administered With Ongoing Atorvastatin Therapy In Achieving
Low-Density Lipoprotein Goal In Patients With
Hypercholesterolemia And Coronary Heart Disease.
International Journal of Clinical Practice (2005);
59, 6, 619–627
Blagden et al.
Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with
atorvastatin in untreated patients with primary
hypercholesterolaemia and coronary heart disease.
Current Medical Research and Opinion
(2007); 23:767–775Indirect comparison of co-administered ezetimibe and atorvastatin versus the ezetimibe/simvastatin FDC (Vytorin®)
Ezetimibe/simvastatin (Vytorin®) trial
Protocol 038 Bayes et al.
A Multicentre, Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled, Factorial Design Study to Evaluate the Lipid-Altering Efficacy and Safety Proifle of the
Ezetimibe/Simvastatin Tablet Compared with Ezetimibe and Simvastatin Monotherapy in Patients with Primary Hypercholesterolemia.
Clinical Therapeutics
(2004); 26:1758-1773Abbreviations: OL =Open Label, FMI = Final Market Image, FDC = Fixed Dose Combination, R = Randomised, A = Atorvastatin; EZE = Ezetimibe
臨床研究的結果 (表五、表六) [29, 30]
表五主要整理在 0692 號試驗計畫的結果，療效評估指標包括：與基期相比，在 接受藥品治療 12 周後，direct LDL-C、total cholesterol 及 HDL-C 改善的情況。
表五 研究結果整理 [29, 30]
E10 + A10 E10 + A20 E10 + A40 E10 + A80 LDL-C (mmol/L)
WMD (95% CI) from statin*
-14.92
(-20.18, -9.66)
-13.93
(-19.23, -8.63)
-11.28
(-16.47, -6.09)
-8.34
(-13.60, -3.09)
WMD (95% CI) from E10
-31.94
(-37.07, -26.81)
-35.27
(-40.45, -30.09)
-35.90
(-41.08, -30.73)
-41.27
(-46.45, -36.09) Total cholesterol (mmol/L)
WMD (95% CI) from statin*
-12.19
(-16.43, -8.03)
-9.36
(-13.56, -5.16)
-9.20
(-13.31, -5.10)
-5.51
(-9.68, -1.35)
WMD (95% CI) from E10
-24.45
(-28.61, -20.29)
-25.69
(-29.80, -21.58)
-28.16
(-32.25, -24.07)
-32.14
(-36.26, -28.02) HDL-C (mmol/L)
WMD (95% CI) from statin*
2.55
(-1.52, 6.61)
5.26
(1.14, 9.37)
0.82
(-3.19, 4.83)
3.74
(-0.34, 7.82) WMD (95% CI)
from E10
4.82
(0.86, 8.78)
5.02
(1.00, 9.04)
0.39
(-3.60, 4.38)
2.36
(-1.66, 6.40) E10 = ezetimibe 10mg; A = atorvastatin; LDL-C = Low density Lipoprotein Cholesterol; HDL-C = High Density Lipoprotein Cholesterol; WMD = weighted mean difference * same dose, ie, E10 + A10 vs A10; E10 + A20 vs A20; E10 + A40 vs A40; E10 + A80 vs A80 Bolded typography indicates statistically significant differences
上述資料顯示，相較於 ezetimibe 或相對應之 atorvastatin 劑量個別服用時，併用 ezetimibe，atorvastatin 可產生顯著較高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）下降百 分比和總膽固醇下降量。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的上升，在不同比較中 則未一致出現統計上顯著的差異。
表六呈現「ezetimibe，atorvastatin 之併用」與「ezetimibe/simvastatin FDC」的間 接比較結果（LDL-C、總膽固醇和 HDL-C 的加權平均差值 [95% CI]）。該提案 提出 atorvastatin：simvastatin 劑量比為 1:2 的比較資料，因為原本在成本最小化 法 (cost-minimisation)中曾建議以此劑量比將 atorvastatin 列為給付用藥 [29, 30]。
表六「ezetimibe，atorvastatin 之併用」與「ezetimibe/simvastatin FDC」的間接比 較結果 [29, 30]
Lipid parameter
E10 + A10 versus E/S (10/20)
E10 + A20 versus E/S (10/40)
E10 + A40 versus E/S (10/80)
LDL-C -8.02 (-14.30, -1.74) -5.51 (-11.87, 0.85) -2.75 (-9.04, 3.54) TC -6.61 (-11.45, -1.77) -4.95 (-9.86, -0.04) -3.22 (-8.11, 1.67) HDL-C -4.82 (-9.46, -0.18) -4.95 (-9.86, -0.04) -5.05 (-10.05,
-0.05)
E10 = ezetimibe 10mg; A = atorvastatin; E/S = ezetimibe/simvastatin FDC; LDL-C = Low density Lipoprotein Cholesterol; TC = total cholesterol; HDL-C = High Density Lipoprotein Cholesterol Bolded typography indicates statistically significant differences
1. 在 0692 號試驗計畫的結果顯示，併用 ezetimibe，atorvastatin，可使低密度脂 蛋白膽固醇（LDL-C）和總膽固醇出現顯著的額外下降量，並提升高密度脂 蛋白膽固醇（HDL-C）。
2. 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和總膽固醇出現顯著額外下降量、高密度脂 蛋白膽固醇（HDL-C）則上升的模式，此結果，也曾在 038 號試驗計畫的 ezetimibe/simvastatin FDC 組內觀察到。
3. PBAC 認為，將這兩項試驗用於間接比較中的做法很可能對 atorvastatin 造成 偏袒，因為兩試驗中安慰劑組的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇
（TC）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）變化有差異；在 0692 號試驗計畫 在 LDL-C、TC 和 HDL-C 方面安慰劑組都有統計上顯著的上升現象，而在 038 號試驗計畫的 LDL-C、TC 和 HDL-C 點估計值在安慰劑組卻下降（均未達到 統計上顯著）。這些存在於兩試驗安慰劑組之間的差異，可能代表兩試驗所納 入的患者，其相似性並不足以進行有意義的間接比較。
4. 一項針對「ezetimibe，atorvastatin 之併用」與「ezetimibe/simvastatin FDC」
所進行的比較 （在 atorvastatin：simvastatin 之劑量比為 1:2 的條件下，對兩
種組合進行比較）顯示，此兩種療法具有不劣性 - 雖然可觀察到一些統計上 顯著的差異，但由於信賴區間上限接近 1，因此這些差異不太可能具有臨床 意義。
5. PBAC 認為此項間接比較暗示 ezetimibe， atorvastatin 之併用與
ezetimibe/simvastatin FDC 之間存在不劣性，但此項比較難以判讀，而且結果 似乎取決於 simvastatin 的劑量。
6. 整體而言，在不良事件的通報上未觀察到特定模式，故並未指出在 0692 號試 驗計畫所檢視的受試者中，併用 ezetimibe 和 atorvastatin 的風險會高於單用 atorvastatin。
7. PBAC 發現，P062 號試驗中 risk of harm 評估期間只有 12 週。若將 risk of harm 評估延長則可做出下列結論：atorvastatin/ezetimibe 合併包裝較長期的安全性 概況，預期與成份同時使用時的情況並無差異，且大致上與 atorvastatin 單用 時的狀況相近。
Clinical Claim
該提案宣稱 ezetimibe/atorvastatin 合併包裝在相對有效性和安全性方面，與單一 成份藥品的併用相同；而且在治療上相等之劑量下，其療效和安全性與
ezetimibe/simvastatin FDC 相近（不劣性）。
Recommendation and Reasons
在此段落，分別整理 PBAC 在 2012 年 11 月及 2013 年 7 月的建議與理由：
PBAC 會議日期：2012 年 11 月 [30]
在 2012 年 7 月的會議上，PBAC 曾因為對合併包裝的藥品標示及包裝方式 有疑慮，而且廠商並未證明其在相對療效及安全性上相較於 ezetimibe /simvastatin 固定劑量複方劑的優越性（但當時所申請的 atorvastatin 組合療 法之價格卻高於 simvastatin 組合療法的價格），因而駁回將
ezetimibe/atorvastatin 合併包裝列為 PBS 給付用藥之申請案。
PBAC 並未認同合併包裝有遵囑性方面的助益，而且經濟學委員會 (
Economic Sub-Committee)
及藥品利用委員會 (Drug Utilisation
Sub-Committee)
在考量 2012 年 7 月之主要提案時，曾對同一包裝內裝有兩種含不同成份之鋁箔片的產品包裝（而非內含一種同時含兩種成份之錠劑的 固定劑量複方劑產品）表示疑慮。
PBAC 認為新提案並未呈現新的臨床資料、撤回了遵囑性改善的宣稱事項，
但也同時提出降價後的新藥價方案，並針對廠商在修改合併包裝之包裝方式 及藥品標示上所採取的措施，提出相關資訊。
PBAC 不認為 ezetimibe/atorvastatin 合併包裝符合 PBAC 指引第 4 部分中針 對組合產品所規定的最低要求。尤其，PBAC 並不確定此一合併包裝不會造 成不必要的產品和/或劑型氾濫現象，也不確定臨床上是否對此合併包裝有
需求。此外 PBAC 也擔心，如藥品遵囑性工作小組報告（Compliance to Medicines Working Group Report；2010 年 4 月）所述，PBS 的資料中有證據 顯示在開始使用組合產品的消費者中，有一小群人會因為使用兩種內含相同 藥品的產品而重複用藥，進而發生遵囑性過高的現象。
PBAC 也注意到該提案未提出任何證據，以證明廠商在修改產品之藥品標示 及包裝方式時所採取、藉此解決前次提案中發現之用藥品質問題的措施，未 來能夠成功。
PBAC 也注意到，由藥品利用子委員會所考量的近期資料指出，部分組合產 品之成份藥品的市場，在相對應的組合產品列為給付用藥後，並未如預期一 般縮小。PBAC 認為此現象與該提案認為「將組合產品列為給付用藥不會對 PBS 帶來淨成本」的假設矛盾。PBAC 也注意到，由於失去自付額的收入，
因此相較於同時服用相應劑量之成份藥品（ezetimibe 和 atorvastatin）的替代 療法，此一組合對於政府而言較為昂貴。該提案作為一項次要提案，未能針 對所提議的藥品列名措施，妥善量化或評估其可能帶來的財務衝擊。
因此，PBAC 依據下列理由駁回該提案：合併包裝無法為消費者帶來經過證 實的臨床或便利性優勢、政府成本可能上升，同時缺乏證據可證明病患將妥 善使用組合包裝。PBAC 認為這些尚未解決的問題，未來最好以主要提案的 形式處理。
PBAC 會議日期：2013 年 07 月[29]
1. PBAC以同時使用相對應劑量之成份 （ezetimibe和atorvastatin）的情況作為 比較基準，依據成本最小化原則 (costminimisation basis)，建議將
ezetimibe/atorvastatin合併包裝列為簡化型事前申請（Authority required [Streamlined]）給付用藥，以針對使用statin類藥品時膽固醇濃度仍控制不佳 的患者，以及高血壓、冠心病（或其家族史）、糖尿病、周邊血管疾病、異型 合子家族性高膽固醇血症或腦血管疾病患者，在搭配飲食療法和運動的條件 下用於治療高膽固醇血症。
2. PBAC 仍然認為此項合併包裝產品並無明確的臨床需求 (no compelling clinical need)，且仍然擔心患者同時間若單用劑量經適當調整後的 statin 類藥 品，有可能衍生不當使用之情況
a
。3. PBAC 先前已認同，同時給予相對應劑量之成份（ezetimibe 和 atorvastatin）
的做法，以及 ezetimibe/simvastatin 固定劑量複方劑（FDC）為合適的對照療 法。
aPBS 的過去資料有證據顯示在開始使用組合產品的個案中，有一小群人會因為使用兩種內
含相同藥品的產品而重複用藥，進而發生遵囑性過高的現象。
4. PBAC 認同廠商所宣稱事項包括：ezetimibe/atorvastatin 合併包裝在相對有效 性和安全性方面，與成份藥品的併用相同；而且在治療上相等之劑量下，其 療效和安全性與 ezetimibe/simvastatin FDC 相近（不劣性）。
5. PBAC 注意到該提案已提議降價。廠商保證會針對 ezetimibe/atorvastatin 中的 atorvastatin 成份給予折扣，或減少 ezetimibe/atorvastatin 中 atorvastatin 成份的 含量，以反映新的 atorvastatin 價格。
6. PBCA 在其 2008 年 11 月的會議上，PBAC 曾遵照 1953 年全國衛生法
（National Health Act 1953）第 101(4AC)條告知部長及藥品訂價管理局
（Pharmaceutical Benefits Pricing Authority，PBPA），ezetimibe/simvastatin FDC 對於部分患者而言，其遵囑性顯著優於其替代療法（在藥品列名當時，為 ezetimibe 和 simvastatin 的同時施用）。PBAC 認為此項意見是在藥品遵囑性工 作小組報告（Compliance to Medicines Working Group report）完成前給予，因 此該份報告的標準未如往後所有遵囑性宣稱事項一般，曾用於評估該產品的 遵囑性宣稱事項。
7. PBAC認為即將實施的ezetimibe/atorvastatin合併包裝列為PBS給付用藥之動 作，能讓ezetimibe/atorvastatin合併包裝被視為是ezetimibe/simvastatin FDC的 替代療法。因此，PBAC認為有鑑於新的替代療法即將獲得給付用藥的資格，
其先前遵照101(4AC)條、針對ezetimibe/simvastatin FDC提供給部長的意見將 需要接受再次評估 (ezetimibe and simvastatin FDC will need to be Reviewed)。
8. PBAC 邀請 ezetimibe/simvastatin FDC 的廠商陳送相關資料，以佐證「該產品 在遵囑性上仍具有效益」的宣稱事項；同時，往後廠商任何欲請 PBAC 向部 長提出遵囑性效益相關意見的提案，都會需要因應藥品遵囑性工作小組報告 中明定的遵囑性測量方法，向 PBAC 提出相關說明。
9. PBAC 注意到 ezetimibe 和 atorvastatin 的廠商在其於 2012 年 11 月提出的第二 份提案中，已依照 1953 年全國衛生法第 101(4AC)條，撤回其關於遵囑性效 益的宣稱事項。PBAC 建議，依照全國衛生法第 101(3BA)條，
ezetimibe/atorvastatin 合併包裝在依個別患者狀況的條件下，應視為與 ezetimibe/simvastatin FDC 之間存在可互換性。
(三) NICE（英國）
至 2016 年 02 月 02 日止查無合併製劑 ezetimibe+atorvastatin 之療效評估報
告資料。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
至 2016 年 02 月 02 日止查無合併製劑 ezetimibe+atorvastatin 之療效評估報 告資料。
2. 電子資料庫相關文獻
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：高膽固醇血症或同型接合子家族性高
膽固醇血症。
Intervention 口服 ezetimibe/atorvastatin 或合併 ezetimibe，
atorvastatin 治療，每日一次 Comparator 無設限
Outcome 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）
和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）改善 (與基期 相較)
Study design 隨機分派研究、系統性文獻回顧及統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2016 年 2 月 16 日，以（“Ezetimibe and Atorvastatin and randomized control trial”）
b
或b ("ezetimibe"[MeSH Terms] OR "ezetimibe"[All Fields]) AND ("atorvastatin calcium"[MeSH Terms]
OR ("atorvastatin"[All Fields] AND "calcium"[All Fields]) OR "atorvastatin calcium"[All Fields] OR
(ezetimibe and atorvastatin and fixed dose and randomized)
c
做為關鍵字進行搜尋，繼而由研究人員逐一閱讀上述文獻紀錄之摘要，評斷符合收錄條件之文章 (如附 錄一)。搜尋策略主要分為 2 部分：第 1 部分，針對 ezetimibe/atorvastatin 用於治 療高膽固醇血症；第 2 部分，針對 ezetimibe/atorvastatin 用於同型接合子家族性 高膽固醇血症治療之相對療效。
搜尋結果
首先，在第 1 部分，針對 ezetimibe/atorvastatin 或合併 ezetimibe，atorvastatin 治 療用於「高膽固醇血症」部分，查無 ezetimibe/atorvastatin 與 ATC 分類碼前五碼 相同藥品 lovastatin/nicotinic acid (10BA01)、simvastatin/ezetimibe (C10BA02)、
pravastatin/fenofibrate (C10BA03) 之直接比較之隨機分派研究文獻。而 Bays 等人 之研究團隊於 2015 年發表於 Fundam Clin Pharmacol，針對本申請藥品固定劑量 組合 (FDC) ezetimibe/atorvastatin 與單獨給予個別成分 ezetimibe，atorvastatin 合 併治療之相對療效比較研究結果指出，在主要療效指標結果改善部分，固定劑量 組合 (FDC) ezetimibe/atorvastatin 與單獨給予個別成分合併治療之相對療效相當 [29]。另外，針對與本申請藥品成分相同的合併治療 ezetimibe，atorvastatin 與其 他降血脂藥品之相對療效比較之隨機分派研究主要搜尋到 4 篇。
在第 2 部分，查無本申請藥品 ezetimibe/atorvastatin 與 ATC 分類碼前五碼相同藥 品且適應症類似 simvastatin/ezetimibe (C10BA02)、或與 lomitapide (C10AX12，
適應症為「同合子家族性高膽固醇血症」)、mipomersen (C10AX11，適應症為「同 合子家族性高膽固醇血症。病人須經基因檢測確診為同合子家族性高膽固醇血 症，才可使用本藥品」) 之直接比較研究文獻。另外， 關於合併 ezetimibe，
atorvastatin 治療用於「同型接合子家族性高膽固醇血症」之相對療效相關文獻，
Claude 等人於 2002 年發表於 Circulation [18]，為一項收納 50 人「同型接合子家 族性高膽固醇血症」個案之多中心、雙盲、隨機分派研究，研究主要目的為比較 給予合併 ezetimibe/atorvastatin 治療相較於單獨使用 statin 的相對療效比較。此研 究結果說明，合併 ezetimibe/atorvastatin 治療相較於單獨使用 statin，可顯著降低 LDL-C 數值 14.0%至 20.5% [18]。
針對 ezetimibe/atorvastatin 用於「高膽固醇血症」之主要相對療效臨床試驗 (表
"atorvastatin"[All Fields]) AND ("random allocation"[MeSH Terms] OR ("random"[All Fields] AND
"allocation"[All Fields]) OR "random allocation"[All Fields] OR "randomized"[All Fields]) AND ("prevention and control"[Subheading] OR ("prevention"[All Fields] AND "control"[All Fields]) OR
"prevention and control"[All Fields] OR "control"[All Fields] OR "control groups"[MeSH Terms] OR ("control"[All Fields] AND "groups"[All Fields]) OR "control groups"[All Fields]) AND ("clinical trials as topic"[MeSH Terms] OR ("clinical"[All Fields] AND "trials"[All Fields] AND "topic"[All Fields]) OR "clinical trials as topic"[All Fields] OR "trial"[All Fields])
c ("ezetimibe"[MeSH Terms] OR "ezetimibe"[All Fields]) AND ("atorvastatin calcium"[MeSH Terms]
OR ("atorvastatin"[All Fields] AND "calcium"[All Fields]) OR "atorvastatin calcium"[All Fields] OR
"atorvastatin"[All Fields]) AND fixed[All Fields] AND dose[All Fields] AND ("random
allocation"[MeSH Terms] OR ("random"[All Fields] AND "allocation"[All Fields]) OR "random allocation"[All Fields] OR "randomized"[All Fields])
七，表八)
1. Effect of Ezetimibe Coadministered With Atorvastatin in 628 Patients With Primary Hypercholesterolemia [31]
此為一雙盲、隨機分派研究，共收納628位高血脂成人個案 (個案血脂數值介於：
LDL-C為145至250 mg/dL，及triglyceride小於等於350 mg/dL)。個案排除條件包 括：鬱血性心臟衰竭（定義為紐約心臟學會第III或IV級心臟衰竭 [New York Heart Association class III or IV heart failure8]）；未受控制的心律不整；進入試驗前6個 月內曾發生心肌梗塞、接受冠狀動脈繞道手術，或接受血管塑形術；進入試驗前 3個月內曾發生不穩定或重度周邊動脈疾病；不穩定型心絞痛；未受控制或新診 斷（進入試驗前1個月診斷）的糖尿病；不穩定且已知會影響血脂和脂蛋白的內 分泌或代謝疾病；已知有腎功能障礙；活動性或慢性肝病或肝膽疾病；以及已知 患有凝血功能異常。
個案被隨機分派至 10 個組別：安慰劑組、ezetimibe (10mg)、atorvastatin (10mg)、
合併 ezetimibe (10mg)，atorvastatin (10mg)治療、atorvastatin (20mg)、合併 ezetimibe (10mg)，atorvastatin (20mg) 治療、atorvastatin (40mg)、合併 ezetimibe (10mg)，
atorvastatin (40mg) 治療、atorvastatin (80mg)、或合併 ezetimibe (10mg)，atorvastatin (80mg) 治療。
結果分析
主要療效評估指標 (primary efficacy end point) 為意圖治療族群 (intent to treat population) 中，直接 LDL-C 數值從基期到最終評估的下降百分比。主要療效分 析是以一項雙向 ANOVA 模型 (2 way ANOVA model) 進行；該模型擷取了 atorvastatin 劑量（0、10、20、40 或 80 mg）、或併用 ezetimibe 10 mg 或安慰劑以 及劑量與療法間交互作用所造成的效果，藉此模擬直接 LDL-C 數值從基期到最 終評估的變化百分比。各項比較（彙整後之 ezetimibe [10 mg] 加 atorvastatin [10、
20、40、80 mg] 組比上彙整後之 atorvastatin [10、20、40、80 mg]組，以及彙整 後之 ezetimibe [10 mg]加 atorvastatin [10、20、40、80 mg]組比上 ezetimibe [10 mg]
組）則是利用該模型下的對比陳述進行，藉此評估主要假設。
主要結果
1. 合併使用ezetimibe，atorvastatin治療組相較於單獨使用atorvastatin 可統計上 顯著改善LDL-C數值、HDL cholesterol (HDL-C)、triglycerides 及total cholesterol (P<0.01)。
2. 合併使用ezetimibe，atorvastatin治療組可顯著改善相較於單獨使用 atorvastatin：
LDL-C數值：significant additional 12% LDL-C reduction
HDL-C數值：3% HDL-C increase
Triglycerides數值：8% Triglycerides reduction
hs-CRP數值：10% hs-CRP reduction 討論
該試驗的主要限制包括試驗期間短（12 週，因此無法進行長期療效和安全性 分析），以及在研究設計部分，某些排除條件而無法將結果外推至其他族群。
由於轉胺酶上升 (transaminase elevations) 在所有組別內的發生率都很低，因 樣本數過少，而無法檢視合併 ezetimibe，低劑量 atorvastatin 在肝功能檢測異 常方面，是否與高劑量 atorvastatin 單一療法不同。
該研究發現，以 ezetimibe 併用起始劑量（10 mg）下的 atorvastatin 時，LDL-C 下降幅度為 50%，與使用高劑量（80 mg）atorvastatin 時得到的 LDL-C 下降 幅度 51%相當。相關研究亦曾指出，由於 statin 劑量每增為原來的兩倍時，
LDL-C 只會額外下降 5%到 6% [32]。
2. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with ongoing atorvastatin therapy in achieving low-density lipoprotein goal in patients with
hypercholesterolemia and coronary heart disease [33]
此為一隨機分派、雙盲、安慰劑對照試驗。共收納450位正在使用atorvastatin 10mg/day 或20 mg/day 大於6周之高血脂病人且合併心血管疾病 (coronary heart disease, CHD)。個案的血脂控制未達到治療目標，其中，LDL-C大於2.60 mmol/l 且小於等於4.20 mmol/l。個案被隨機分派至接受ezetimibe 10mg 或安慰劑組持續 治療6周。主要療效指標為LDL-C的控制達到小於等於2.60 mmol/l之百分比。
結果
LDL-C 的控制達到小於等於2.60 mmol/l之治療目標：
Ezetimibe組：81.3%
安慰劑組：21.8% (p<=0.001)
合併使用ezetimibe在血脂控制部分 (包括：LDL-C, total cholesterol, triglycerides, non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), and apolipoprotein B; HDL-C) 優於單獨使用atorvastatin組。
合併使用atorvastatin，ezetimibe在藥品的耐受性及安全性部分與單獨使用 atorvastatin組相似。
3. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with atorvastatin in
untreated patients with primary hypercholesterolaemia and coronary heart disease [25].
此為一多中心、雙盲、安慰劑對照之隨機分派研究，共收納 148 位初次診斷為高 血脂及心血管疾病的個案 (primary hypercholesterolaemia and coronary heart disease)。個案隨機被分派至接受 ezetimibe 10 mg，atorvastatin 10 mg 合併治療 (n
= 72) 或安慰劑/atorvastatin 10 mg (n = 76)。主要療效指標為 low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)的改善 (與基期相比)。
結果
在治療第六周時，主要療效指標部分 ezetimibe 10 mg，atorvastatin 10 mg 合 併治療相較於安慰劑/atorvastatin 組可顯著改善 LDL-C (-50.5% vs. -36.5%; p
< 0.0001)，相當於額外降低 LDL-C 14.1% (14.1% reduction [95% CI -17.90, -10.19])。
個案接受 ezetimibe 10 mg，atorvastatin 10 mg 合併治療組相較於安慰劑 /atorvastatin 組易達到 LDL-C 的控制 (odds ratio 12.1; 95% CI 5.8, 25.1; p <
0.0001)。
兩組在不良事件反應率部分相似。
4. Efficacy, safety and tolerability of ongoing statin plus ezetimibe versus
doubling the ongoing statin dose in hypercholesterolemic Taiwanese patients:
an open-label, randomized clinical trial [34]
此為一在台灣進行之隨機分派、開放標籤及平行組別研究。將ezetimibe 10mg 加 入現在正在使用statin療法的病人。此試驗納入年齡為18至80歲、罹患高膽固醇 血症，而且在接受現有statin療法（單用simvastatin 20 mg、atorvastatin 10 mg或 pravastatin 20 mg至少12週）時無法達成NCEP ATP III建議之LDL-C治療目標的個 案。
受試者納入條件為三酸甘油酯 (triglycerides) 小於等於400 mg/dL、肝臟轉胺酶 (liver transaminases)（丙胺酸轉胺酶 [alanine aminotransferase, ALT] 和天門冬胺 酸轉胺酶 [aspartate aminotransferase, AST]）小於等於2倍ULN且無活動性肝病，
以及肌酸激酶（creatine kinase, CK）濃度小於等於2倍ULN。
個案排除條件：有精神疾病的病史、毒品或酒精濫用的病史、篩選前3個月內曾 接受其他研究性藥品的治療；患有活動性肝病或腎功能障礙；患有不穩定型心絞 痛、未受控制的心律不整、高血壓、糖尿病、內分泌或代謝疾病；或有任何病症 或狀況，經試驗主持人認定可能對患者帶來風險或干擾試驗結果。此外，如果個 案正在使用上述statin類藥品以外的任何降血脂藥品（包括篩選前6週內使用的魚 油、cholestin、膽酸結合劑或菸鹼酸 [>200 mg/d]，或篩選前8週內使用的fibrate 類藥品），或每日攝取>250 mL的葡萄柚汁，則不得參加本試驗。
試驗期間，禁止使用可能對血脂產生顯著影響的處方藥和/或成藥（試驗藥品除 外），或可能與statin類藥品產生交互作用的處方藥和/或成藥。
結果：
經治療第8周後，個案接受合併stain，ezetimibe治療組相較於接受雙倍劑量的 stain可顯著改善LDL-C (26.2% vs 17.9%, p=0.0026) 及total cholesterol (20.8%
vs 12.2%,p=0.0003)。
個案達到治療的比率，以合併stain，ezetimibe治療組較接受雙倍劑量的stain 組理想，stain，ezetimibe治療組達成血脂控制率為58.6%；接受雙倍劑量的stain 組達成血脂控制率為41.2% (p=0.1675)。兩組的藥品安全性及耐受性相似。
小結：
在此研究的結果發現，對於原本已使用statin的個案，給予合併stain，
ezetimibe治療相較於僅接受雙倍劑量的stain治療，可顯著改善LDL-C。
因該研究接受statin療法包括：simvastatin 20 mg、atorvastatin 10 mg或 pravastatin 20 mg，研究結果並無個別呈現合併ezetimibe10 mg，
atorvastatin 10 mg治療的療效結果。
5. Fixed-dose combination ezetimibe+atorvastatin lowers LDL-C equivalent to co-administered components in randomized trials: use of a dose-response model [29].
此為兩隨機分派雙盲試驗、兩階段 (各階段試驗期間為 6 周)、交叉設計之多中 心研究。
合併使用 atorvastatin，ezetimibe 相較於給予雙倍劑量 atorvastatin 是耐受性良好 的治療選項，因其可降低低密度脂蛋白-C (LDL-C levels) 和改善其他血脂數值。
此研究主要目的為針對高血脂個案，固定劑量組合 (FDC) ezetimibe/atorvastatin 與單獨給予個別成分合併治療在療效上兩組別相當。
試驗組別分派方式：針對高血脂個案，分別給予 ezetimibe/atorvastatin 10/20 mg (n = 353)或 10/40 mg (n = 280) 比上合併 ezetimibe 10 mg，atorvastatin 20 mg (n = 346) 或 ezetimibe 10 mg，atorvastatin 40 mg (n = 280) 兩組。主要療效指標 為 LDL-C levels 相較於基期的血脂變化。
結果：
在降低 LDL-C levels 部分，
給予固定劑型 ezetimibe/atorvastatin FDC 10/20 毫克組與合併 ezetimibe 10mg，atorvastatin 20mg 治療組，在降低 LDL-C levels 部分，分別為 54.4%
及 53.8%。
給予固定劑型 ezetimibe/atorvastatin FDC 10/40 毫克組與合併 ezetimibe 10mg，atorvastatin 40mg 治療組的結果相當，分別為 58.9%及 58.7%。
表七 臨床試驗之設計與病人資訊比較
作 者 年 代
試 驗 設 計
收納病人分組治療與人數 病人條件
收 納 病 人 總數
試驗組治療 實際治療
/收納 納入 排除
對照組治療 實際治療
/收納
1 Ballanty ne CM, 2003 [31]
randomi zed, double- blind trial, 12 weeks
628
安慰劑組 60
Primary
Hypercholesterole mia
主 要 為 鬱 血 性 心 臟 衰 竭；未受控制 的 心 律 不 整；進入試驗 前 6 個月內曾 發 生 心 肌 梗 塞、接受冠狀 動 脈 繞 道 手 術，或接受血 管塑形術；進 入試驗前 3 個 月 內 曾 發 生 不 穩 定 或 重 度 周 邊 動 脈 疾病；不穩定 型心絞痛；未 受 控 制 或 新 診斷（進入試 驗前 1 個月診 斷）的糖尿病 等
ezetimibe (10mg) 65
atorvastatin (10mg)
248 atorvastatin (20mg)
atorvastatin (40mg) atorvastatin (80mg) 合併 ezetimibe (10mg)，
atorvastatin (10mg)
255 合併 ezetimibe (10mg)，
atorvastatin (20mg) 治療 合併 ezetimibe (10mg)，
atorvastatin (40mg) 治療
合併 ezetimibe (10mg)，
atorvastatin (80mg)
2 Cruz-Fer nandez, 2005 [33]
randomi zed, double- blind trial, 10 week
450
合併 atorvastatin，安慰劑組 230
正在使用 atorvastatin 10mg/day 或 20 mg/day 大於 6 周 之高血脂病人且合 併心血管疾病。個 案的血脂控制未達 到治療目標，其 中，LDL-C 大於 2.60 mmol/l 且小 於等於 4.20 mmol/l。
鬱 血 性 心 臟 衰竭；進入試 驗前 3 個月內 曾 發 生 心 肌 梗塞、接受冠 狀 動 脈 繞 道 手術，或接受 血 管 塑 形 術；新診斷的 糖尿病等 合併 atorvastatin (10mg)，
ezetimibe (10mg) 220
3 Blagden MD, 2007[25]
randomi zed, double- blind trial, 6 week
148
合併 atorvastatin (10mg)，
ezetimibe (10mg) 72
Primary
Hypercholesterole mia and CHD
鬱 血 性 心 臟 衰竭；進入試 驗前 3 個月內 曾 發 生 心 肌 梗塞、接受冠 狀 動 脈 繞 道 手術，或接受 血 管 塑 形 術；糖尿病控 合併 atorvastatin，安慰劑組 72
