以疏水/親水共聚高分子開發可摺疊式人工水晶體及其配方/性質關聯研究

國立臺灣大學工學院化學工程學系 碩士論文

Department of Chemical Engineering College of Engineering

National Taiwan University Master Thesis

以疏水/親水共聚高分子開發可摺疊式人工水晶體及 其配方/性質關聯研究

Formulation/Property Investigation of Foldable Intraocular Lens Using Hydrophobic/Hydrophilic

Copolymers 梁智軒

Jhin-Syuan Liang

指導教授：戴子安 博士 Advisor: Chi-An Dai, Ph.D.

I

致謝

兩年過去，經過了短暫的碩士生活也過得很精彩，期間受到許多人的支持跟幫 助以及和許多人合作配合完成實驗，讓我非常感謝。首先要感謝的是戴子安老師在 這兩年間的指導，不論是實驗方面、報告方面給了我非常多的建議跟想法，同時也 對於我的在做事方式、個人個性等給了很多指點，對我影響深遠。李育凭學長雖然 在我碩二的其間離開實驗室，但其之前在實驗室給予實驗、報告難題上給予許多協 助，讓我能夠更順利進行。水晶體計畫中也感謝仕倫學長、育民學弟、沁靈學妹、

振于學弟的協助，齊心協力進行進化研究。同屆中的正廸同學和紹齊同學雖然在實 驗上我們各自分開執行不同研究，但會一起分享研究成果、共同解決實驗問題、互 相傳授儀器操作，也會分享生活中的趣事讓碩士班也能有同儕的樂趣。也感謝恆毅 學弟、喬茵學妹和璉瑋學妹加入實驗室給予實驗室注入新血和活力。另外感謝曹正 熙博士則在小角度 X 光散射方面給了我很多分析的建議，受益良多。另台大醫學 院郭柏邑醫師研究助理王子榛先生、台科大機械所顏家鈺教授機密控制實驗室中 的林俊吉學長和王昱祥同學、台大海洋工程所李佳翰教授學生馬裕齊同學等等，許 多一起在計畫中努力的人的協助。最後感謝我的父母可以讓我衣食無憂的在台北 念書，最艱困的時候給我鼓勵，給我無限的支持。期許未來大家都能發展順利，也 期許自己能夠更加進步。

摘要

本研究之目標為開發可摺疊式人工水晶體材料，藉由其柔軟可折疊之特性，於 水晶體植入手術中，利用內徑在數毫米(2-3mm)的注射器注入到眼囊中展開固定，

因此較傳統硬式水晶體，大幅降低傷口之大小，增進術後恢復與成功率。為了達到 此目的，本研究利用混合三種類型之單體: tetraethylene glycol phenyl ether acrylate (P4)，2-hydroxyethyl methacrylate (H)以及 styrene (S)，配合加入 ethylene glycol dimethacrylate (E)作為交聯劑以及光起始劑(I)，以 UV 光照之方式形成水晶體之共 聚高分子交聯網路。本研究探討調配上述各種配方之組合以及其配方對於水晶體 材料性質(含水率，透光度，拉伸性質，動態機械性質(DMA)，小角度 X 光散射 (SAXS)結構分析)之影響。由於 P 單體為側鏈具備有 4 個 ethylene oxide (EO)鏈段 的分子，本研究探討利用 diethylene glycol phenyl ether acrylate (P2)以及 ethylene glycol phenyl ether acrylate (P1)取代 tetraethylene glycol phenyl ether acrylate，以探討 側鏈長度對於水晶體性質之影響。由於過去許多疏水性水晶體在長期使用上，常發 生水晶體內部產生香檳液泡(glistening)，影響病人視力，本研究同時探討材料配方 對於香檳液泡出現的關聯。

首先對P4，H，S 三種單體組成(P4HS 系列)進行配方最佳化研究。在固定交聯 劑(4%)及光起始劑(1%)用量下，分成三組，第一組為改變單體 P4含量30%~ 60%，

第二組H 含量為 20%~50%，第三組 S 含量為 16%~46%。在第一組中，當增加 P 含量，受到長鏈段側鏈影響，其自由體積(free volume)增加，P4HS 材料呈現較柔軟 之性質，且玻璃轉移溫度(Tg)因而降低。但若 P 含量達到 60%，斷裂應變僅達 26%，

楊氏係數高達390MPa，斷裂應變僅有 11%，材料硬而脆因此不可摺疊。

對交聯劑 E 用量變化(P4HSE 系列)進行配方最佳化研究，在固定 P4 (40%)，

H(30%)，S(26%)，光起始劑(1%)用量下，改變交聯劑 E 用量為 1%~4%。當增加 E 含量，由DMA 測試中，在高溫橡膠平坦區之儲存模量增加，推斷交聯密度增加，

因此其楊氏係數增高，斷裂長度則下降。

為探討側鏈長度對於水晶體性質之影響，以 P2以及P1取代P4 (分別為 P2HSE 系列及P1HSE 系列)，在固定 P2及P1含量為40%，H(30%)，S(26%)，光起始劑(1%) 用量下，改變交聯劑E 用量 1%至 4%，並和 P4HSE 系列作對比。當 EO 鏈段長度 縮短，其側鏈產生的自由體積減少，使材料越加堅硬；由DMA 測試 Tg 也隨著 EO 鏈段縮短而升高，因此材料在室溫下楊氏係數越高，斷裂長度也是隨之下降，當EO 鏈段長度為1，其楊氏係數達 443MPa，斷裂長度低於 50%，材料過硬且脆，不適 合摺疊。

為探討光起始劑用量(P4HSE1I 系列)對於水晶體性質之影響，在固定單體 P4

(40%)，H (30%)，S (26%)，交聯劑 E( 1%)用量下，改變光起始劑 I 用量 0.5%至 2%。；隨光起始劑用量增加，楊氏係數也降低，而斷裂應變都在 200%以上，推估 原因為自由基反應中聚合高分子其平均分子量(Mn)和光起始劑濃度呈負相關 ，因 此造成交聯密度下降。

為探討材料配方對於香檳液泡出現之關聯，藉由加速老化實驗(50°C , 1day / 7days/ 14days)後，香檳液泡發現於下列系列: 1. P4HS 系列第三組中 S 濃度最高(46%) 及次高(36%)配方。2. P4HS 系列第二組 H 濃度最低(20%)的配方。3. P2HSE 系列 4.

P1HSE 系列所有配方。以上系列之共同特性為含水率較低之配方( < 4%)，含水率 表現出材料親水性。當親水性差，出現香檳氣泡機率增高。另外，5. P4HSE 系列中 其 E 含量最低(1%)之配方，6. P4HSE1I 系列所有配方也出現香檳液泡，其共通點 為交聯劑都為最低(1%)之配方。當交聯密度低，出現香檳氣泡機率增高。

在 SAXS 的實驗，各系列藉由特徵峰發現存在約為 5nm 的微泡緊靠在一起出

現在高分子網絡中，而P4HSE 系列藉由模型擬合證明當化學交聯劑 E 減少，會使 物理交聯之特徵長度變大，因此有利液泡的聚集，在E 含量為 1%時產生光學顯微 鏡可觀察到的香檳液泡。

藉由上述研究探討，機械性質上優先選楊氏係數在80MPa 以下可以折疊，斷 裂長度為 80%以上摺疊不易破碎，透光度高於 90%且無香檳液泡之設計原理；選 擇tetraethylene glycol phenyl ether acrylate 側鏈相對 P2及P1較長具柔軟性和親水 性，但又不使材料易碎的含量( < 50%)，2-hydroxyethyl methacrylate 可增加材料親 水性且含量足夠( > 30%)降低香檳液泡出現機率，styrene 具備高折射率並使材料維 持硬度，但不使材料親水性過差的含量( < 26% )，交聯劑 EGDMA 形成完整的網 絡並在特定含量以上( > 2%)使交聯密度足夠抑制香檳液泡，光起始劑能將單體聚 合成高分子且含量不會多到嚴重影響交聯密度( < 1% )，聚合而成有潛力的疏水/親 水共聚高分子之人工水晶體材料。

關鍵字：人工水晶體，親水性，交聯密度，自由體積，香檳液泡。

ABSTRACT

In this study, foldable artificial intraocular lenses (IOL) are developed. Newly established IOL can be inserted in posterior chamber through an ID of ~2-3 mm needle fitted to a polypropylene delivery system, ensuring smaller insertion wound, therefore, speedy recovery after implant surgery. To this end, a formulation system consisting of three types of monomers including tetraethylene glycol phenyl ether acrylate (P4), 2- hydroxyethyl methacrylate (H) and styrene (S), crosslinker of ethylene glycol dimethacrylate (E) and photoinitiator (I) is used to fabricate the desired IOL of crosslinked copolymer network via UV light exposure. Properties critical to IOL performance including water content, transparency, tensile property, dynamic mechanical property, as well as nanostructure indentification through small angle x-ray scattering are optimized by adjusting the above formulation system. In addition, substituting P with diethylene glycol phenyl ether acrylate (P2) or ethylene glycol phenyl ether acrylate (P1) in the formulation system is studied in order to investigate the effect of the side chain length on one of the monomer on the aforementioned IOL properties. In particular, some commercially available IOLs often suffer from glistenings, a problem related to formation of fluid-filled microvacuoles, leading to degredation of vision quality. In this study, the effect of formulation on the propensity to have glistenings is also studied through an accelerated aging experiment.

First, studying the optimization of formulation that the composition of P4, H, and S three monomers (P4HS series). fixed content of crosslinker (4%) and photoinitiator (1%), it was divided into three groups, the first group was to change the content of monomer P by 30%~60%, the second group was to change the content of monomer H by 20%~50%, the third group was to change the content of monomer S by 16%~46%. In the first group,

the P4HS material exhibits softer properties, and the glass transition temperature (Tg) decreases when the content of P4 was increased because the free volume of the P4HS material increases by the long-segment side chains. However, if the content of P4 reaches 60%, breaking strain of the material was only 26% which was easily broken. In the second group, the change in water content reaches threefold (from 3.6% to 10.3%) when the content of H increases (20% to 50%), greatly increasing the hydrophilicity. But at the same time as the content of H increased, the content of P4 decreased, Young's modulus increased, and breaking strain decreased. In the third group, the P4HS material is harder, and the Tg increases when the content of S increased because the main chain was not easy to move by the benzene ring structure of the side chain. However, at room temperature, the material was hard and brittle when the content of S reaches 46% that Young's modulus was as high as 390 MPa, and breaking strain was only 11%, therefore the material cannot be folded.

studying the optimization of formulation that changed the content of crosslinker E (P4HSE series). fixed content of P4 (40%), H (30%), S (26%), and photoinitiator (1%), changed the content of E by 1%~4%. the storage modulus in high temperature rubbery plateau region increased in the DMA when the content of E increased, inferring that the crosslinking density increased. So that Young's modulus increased and breaking strain decreased.

In order to investigate the effect that the change of materials properties by side chain length, replaced P4 with P2 and P1 (P2HSE series and P1HSE series) and the contents of

shortening of the EO chain, so Young's modulus increased and the breaking strain decreased. The material is hard and brittle when the length of the EO chain was 1 that Young's modulus was higher than 443 MPa, and breaking strain was less than 50%, therefore the material cannot be folded.

In order to investigate the effect that the change of materials properties by the amount of photoinitiator (P4HSE1I series), fixed the content of monomers P4 (40%), H (30%), S (26%), and crosslinker E (1%), changed the content of I by 0.5% to 2%. Young's modulus decreases when the content of P4 increased, and breaking strain was above 200%, inferred that the reason was the average molecular weight (Mn) of the polymerized polymer by free radical was negatively correlated with the concentration of the photoinitiator. As a result, the crosslinking density decreases.

In order to investigate the relationship between formulation and glistening, after accelerated life test (50°C, 1day / 7days/ 14days), glistening was found in the following series: 1. the third group of the P4HS series had the highest content of S (46%) and the next highest (36%) formula. 2. The formula with the content of H lowest (20%) in the second group of the P4HS series. 3. All formulas in P2HSE series, 4. all formulas in P1HSE series. The common property of the above series was low water content (< 4%), and the water content shows the hydrophilicity of the material, so the probability of glistening increased when the hydrophilicity was poor. In addition, 5. The formula with the content of E lowest (1%) in the P4HSE series, and 6. all formulas in P4HSE1I series, also could find glistening. The common property of those series was formulas with the content of crosslinker lowest (1%), so the probability of glistening increased when the crosslinking density was low.

In the SAXS, all series found that there are microbubbles of about 5 nm close together in the polymer network through the characteristic peaks, and the P4HSE series

proved by model fitting that when the content of chemical crosslinker E decreased, the physical characteristic length increased, at the same time, glistening was found by light microscopy at 1% E content.

Based on the above research and discussion, the preferred design principle is that Young's modulus was below 80MPa, which could be folded, the breaking length is more than 80%, which is not easy to break when it was folded, and the transmittance is higher than 90% and glistening-free. Selected tetraethylene glycol phenyl ether acrylate compared with P2 and P1 was soft and hydrophilic, but the content didn’t make the material brittle (< 50%). 2-hydroxyethyl methacrylate that could increase the hydrophilicity of the material and the content was enough (> 30%) to inhibition the probability of glistening, styrene that had a high refractive index and hardness of the material, but didn’t make the material too hydrophilic (< 26%). Crosslinker EGDMA forms a complete network, and content (> 2%) was enough to inhibit glistening.

Photoinitiator that could polymerize monomers into polymer, and content wasn’t too much to decrease the cross-linking density (< 1%). Polymerized to form a potential hydrophobic/hydrophilic copolymer Intraocular lens materials.

Keywords: Intraocular lens, Hydrophilicity, Cross-linking density, Free volume, Glistening

目錄

致謝 ... I 摘要 ... II ABSTRACT ... IV 目錄 ... VIII 圖目錄 ... XII 表目錄 ... XIX

第一章 緒論 ... 1

第二章 文獻回顧 ... 2

2.1 人眼水晶體 ... 2

2.1.1 白內障 ... 3

2.2 白內障手術演進 ... 5

2.2.1 白內障囊外摘除手術 ... 5

2.2.2 白內障囊內摘除手術 ... 5

2.2.3 超聲波乳化手術 ... 6

2.3 人工水晶體 ... 6

2.3.1 硬式人工水晶體 ... 7

2.3.2 軟式人工水晶體 ... 8

2.3.3 後囊混濁(PCO) ... 12

2.3.4 鈣化 ... 14

2.3.5 香檳液泡(glistening) ... 15

2.4 新型疏水性丙烯酸酯人工水晶體材料 ... 19

2.4.1 α-(1-氧代-2-丙烯基)-ω-苯氧基-聚環氧乙烷(PEG-PEA) ... 19

2.4.2 甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA) ... 19

2.4.3 苯乙烯(styrene) ... 20

第三章 實驗方法 ... 21

3.1 實驗藥品與儀器 ... 21

3.1.1 實驗藥品 ... 21

3.1.2 實驗儀器 ... 22

3.2 水晶體材料聚合方法 ... 24

3.2.1 以光起始劑合成人工水晶體材料 ... 24

3.2.2 以熱起始劑合成人工水晶體材料 ... 24

3.3 配方調配 ... 26

3.3.1 P4HS 系列 ... 26

3.3.2 P4HSE 系列 ... 28

3.3.3 P1HSE 和 P2HSE 系列 ... 29

3.3.4 P4HSE1I 系列 ... 30

3.4 IOLs 材料性質測試 ... 32

3.4.1 含水率測試 ... 32

3.4.2 折射率測試 ... 32

3.4.3 透光度測試 ... 32

3.4.4 機械性質測試 ... 32

3.4.5 動態力學分析(DMA) ... 33

3.4.6 暗場顯微鏡拍照 ... 34

3.4.7 加速老化 ... 35

4.1.2 透光度測試 ... 39

4.1.3 機械性質分析 ... 43

4.1.4 動態力學分析 ... 51

4.1.5 暗場顯微鏡拍照 ... 56

4.1.6 小角度X 光散射 ... 61

4.2 P4HSE 系列 ... 66

4.2.1 含水率測試 ... 66

4.2.2 透光度測試 ... 66

4.2.3 機械性質分析 ... 68

4.2.4 動態力學分析 ... 70

4.2.5 暗場顯微鏡拍照 ... 72

4.2.6 小角度X 光散射 ... 74

4.3 P1HSE 和 P2HSE 系列 ... 78

4.3.1 含水率測試 ... 78

4.3.2 透光度測試 ... 80

4.3.3 機械性質分析 ... 82

4.3.4 動態力學分析 ... 88

4.3.5 暗場顯微鏡拍照 ... 91

4.3.6 小角度X 光散射 ... 95

4.4 P4HSE1I 系列 ... 99

4.4.1 含水率測試 ... 99

4.4.2 透光度測 ... 100

4.4.3 機械性質分析 ... 101

4.4.4 動態力學分析 ... 105

4.4.5 暗場顯微鏡拍照 ... 106

第五章 結論 ... 109 Reference ... 112 Appendix ... 119

圖目錄

圖 2.1.1.1 水晶體和其周圍組織結構圖¹。 ... 2

圖 2.1.1.2 人眼水晶體直徑和厚度隨年齡變化⁴。 ... 3

圖 2.1.1.1 晶狀體結構和不同類型白內障的特徵 (A) 晶狀體結構和相應類型的白 內障示意圖。裂隙燈生物顯微鏡照片顯示 (B) 核性白內障、(C) 楔形皮質性白內 障和 (D) 在軸向後皮質層有斑塊混濁的包膜下後部白內障⁶。 ... 4

圖 2.3.1.1 PMMA 結構 ... 8

圖 2.3.2.1 聚二甲基矽氧烷結構 ... 9

圖 2.3.2.2 HEMA 結構 ... 10

圖 2.3.2.3 疏水性 AcrySoft IOLs 組成分子¹³ ... 11

圖 2.3.2.4 發生於 IOLs 香檳液泡¹³ (a)未知型號的愛爾康生產 IOLs 在植入 9 年後 所觀察的輕微香檳液泡 (b)在植入 4 年後的 AcrySoft IOLs 發現的中度香檳液泡 (c)在植入 2 年後的 AcrySoft IOLs 發現的嚴重香檳液泡 ... 11

圖 2.3.3.1 滾筒拋光後的平滑表面 PMMA IOLs (a) 和未進行拋光銳利方形邊緣的 AcrySoft IOLs (b)¹³ ... 13

圖 2.3.3.2 上方為圓形邊緣 IOLs，下方為具方形邊緣 IOLs ... 14

圖 2.3.4.1 沉積在 IOLs 內部的鈣化⁴³ ... 15

圖 2.3.5.1 以顯微鏡下觀看不同程度香檳液泡，A 為最輕微香檳液泡，D 為最嚴 重已影響視力品質⁴⁸ ... 17

圖 2.3.5.2 藉由具羥基分子分散進入人工水晶體材料內部的水分子 ... 17

圖 2.3.5.3 不均勻網絡結構使得空隙較大的區域容易產生液泡 ... 18

圖 2.4.1.1 PEG-PEA 結構式 ... 19

圖 2.4.2.1 HEMA 結構式 ... 20

圖 2.4.3.1 苯乙烯結構式 ... 20

圖 3.3.1.1 以 PEG-PEA、HEMA 和 styrene 組成的三相圖；越靠近上方，styrene 組成越多；越靠近左下，HEMA 組成越多；越靠近右下方，PEG-PEA 組成越

多。 ... 27

圖 3.4.4.1 應力應變曲線示範圖，其中包含了楊氏係數、斷裂應力和斷裂應變 .. 33

圖 3.4.8.1 親水性區域分散在疏水性區域中示意圖 ... 36

圖 4.1.1.1 P4H20S 至 P4H50S 的含水率棒狀圖， 其含水率由 P4H20S 至 P4H50S 分 別為3.55%、4.44%、8.14%和 10.33% ... 38

圖 4.1.2.1 P4H20S 至 P4H50S 之 IOLs 材料實體照片圖 ... 40

圖 4.1.2.2 P4H20S 至 P4H50S 之 IOLs 材料於 200nm 至 800nm 之穿透度 ... 40

圖 4.1.2.3 P430HS 至 P450HS 之 IOLs 材料實體照片圖 ... 41

圖 4.1.2.4 P430HS 至 P460HS 之 IOLs 材料於 200nm 至 800nm 之穿透度 ... 41

圖 4.1.2.5 P4HS16 至 P4HS46 之 IOLs 材料實體照片圖 ... 42

圖 4.1.2.6 P4HS16 至 P4HS46 之 IOLs 材料於 200nm 至 800nm 之穿透度 ... 42

圖 4.1.3.1 P4H20S 至 P4H50S 的 MTS 靜態拉伸曲線圖 ... 44

圖 4.1.3.2 P4H20S 至 P4H50S 的楊氏係數棒狀圖，其數值從 P4H20S 至 P4H50S 分 別為10.8MPa、15.6MPa、20.8MPa 和 20.4MPa ... 44

圖 4.1.3.3 P4H20S 至 P4H50S 斷裂應變棒狀圖，其數值從 P4H20S 至 P4H50S ... 45

圖 4.1.3.4 P4H20S 至 P4H50S 斷裂應力棒狀圖，其數值從 P4H20S 至 P4H50S ... 45

圖 4.1.3.5 P430HS 至 P460HS 應力應變曲線圖 ... 47

圖 4.1.3.6 P430HS 至 P460HS 楊氏係數棒狀圖，其數值從 P430HS 至 P460HS ... 47

圖 4.1.3.7 P430HS 至 P460HS 斷裂應變棒狀圖，其數值從 P430HS 至 P460HS ... 48

圖 4.1.3.12 P4HS16 至 P4HS46 斷裂應力棒狀圖，其數值從 P4HS16 至 P4HS46 ... 51

圖 4.1.4.1 P4H20S 至 P4H50S 的 tan δ 對溫度曲線圖，Tg 分別為 47°C、51°C、 61°C 和 72°C ... 52

圖 4.1.4.2 隨著溫度的增加，分子的漸進式運動，在溫度為 Tβ時，有部分分子開 始運動，到了Tα即Tg，幾乎所有分子都開始運動 ... 53

圖 4.1.4.3 P4H20S 至 P4H50S 之 E'對溫度曲線圖 ... 53

圖 4.1.4.4 P430HS 至 P460HS 的 tan δ 對溫度曲線圖，Tg 分別為 67°C、50°C、 36°C 和 26°C ... 54

圖 4.1.4.5 P430HS 至 P460HS 之 E'對溫度曲線圖 ... 54

圖 4.1.4.6 P4HS16 至 P4HS16 的 tan δ 對溫度曲線圖，Tg 分別為 30°C、51°C、 62°C 和 70°C ... 55

圖 4.1.4.7 P4HS16 至 P4HS46 之 E'對溫度曲線圖 ... 56

圖 4.1.5.1 由左至右分別為 P4H20S 至 P4H50S 的配方，而上到下分別為加速老化 1 天、7 天和 14 天後的暗場顯微鏡照片圖 ... 57

圖 4.1.5.2 由左至右分別為 P430HS 至 P460HS 的配方，而上到下分別為加速老化 1 天、7 天和 14 天後的暗場顯微鏡照片圖 ... 58

圖 4.1.5.3 由左至右分別為 P4HS16 至 P4HS46 的配方，而上到下分別為加速老化 1 天、7 天和 14 天後的暗場顯微鏡照片圖 ... 60

圖 4.1.6.1 P4H20S 至 P4H50S 小角度散射譜圖 ... 62

圖 4.1.6.2 P430HS 至 P460HS 小角度散射譜圖 ... 63

圖 4.1.6.3 P4HS16 至 P4HS46 小角度散射譜圖 ... 63

圖 4.1.6.4 IOLs 材料奈米結構示意圖 ... 65

圖 4.2.1.1 P4HSE4 至 P4HSE1 的含水率棒狀圖， 其含水率由 P4HSE4 至 P4HSE1 分別為4.44%、5.07%、4.85%和 4.46% ... 66

圖 4.2.2.1 P4HSE1 至 P4HSE4 之 IOLs 材料實體照片圖 ... 67

圖 4.2.2.2 P4HSE1 至 P4HSE4 之 IOLs 材料於 200nm 至 800nm 之穿透度 ... 67 圖 4.2.3.1 P4HSE1 至 P4HSE4 的 MTS 靜態拉伸曲線圖 ... 69 圖 4.2.3.2 P4HSE1 至 P4HSE4 的楊氏係數棒狀圖，其數值從 P4HSE1 至 P4HSE4 分 別為1.64MPa、3.27MPa、3.64MPa 和 15.6MPa ... 69 圖 4.2.3.3 P4HSE1 至 P4HSE4 斷裂應變棒狀圖，其數值從 P4HSE1 至 P4HSE4 分 別為240%、124%、102%和 125% ... 70 圖 4.2.3.4 P4HSE1 至 P4HSE4 斷裂應力棒狀圖，其數值從 P4HSE1 至 P4HSE4 分 別為0.42MPa、0.65MPa、0.8MPa 和 2.37MPa ... 70 圖 4.2.4.1 P4HSE1 至 P4HSE4 的 tan δ 對溫度曲線圖，Tg 分別為 49°C、52°C、

51°C 和 51°C ... 71 圖 4.2.4.2 P4HSE1 至 P4HSE4 之 E'對溫度曲線圖 ... 72 圖 4.2.5.1 由左至右分別為 P4HSE1 至 P4HSE4 的配方，而上到下分別為加速老化 1 天、7 天和 14 天後的暗場顯微鏡照片圖。 ... 73 圖 4.2.5.2 交聯物質的網狀結構，左圖為交聯密度高的材料，其結構空缺處較 小、而交聯密度低的材料如右圖，其空缺處相對較大。 ... 74 圖 4.2.6.1 P4HSE1 至 P4HSE4 小角度散射譜圖 ... 75 圖 4.2.6.2 使用 Hardsphere model 和 GaussLorentz gel model 擬合之 P4HSE1 至 P4HSE4 ... 76 圖 4.3.1.1 P1HSE4 至 P1HSE1 的含水率棒狀圖， 其含水率由 P1HSE4 至 P1HSE1 分別為2.90%、3.03%、3.30%和 3.19% ... 78 圖 4.3.1.2 P2HSE4 至 P2HSE1 的含水率棒狀圖， 其含水率由 P2HSE4 至 P2HSE1

圖 4.3.2.4 P2HSE1 至 P2HSE4 之 IOLs 材料於 200nm 至 800nm 之穿透度 ... 82 圖 4.3.3.1 P1HSE1 至 P1HSE4 的 MTS 靜態拉伸曲線圖 ... 84 圖 4.3.3.2 P1HSE1 至 P1HSE4 的楊氏係數棒狀圖，其數值從 P1HSE1 至 P1HSE4 分 別為534MPa、463MPa、507MPa 和 443MPa ... 84 圖 4.3.3.3 P1HSE1 至 P1HSE4 斷裂應變棒狀圖，其數值從 P1HSE1 至 P1HSE4 .... 84 圖 4.3.3.4 P1HSE1 至 P1HSE4 斷裂應力棒狀圖，其數值從 P1HSE1 至 P1HSE4 分別 為15.9MPa、16.9MPa、19.5MPa 和 19.4MPa ... 85 圖 4.3.3.5 P2HSE1 至 P2HSE4 的 MTS 靜態拉伸曲線圖 ... 86 圖 4.3.3.6 P2HSE1 至 P2HSE4 的楊氏係數棒狀圖，其數值從 P2HSE1 至 P2HSE4 分 別為32.0MPa、44.2MPa、82.6MPa 和 105MPa ... 86 圖 4.3.3.7 P2HSE1 至 P2HSE4 斷裂應變棒狀圖，其數值從 P2HSE1 至 P2HSE4 .... 87 圖 4.3.3.8 P2HSE1 至 P2HSE4 斷裂應力棒狀圖，其數值從 P2HSE1 至 P2HSE4 分別 為4.12MPa、3.82MPa、5.53MPa 和 6.47MPa ... 87 圖 4.3.3.9 由左至右分別為 P4HSE 系列、P2HSE 系列和 P1HSE 系列的靜態拉伸曲 線，其有相同的應力和應變範圍，分別為 0MPa 至 20MPa 和 0%至 275%。 ... 88 圖 4.3.4.1 P1HSE3 至 P1HSE4 的 tan δ 對溫度曲線圖，Tg 分別為 74°C 和 75°C .. 89 圖 4.3.4.2 P1HSE3 至 P1HSE4 之 E'對溫度曲線圖 ... 90 圖 4.3.4.3 P2HSE1 至 P2HSE4 的 tan δ 對溫度曲線圖，Tg 分別為 65°C、63°C、

67°C 和 62°C ... 91 圖 4.3.4.4 P2HSE4 至 P2HSE4 之 E'對溫度曲線圖 ... 91 圖 4.3.5.1 由左至右分別為 P1HSE1 至 P1HSE4 的配方，而上到下分別為加速老化 1 天、7 天和 14 天後的暗場顯微鏡照片圖。 ... 93 圖 4.3.5.2 由左至右分別為 P2HSE1 至 P2HSE4 的配方，而上到下分別為加速老化 1 天、7 天和 14 天後的暗場顯微鏡照片圖。 ... 94 圖 4.3.6.1 P1HSE1 至 P1HSE4 小角度散射譜圖 ... 97

圖 4.3.6.2 P2HSE1 至 P2HSE4 小角度散射譜圖 ... 97 圖 4.4.1.1 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 的含水率棒狀圖， 其含水率 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 分別為 5.05%、4.46%、5.57%和 5.00% ... 99 圖 4.4.2.1 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 之 IOLs 材料實體照片圖 ... 100 圖 4.4.2.2 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 之 IOLs 材料於 200nm 至 800nm 之穿透度 ... 101 圖 4.4.3.1P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 的 MTS 靜態拉伸曲線圖 ... 102 圖 4.4.3.2 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 的楊氏係數棒狀圖，其數值從 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 分別為 3.48MPa、1.64MPa、1.75MPa 和 2.11MPa ... 103 圖 4.4.3.3P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 斷裂應變棒狀圖，其數值從 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 分別為 236%、240%、275%和 212% ... 103 圖 4.4.3.4 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 斷裂應力棒狀圖，其數值從 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 分別為 1.24MPa、0.42MPa、0.71MPa 和 0.55Mpa ... 103 圖 4.4.4.1 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 之 E'對溫度曲線圖 ... 106 圖 4.4.5.1 由左至右分別為 P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 的配方，而上到下分別為加 速老化1 天、7 天和 14 天後的暗場顯微鏡照片圖。 ... 107 圖五.1 以 PEG-PEA、styrene 和 HEMA 三種主要單體組成的三相圖，紅色圈內為 P4H30S (P440HS / P4HS26)、P4H40S、P4H50S、P450HS 等適合做為 IOLs 材料的 配方 ... 110 圖 A.1 白內障摘除手術及人工水晶體植入手術概述。 ... 119 圖 A.2 人工水晶體植入人眼概況，(a) IOL 剛放進注射器內 (b) IOL 受到管壁變

著HEMA 含量增加，楊氏係數增加，斷裂應變下降。 ... 121 圖 A.6P430HS 至 P460HS 靜態拉伸得到的楊氏係數、斷裂應變及斷裂應力圖，隨 著PEG-PEA 含量增加，楊氏係數下降，斷裂應變也下降。 ... 122 圖 A.7 P4HS16 至 P4HS46 靜態拉伸得到的楊氏係數、斷裂應變及斷裂應力圖，隨 著styrene 含量增加，楊氏係數增加，斷裂應變也增加，但 styrene 含量超過

46%，材料無延伸性，楊氏係數大幅提升，斷裂應變大幅下降。 ... 122 圖 A.8 P4HSE1 至 P4HSE4 靜態拉伸得到的楊氏係數、斷裂應變及斷裂應力圖，

隨著EGDMA 含量增加，楊氏係數增加，斷裂應變下降 ... 123 圖 A.9 P2HSE1 至 P2HSE4 靜態拉伸得到的楊氏係數、斷裂應變及斷裂應力圖，

隨著EGDMA 含量增加，楊氏係數增加，斷裂應變下降，同時跟 P4HSE 系列相 比，有較高的楊氏係數。 ... 123 圖 A.10 P1HSE1 至 P1HSE4 靜態拉伸得到的楊氏係數、斷裂應變及斷裂應力圖，

受到Tg 的影響，P1HSE 系列材料呈現非常堅硬且脆的性質。 ... 124 圖 A.11P4HSE1I0.5 至 P4HSE1I2 靜態拉伸得到的楊氏係數、斷裂應變及斷裂應力 圖，隨著光起始劑含量增加，楊氏係數下降，斷裂應變幾乎不變，其原因退側為 嬌聯密度隨光起始劑的增加而下降。 ... 124 圖 A.12 P4HS 系列三項圖，藍線區域內為親水性過高會有 PCO 等問題，或過低 導致液泡出現；紅線區域為楊氏係數過高或是斷裂應變過低，以至於不適合使用 於IOLs 材料的配方。 ... 125 圖 A.13 光照用模具製造方式 ... 125

表目錄

表 3.1.1.1 實驗用藥品的廠商及純度 ... 21 表 3.3.1.1 將主要組成分成三組，分別改變 HEMA、PEG-PEA 和 styrene，而 EGDMA 為交聯劑固定在 4%，PI 為光起始劑固定在 1%。 ... 27 表 3.3.2.1 P4HSE 系列，主要為改變交聯劑的比例 ... 28 表 3.3.3.1 改變 PEG-PEA 中 EO 鏈段長度為 n=1 的配方，同時改變交聯劑的濃 度。 ... 29 表 3.3.3.2 改變 PEG-PEA 中 EO 鏈段長度為 n=2 的配方，同時改變交聯劑的濃 度。 ... 30 表 3.3.4.1 以 P4HSE1 為基礎，改變光起始劑量的配方，光起始劑以主要單體額外 的0.5%~2%變化 ... 31 圖 4.1.1.1 P430HS 至 P460HS 的含水率棒狀圖， 其含水率由 P430HS 至 P460HS 分 別為4.50%、4.44%、4.69%和 4.65% ... 38 圖 4.1.1.2 P4HS16 至 P4HS46 的含水率棒狀圖， 其含水率由 P4HS16 至 P4HS46 分 別為6.41%、4.44%、3.12%和 2.54% ... 39 表 4.1.6.1 以 Hardsphere model 擬合 P4H20S 至 P4HS46 之親水區域的 Volume fraction 及 Radius ... 63 表 4.2.6.1 以 Hardsphere model 擬合 P4HSE1 至 P4HSE4 之親水區域的 Volume fraction 及 Radius ... 75 表 4.2.6.2 以 GaussLorentz gel model 擬合之 P4HSE1 至 P4HSE4 的 Dynamic

第一章 緒論

在世界衛生組之 2018 年的報告中，指出了全球約有 9400 萬人患有白內障，

白內障為眼球內水晶體受到傷害或老化，使得水晶體呈現混濁導致視力下降且不 可逆，為了恢復視力，患者會選擇進行白內障手術，每年約有1000 萬白內障手 術在全球進行；白內障手術是藉由器具將在眼球內的混濁水晶體移出，使得原本 被遮擋的視線可以變得清晰起來，但水晶體為眼內重要的屈光系統之一，當其被 移出眼內後，必然會使得視力被影響，為了彌補缺少的水晶體，在摘除混濁的白 內障後，會使用人工水晶體來替代原本的水晶體；在已發展國家中，為了使白內 障手術的成功率提供，同時降低因手術造成的眼角膜傷害，而發展出了超音波乳 化手術，使得在摘除混濁水晶體的過程可以用非常小的眼角膜切口來進行，同時 為了能夠在植入人工水晶體時也能縮小眼角膜的切口，發展出了可以藉由折疊縮 小體積並通過注射器植入眼囊內的人工水晶體，即為可摺疊式人工水晶體。

本研究藉由三種不同親疏水性的單體並加入少量的交聯劑和光起始劑調配成配 方，藉由紫外光或是加熱等方式起始聚合並形成穩定的交聯高分子，即為人工水 晶體的材料，此材料必須滿足以下條件:

一、必須在室溫下可以壓縮折疊而不會破碎。

二、材料在光學上必須保證非常透明，透光度極高，同時擁有非常高的折射率。

三、盡量減少在植入後併發症如後囊混濁、鈣化及香檳液泡等發生機率。

本研究藉由不同的單體、交聯劑和光起始劑比例調配配方，並測試不同配方 所聚合的高分子其在機械性質、光學性質等會有什麼樣的改變及趨勢，並且藉由 光學顯微鏡觀察在不同加速老化下的材料光學變化，以找出香檳液泡和配方之間 的關係及其趨勢變化，同時也提出適合最為IOLs 材料的配方。

第二章 文獻回顧

2.1 人眼水晶體

人眼水晶體位於角膜(cornea)與虹膜(Iris)之後，玻璃體(Vitreous humor)及視網 膜(retina)之前，為雙凸扁圓體，水晶體被睫狀小帶狀纖維(Zonular fibers)繫暨於睫 狀肌(Ciliary body) 上以固定位置，如圖 2.1.1 所示；同時水晶體的曲率受到睫狀 肌的控制，當睫狀肌收縮，水晶體曲率半徑會降低使得人能夠更清晰地看見近 物；當水晶體舒張，水晶體曲率半徑會上升使得遠景能夠更精確的聚焦在視網膜 上。

圖 2.1.1.1 水晶體和其周圍組織結構圖¹。

人眼水晶體為層狀的結構，由每層含有蛋白質和水的長纖維細胞所組成，並

齡並沒有相關性；人眼水晶體厚度約為3mm 至 5mm，其大小隨著年齡的增長而 增厚，有著一定的正相關性⁴，如圖2.1.2 所示。

圖 2.1.1.2 人眼水晶體直徑和厚度隨年齡變化⁴。

2.1.1 白內障

水晶體為人眼重要的屈光系統之一，其透明雙凸扁圓形的結構有助於將光線 折射至視網膜上聚焦形成影像，但水晶體有可能變得混濁使得透明度下降，嚴重 甚至導致失明，此種因水晶體混濁導致視力缺損的疾病通稱為白內障(Cataract)；

根據衛服部統計處在2017 國民健康訪問調查發現，台灣 65 歲以上長者有約 28.4%的人患有白內障，在世界衛生組之 2018 年的報告中，也指出了全球約有 9400 萬人患有白內障；由病理上可以分為三種白內障，分別為年齡性白內障、小 兒白內障以及其他繼發性白內障；年齡性白內障為最常見的類型，好發年齡約在 45 至 50 歲之間；年齡性白內障根據混濁的位置可分為核性白內障(Nuclear cataract)、皮質性白內障(Cortical cataract)和後囊下白內障(Posterior subcapsular cataract) ^{5, 6}，其好發位置如圖2.1.1.1 所示；白內障的形成主要原因非常多種，衰

老為最常見的原因，其他還有可避免的煙草製品和過量的紫外線因素等等；人眼 水晶體一旦產生混濁就不可回復，因為水晶體混濁本質上是蛋白質的變質，是不 可逆的，白內障手術是目前確定唯一的治療方式^{7, 8}。

圖 2.1.1.1 晶狀體結構和不同類型白內障的特徵 (A) 晶狀體結構和相應類型的 白內障示意圖。裂隙燈生物顯微鏡照片顯示 (B) 核性白內障、(C) 楔形皮質性

白內障和 (D) 在軸向後皮質層有斑塊混濁的包膜下後部白內障⁶。

2.2 白內障手術演進

2.2.1 白內障囊外摘除手術

1748 年法國外科醫生 Jacques Daviel 發表了第一篇通過瞳孔和前房摘除水晶 體的紀錄，被認為是第一個進行白內障囊外摘除手術(ECCE)的外科醫生，其手術 主要是將角膜製造一個大切口(超過 10 毫米)，然後由角膜切口處將水晶體囊切 開，並將水晶體核從囊內取出⁹，值得注意的是進行ECCE 的患者會保留完整的 後囊，可以保護住玻璃體使得玻璃體不會向前脫垂；儘管這種手術能讓白內障患 者重見天日，但術後的併發症相當嚴重，包含口癒合不良、晶狀體殘留、後囊混 濁和感染，使得19 世紀後白內障囊外摘除手術被白內障囊內摘除手術 (ICCE) 給取代，直到1970 年代手術器具的改善和手術方法的演進，以及感染問題的改 善，ECCE 又重新回歸了白內障手術的主流之一，一直到現在，ECCE 仍然是發 展中國家的白內障手術主流⁸，因其花費和技術、器具門檻都較超聲波乳化手術 (Phacoemulsification or “phaco”)低。

2.2.2 白內障囊內摘除手術

在 1753 年英國外科手術醫生 Samuel Sharp 進行了第一個被記錄的白內障囊 內摘除手術，其手術目的為將整個水晶體和外圍囊袋一起摘除；手術一開始將角 膜緣切出一個大切口，之後將連接水晶體囊及睫狀肌的睫狀小帶藉由外力的方式 (鑷子、溶解酶¹⁰)破壞，之後將白內障水晶體連同囊袋一起取出；在 19 世紀，隨 著麻醉技術的出現，ICCE 在白內障手術的成功和受歡迎程度也隨著增長，但隨 著ECCE 的技術增長也慢慢地式微，因其手術的結果是將水晶體連同囊袋一起摘 除有關，水晶體囊袋如同玻璃體的牆壁一般，如果將它移除，玻璃體更容易發生 脫垂進而產生各種致盲的併發症，如視網膜剝離、黃斑部水腫等，並且也因為要

將水晶體連同囊袋整個移除，在角膜上的切口是比要比ECCE 需要的切口來的 大，使得在角膜傷口癒合方面更慢，在癒合後產生的散光也比ECCE 機會更大更 嚴重，因此現今已發展國家幾乎不採用此手術來進行白內障的治療⁸。

2.2.3 超聲波乳化手術

1967 年，美國眼科醫生 Charles David Kelman 發明了一種只需要小的角膜切 口(3~4mm)就可以將患有白內障的人眼水晶體移除的手術方法，稱為超聲波乳化 手術(phaco)；此手術方法主要為先在角膜緣製造一個小型切口，然後藉由小型切 口以特殊器械伸入角膜內將水晶體前囊製造出一個圓形的大開口暴露出水晶體，

此步驟也被稱之為撕囊(capsulorrhexis)，撕囊以後，將超聲波乳化機頭藉由角膜 小切口內對暴露出的水晶體以超聲波的方式震碎並吸出小碎塊，最後檢查水晶體 是否完全被移除並確認後囊是否完整以放入人工水晶體(intraocular lens or

“IOLs”)，值得注意的是，在當時的 IOLs 主要還是非常硬，難以縮小通過窄口的 材質，所以再植入IOLs 前需要將原本的小缺口再擴大(大約 6mm)，因此在當時 超聲波乳化技術還沒辦法完全發揮出其完整的功效，但已經引起醫學界高度的關 注，因為其造成的傷口仍然比ECCE 和 ICCE 來的小，也因此病人復原的時間非 常的短，甚至在進行手術後第一天就可以進行活動¹¹；直到1980 年代初期 Edward Epstein 開始嘗試製作軟式矽膠軟式 IOLs^{9, 12, 13}，目的是為了可以使IOLs 可以摺疊起來並藉由小型的切口放入至水晶體囊袋中；1984 年，Thomas

Mazzocco 開始將其併購的 Staar Surgical 公司所製造的板狀觸覺矽膠 IOLs 摺疊並

在白內障手術中，人工水晶體扮演了不可或缺的重要角色之一，白內障手術 會將混濁的人眼水晶體移除，而人眼水晶體在整個屈光的系統中扮演了不可或缺 的角色；當人眼水晶體被移除後，勢必得找一個代替的”鏡頭”放入眼內，而此種 鏡頭稱之為人工水晶體(IOL)，人工水晶體的演進是從原本 18 世紀末的厚重玻璃 到20 世紀中期發現了像是 PMMA 高分子，相較於厚重玻璃，PMMA 具有相對較 輕、高折射率，並且擁有良好的生物相容性等性質；一直到1970 年代以後，超 聲波乳化手術的出現使得IOLs 出現了通過小切口的需求，而像是 PMMA 這種剛 性的高分子所做出來的人工水晶體並沒有辦法縮小並通過phaco 所形成的小切 口，因此勢必需要有新的材料出現並且具有柔軟可折疊，同時在折疊後回復成原 本形狀等性質，因此1980 年代後，矽膠、親水性丙烯酸酯和疏水性丙烯酸酯等 柔軟且具有良好的生物相容性的材料相繼出現，並且通過添加具有苯基的單體可 以大幅提升材料的折射率^{15, 16}，因此利用此種材料所做出來的IOLs 可以非常薄 且小就符合需要的光學路徑，因此上述三種兼具柔軟性、高回復性、高折射率和 生物相容性等各種性質的材料佔據了目前整個IOLs 市場。

2.3.1 硬式人工水晶體 (1) 玻璃

玻璃作為人工水晶體的開端，其實只使用一段時間就不太使用了；在 1795 年Casaamata 醫生將玻璃 IOL 植入病人眼中，但因為沒有支撐，玻璃也非常的 重，很快被植入的玻璃IOL 偏離了中心滑落至眼底，因此玻璃並沒有成為現代白 內障手術後植入的IOL 材料選擇之一¹⁷。

(2) 聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)

英國醫生Harold Ridley 在第二次大戰期間發現了飛機駕駛艙頂篷的丙烯酸塑膠碎

片卡在了飛行員眼中，但是此丙烯酸塑膠碎片並沒有像玻璃進入人眼一樣產生了 嚴重的排斥反應，受啟發的Harold Ridley 醫生用和飛機駕駛艙頂篷相同的材質製 造了人工水晶體，並於1949 年 11 月 29 日於倫敦的醫院中進行第一次人工水晶 體的植入；PMMA 具有高透明度(可透射 92%入射光)、高折射率、高品質疏水性

表面和良好的生物相容性^{18, 19}，其分子結構如圖2.3.1.1 所示；PMMA 似乎是非 常棒的人工水晶體材料，但到了現今，此種材料已經慢慢的式微了，PMMA 在溫

度為100 度以下時，材料呈現剛性，因此 PMMA IOLs 在植入眼睛時，必須通過 和IOLs 同樣大小的切口，1980 年代以後，在超音波乳化手術的開發和可摺疊式

IOLs 的興起，此種會造成大傷口的 IOLs 不符合趨勢漸漸不被看重。

圖 2.3.1.1 PMMA 結構

2.3.2 軟式人工水晶體 (1) 矽膠

矽膠作為 IOLs 使用也擁有了悠久的歷史，在可折疊式 IOLs 的需求出現前矽 膠就已經被用在IOLs 的植入上，其優秀的生物相容性、化學穩定性和可折疊性

為1.41，通過改變側鏈的結構加入苯基等基團，可以顯著的提高矽膠折射率來到 1.5 左右，加上柔軟可折疊的特性，使得矽膠 IOLs 可以通過注射器的通道藉由角 膜小切口進入水晶體囊袋中，不僅使得膠膜傷口變小了，還降低了眼內感染風 險；早期矽膠IOLs 被發現具有變色的問題²¹，甚至也被發現了表面鈣化的問題

22，使得矽膠IOLs 的合適性一度被質疑，但現在問已經被解決了，是人工水晶體 主流材料之一。

圖 2.3.2.1 聚二甲基矽氧烷結構

(2) 親水性(hydrophilic)丙烯酸酯

親水性丙烯酸酯 IOLs 或是水凝膠 IOLs，平均含水率約為 18%至 34%通常是 由含有親水官能基的丙烯酸酯類單體聚合而成^{23, 24}，其主結構跟PMMA 是一樣 的，差別為側鏈基團從原本的甲基改成更親水性的基團例如氫氧基，常見的親水 性丙烯酸酯單體為甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)，單體如圖 2.3.2.2 所示；親水性 IOLs 其性質很大一部份取決於水合的程度，在乾燥的狀態下是堅硬且不透明的，

通常也是在此狀態下進行加工；而當IOLs 水合之後，會呈現柔軟且透明；親水 性丙烯酸酯IOLs 擁有最好的生物相容性，因為高水含水率使得其更接近生物組 織，但也因為高含水率，親水性IOLs 的折射率相對較低，因此要達到人工水晶 體光學設計的要求，勢必相較於疏水性丙烯酸酯和矽膠等材料來得厚，因此在角 膜上的切口會比較大相對來說比較不利；早期許多資料顯示，親水性IOLs 有最 高的機率在植入後發生PCO，原因在於親水性 IOLs 通常是在乾燥的情況下進行

切割加工，因此在吸收水分後往往光學區邊緣呈現圓角狀態，使得殘留在囊內的 水晶體上皮細胞更容易攀附在水晶體上生長產生PCO²⁵；在早期親水性IOLs 也有 鈣化的問題²⁶，現在的親水性IOLs 已經解決了上述大部分問題，但親水性 IOLs 的PCO 率仍然高於疏水性 IOLs 和矽膠 IOLs。

圖 2.3.2.2 HEMA 結構

(3) 疏水性(hydrophobic)丙烯酸酯

相較於親水性 IOLs，疏水性 IOLs 同樣也是以丙烯酸酯為材料主體，差別在 於其疏水性丙烯酸酯的側鏈是以疏水性基團例如苯基等為主，但是和PMMA 不 同的是其側鏈基團的選擇使得高分子偏向於柔軟而有韌性；以愛爾康公司所生產 的人工水晶體AcrySoft IOLs 系列為例，其是以丙烯酸苯乙酯(PEA)和甲基丙烯酸 苯乙酯(PEMA)兩個單體和交聯劑丁二醇二丙烯酸酯(BDDA)聚合²⁷，如圖2.3.2.3 所示；其中Poly-PEA 的玻璃轉移溫度(Tg)為 3ºC，Poly-PEMA 的 Tg 為 26ºC；由 PEA 和 PEMA 所組成的共聚物其 Tg 位於 14ºC 至 15.5 ºC，是低於室溫的，因此 可以知道在一般室溫操作下此IOLs 是柔軟的；疏水性 IOLs 擁有非常良好的使用 紀錄，因為水含量不高的原因，加工後並不會因為吸水膨脹而讓原本切割好的光 學區方形邊緣改變成接近圓角，因此疏水性IOLs 的 PCO 機率接近矽膠 IOLs^{28 , 29,}

檳液泡(glistening)，在早期愛爾康(Alcon)公司所生產的 IOLs 中可以發現，是液泡 猶如星星般出現並散布在整個IOLs 中使得視線遭到遮擋的現象，如圖 2.3.2.4 所 示；香檳液泡出現的機率會隨著時間的推移而增加。

圖 2.3.2.3 疏水性 AcrySoft IOLs 組成分子¹³

圖 2.3.2.4 發生於 IOLs 香檳液泡¹³ (a)未知型號的愛爾康生產 IOLs 在植入 9 年後所觀察的輕微香檳液泡 (b)在植入 4 年後的 AcrySoft IOLs 發現的中度香

檳液泡 (c)在植入 2 年後的 AcrySoft IOLs 發現的嚴重香檳液泡

2.3.3 後囊混濁(PCO)

PCO 是白內障手術植入 IOLs 後，最常見的長期併發症，雖然現在有

Nd:YAG 雷射囊切開手術可以藉由在後囊上開出一個洞，並且清除附著在人工水 晶體上的水晶體上皮細胞(LEC)，但是此手術也有可能造成其他併發症³²；造成 PCO 的原因是因為在白內障手術中，殘留在水晶體後囊袋裡的水晶體上皮細胞 (LEC)遷移並過度增殖在 IOLs 的光學區上，並且轉化成纖維細胞堆疊起來變得不 透明³³，形成繼發性白內障，因此影響了術後的視力；PCO 發生的機率受到了手 術時LEC 去除程度^{34, 35}、 IOLs 光學區的邊緣銳利程度^{32, 36} 等各種原因影響；其 中IOLs 光學區的銳利程度受到了長時間的討論，在早期為了減少硬式 IOLs 植入 眼內時摩擦所造成的炎症，會將水晶體邊緣拋光再植入；同一時期可折疊式IOLs 的興起，而可折疊式IOLs 的柔軟性導致無法使用圓筒拋光而保持著銳利的方形 邊緣，如圖2.3.6.1 所示，奇特的是未拋光的可折疊式 IOLs 相對於拋光後的硬式 IOLs 有相對非常低的 PCO 機率，之後在 1999 年 Nishi 醫師提出了論文，藉由比 較銳利方形邊緣的軟式AcrySoft IOLs、圓形邊緣的丙烯酸 IOLs、圓形邊緣的 PMMA IOLs 和銳利方形邊緣的 PMMA IOLs 中，得出了 PCO 發生的機率主要跟 邊緣銳利程度有關而並非是材料的不同引起³⁷；在這之前和之後有許多學者參與 了討論，包括材料方面^{28-30, 38}、手術方面³⁹的探討等，但都不如IOLs 邊緣方形 銳利程度來得明顯或是最後還是歸咎於方形邊緣的銳利程度；在材料方面過去比 較了矽膠、親水性丙烯酸酯和疏水性丙烯酸酯等不同材料，PCO 的機率矽膠為最 小，而親水性丙烯酸酯的機率最大，其原因為矽膠是含水率最低的材料，在進行

2.3.6.2 所示；而疏水性丙烯酸酯介於兩者之間，但有不錯的生物相容性和不會鈣 化等良好紀錄的優勢。

圖 2.3.3.1 滾筒拋光後的平滑表面 PMMA IOLs (a) 和未進行拋光銳利方形邊 緣的AcrySoft IOLs (b)¹³

圖 2.3.3.2 上方為圓形邊緣 IOLs，下方為具方形邊緣 IOLs

2.3.4 鈣化

鈣化是指鈣磷灰石等沉積物沉積在 IOLs 內部或表面上，使得人工水晶體變 得不透明，如圖2.3.4.1 所示；一篇文獻調查了在 1999 年 1 月至 2004 年 12 月間 共400 個不透明的 IOLs⁴⁰，其中最常發生不透明機率最高的IOLs 分別為(1) 171 個Hydroview IOLs (Bausch & Lomb Surgical)、(2) 119 個 MemoryLens IOLs (Carl Zeiss Meditec AG)、(3) 68 個 SC60B-OUV IOLs (MDR, Clearwater)和(4) 26 個 Aqua-Sense IOLs (OII)，有趣的是這四個最常發生鈣化的 IOLs 都是親水性丙烯酸 酯的IOLs，但也不是所有親水性丙烯酸酯 IOLs 都發生了鈣化，例如: Rayner C- Flex IOL(Rayner Intraocular Lenses)和 Akreos IOL(Bausch & Lomb)，因此並不能將 鈣化的原因和親水性丙烯酸酯連接起來；這篇文獻把鈣化主要分成了三種，分別 為(1)原發性鈣化(2)繼發性鈣化(3)假性鈣化；原發性鈣化指的是因為 IOLs 本身而 引起的鈣化，代表IOLs 本身存在著缺陷，可能是聚合物配方的問題、製造問題 和包裝問題所引發的鈣化，繼發性鈣化指的是因為環境問題所引發的表面鈣化，

像是病人本身具有疾病所導致鈣化的產生，並不完全是因為IOLs 本身所導致鈣 化，而假性鈣化指的是誤診的情況；上述四種發生鈣化機率最高的IOLs 都為原 發性鈣化，其中SC60B-OUV IOLs 和 Aqua-Sense IOLs 鈣化的位置發生在整個水 晶體的內部，而Hydroview IOLs 和 MemoryLens IOLs 則主要發生在表面^{41, 42}；經 過博士倫內部的調查，Hydroview IOLs 的表面鈣化沉積含有有機矽晶核存在，過

生，其可能的原因為在拋光過程中，有氧化鋁的殘留，導致了植入後的炎症，並 且混濁的案例也出現於此，Carl Zeiss Meditec 公司將混濁原因聯繫到了拋光技術 上，因此改變了拋光的技術，同時在拋光過程中使用了磷酸鹽緩衝溶液，結果導 致了IOLs 吸引了大量的蛋白質，並且礦物質(最有可能是鈣)沉積於蛋白質膜的頂 部，於是在2004 年 4 月中，Carl Zeiss Meditec 公司召回了過去會引起無菌性前房 積膿的IOLs 以及改變拋光工藝後會導致鈣化的 IOLs，並且於 2004 年 10 月再次 推出了新的MemoryLens IOLs；在 SC60B-OUV IOLs 和 Aqua-Sense IOLs 的鈣化 調查中也都發現了有機矽的存在，而SC60B-OUV IOLs 還被發現了因為紫外線阻 斷劑的過早老化而呈現的材料本身不透明⁴⁰。

圖 2.3.4.1 沉積在 IOLs 內部的鈣化⁴³

2.3.5 香檳液泡(glistening)

人工水晶體在特定環境下隨著時間的推移在材料內部產生顆粒狀液泡情形稱 之為香檳液泡，當液泡數量到達一定程度以上後便會使得人工水晶體因為大量折

射的因素變得白色不透明；此現象於1984 年首次被提出來^{44, 45}，如圖2.3.5.1 所 示；所有種類的IOLs 都會產生香檳液泡，但是以疏水性 IOLs 最為明顯，其中由 Alcon 公司所生產 AcrySoft IOLs 最為著名，在 1990 年代由於疏水性丙烯酸酯 IOLs 越來越流行，越來越多 AcrySoft IOLs 被發現了香檳液泡的產生和嚴重的光 散射現象而導致了不透明⁴⁶；香檳液泡的產生受到了很多因素的影響，包括材料 本身、製造問題、包裝和病人本身疾病等；香檳液泡是IOLs 處在含水環境中 時，在中心光學部分出現了細微的小液泡，當數量跟大小到達一定程度後，便會 造成嚴重的光散射，影響植入IOLs 病人的視力，儘管只有少數病人因為香檳液 泡而將人工水晶體移出；香檳液泡的形成機制雖然尚有爭議，但主要有兩派的說 法，一個說法是疏水性IOLs 雖然含水率並不高，在植入人體後，受到高含水率 環境的影響，進而吸了一定量的水分，然而因為材料本身非常排斥水，因此形成 了所謂的相分離，使得水和材料本身分開，在特地區域聚集形成香檳液泡，藉由 提高疏水性IOLs 親水能力可以使得水分子不容易聚集在一起，如圖 2.3.5.2 所 示，藉由加入具羥基單體分子提高親水能力，再藉由羥基的親水能力分散進入高 分子內的水分子，進而抑制香檳液泡的產生；另一派的說法是材料內部不均勻的 空隙使得香檳液泡的產生，在高分子交聯的過程中，並不一定是均勻的網絡結 構，會有比較緊密跟比較鬆散的區域，因為高分子鏈段以疏水性基團為主，因此 比較鬆散的區段容易產生水分子的聚集，容易產生液泡⁴⁷，如圖2.3.5.3 所示，可 以藉由提高聯密度，也就是增加配方內交聯劑的比例，來使得網絡產生稀疏區域 機率減少來達到抑制香檳液泡的產生。

圖 2.3.5.1 以顯微鏡下觀看不同程度香檳液泡，A 為最輕微香檳液泡，D 為 最嚴重已影響視力品質⁴⁸

圖 2.3.5.2 藉由具羥基分子分散進入人工水晶體材料內部的水分子

圖 2.3.5.3 不均勻網絡結構使得空隙較大的區域容易產生液泡

2.4 新型疏水性丙烯酸酯人工水晶體材料

2.4.1 α-(1-氧代-2-丙烯基)-ω-苯氧基-聚環氧乙烷

(PEG-PEA)

PEG-PEA 是帶有苯環的有機化合物，在苯環和丙烯基之間藉由乙氧(EO)鏈段 連接，如圖2.4.1.1 所示；其雙鍵部分可以藉由光起始劑或熱起始劑等能產生自由 基的分子打開並與其他具雙鍵結構的分子進行聚合成為長鏈段高分子；尾端的部 分則是帶有苯環的結構，在IOLs 的材料中，希望其整體折射率至少超過 1.5 以 上，使得IOLs 的體積可以縮得很小也可以達成一定的光折射能力，具苯環結構 分子都具高折射率^{15, 16}，可以達成此目的；中間EO 鏈段為可以控制分子長度的 結構，IOLs 除了折射率外機械性質也是非常重要的性質，在高分子結構中，通常 側鏈越長，會因為自由體積(free volume)越多，鏈段越容易進行運動，玻璃轉移 溫度(Tg)越低，其高分子本身也會越柔軟⁴⁹，因此可以藉由不同EO 鏈段長度的 PEG-PEA 來明顯的改變材料性質達到 IOLs 機械性質要求。

圖 2.4.1.1 PEG-PEA 結構式

2.4.2 甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)

HEMA 為具有羥基之丙烯酸酯，其結構如圖 2.4.2.1 所示；為無色黏稠液 體，可與水互溶；其雙鍵部分可以藉由光起始劑或熱起始劑等能產生自由基的分

子打開並與其他具雙鍵結構的分子進行聚合成為長鏈段高分子；因其尾端羥基結 構使其具有良好的親水性，在IOLs 主材料中負責調整含水率和分散進入材料內 部水分的功能；HEMA 的聚合物 PolyHEMA 具有良好生物相容性和透明性，被 應用於隱形眼鏡、人工水晶體和人工角膜等生醫產品⁵⁰。

圖 2.4.2.1 HEMA 結構式

2.4.3 苯乙烯(styrene)

苯乙烯也稱為乙烯基苯，為丙烯末端的氫原子被苯取代而成，其結構如圖 2.4.3.1 所示；其雙鍵部分可以藉由光起始劑或熱起始劑等能產生自由基的分子打 開並與其他具雙鍵結構的分子進行聚合成為長鏈段高分子；其尾端接有苯環，具 備非常高的折射率，適合用在需要高折射率的鏡片材料中；其形成的高分子具有 非常硬且帶有高Tg 等機械性質，可以配合其他材料來調整材料的機械性質，來 達到材料的要求。

圖 2.4.3.1 苯乙烯結構式

第三章 實驗方法

3.1 實驗藥品與儀器

3.1.1 實驗藥品

表 3.1.1.1 實驗用藥品的廠商及純度

名稱 供應商 純度(%)

α-(1-氧代-2-丙烯基)-ω-苯氧基-聚環氧乙烷 (n=4)

(PEG-PEA(n=4)/Poly(ethylene glycol) phenyl ether acrylate/tetraethylene glycol phenyl ether

acrylate)

Sigma

α-(1-氧代-2-丙烯基)-ω-苯氧基-聚環氧乙烷 (n=2)

(PEG-PEA(n=2)/Poly(ethylene glycol) phenyl ether acrylate/ diethylene glycol phenyl ether

acrylate)

TCI

α-(1-氧代-2-丙烯基)-ω-苯氧基-聚環氧乙烷 (n=1)

(PEG-PEA(n=1)/Poly(ethylene glycol) phenyl ether acrylate/ ethylene glycol phenyl ether

acrylate)

TCI

苯乙烯 Acros

(styrene) 甲基丙烯酸羥乙酯

(HEMA/ 2-Hydroxyethyl methacrylate) Acros 97 二甲基丙烯酸乙二醇酯

(EGDMA/Ethylene glycol dimethacrylate) Acros

名稱 供應商 純度(%)

2-羥基-2-甲基苯基丙酮 (2-hydroxy-2-methylpropiophenone)

Sigma 97

偶氮二異丁腈

(AIBN/2,2-Azobis(2-methylpropionitrile)) UR-reagent 99.7

3.1.2 實驗儀器

儀器 型號 單位

紫外光曝光儀 - 台大化工系

靜態拉力試驗機 (MTS)

Criterion 42.503 Test System

台大材料系

數位相機 (Digital Camera)

PowerShot G7X Mark III

台大化工系

顯微鏡 (Microscope)

台大生技系

動態機械分析儀 (DMA)

Hitachi 7100 台大化工系

微量天秤 台大化工系

3.2 水晶體材料聚合方法

3.2.1 以光起始劑合成人工水晶體材料

準備 20ml 樣品瓶，以滴管將指定量的藥品 PEG-PA、Styrene、HEMA 和 EGDMA 加入至 20ml 樣品瓶內，接著以鋁箔紙包裹住 20ml 樣品瓶避免接觸到光 源後，再以滴管加入指定量的光起始劑(2-羥基-2-甲基苯基丙酮)，待加入完全藥 品後，以搖晃的方式均勻混合所有藥品，並放入4°C 冰箱內保存；待需要成膜 時，將配好的藥品拿出至室溫下退冰後，加入至模具內，模具是用聚四氟乙烯 (PTFE)薄片(約 0.5mm)中間挖成約 20mm x 20 mm 的孔洞後，再以雙面膠將孔洞 周圍全部貼住並且以PET 塑膠片覆蓋在上面封住孔洞的其中一面，便完成一面封 閉且透明的模具；將藥品填滿模具的孔洞後，再以PET 塑膠片將其孔洞完全封 閉，將模具放入紫外光曝光儀內照射，紫外光波長365nm 功率 80W 功率的紫外 光，燈距約為7cm，照射時間為 30 分鐘/每面，共 60 分鐘；將聚合好的材料以清 水輔助剝離模具避免沾黏破壞材料表面；將剝離完成的材料放入50ml 的樣品瓶 內並裝滿水進行保存，同時溶出內部未聚合的單體。

3.2.2 以熱起始劑合成人工水晶體材料

準備 20ml 樣品瓶，以滴管將指定量的藥品 PEG-PA、Styrene、HEMA 和 EGDMA 加入至 20ml 樣品瓶內，再加入指定量的熱起始劑(AIBN)，待加入完全 藥品後，以搖晃的方式均勻混合所有藥品，並放入4°C 冰箱內保存；待需要成膜

模，脫模後即為人工水晶體材料光學區的模樣。

3.3 配方調配

在配方的部分選擇使用 PEG-PEA、HEMA 和 styrene 作為主要 IOLs 高分子 材料單體，然後再加入EGDMA 作為材料的交聯劑，最後加入額外的光起始劑或 是熱起始劑；可以藉由改變PEG-PEA、HEMA 和 styrene 的量來觀察主要組成變 化對於IOLs 材料的光學性質和機械性質等變化；藉由三相圖可以更清楚地去描 述單體組成變化對於IOLs 材料性質變化，除了分別改變主要組成比例觀察材料 性質的改變外，還改變了交聯劑的比例還有光起始劑的比例，甚至是改變單體中 PEG-PEA 的 EO 鏈段長度以觀察不同的單體對於材料性質影響，用以找出香檳液 泡出現和材料配方最直接相關的原因。

3.3.1 P4HS 系列

改變 PEG-PEA、HEMA 和 styrene 的量以觀察材料的性質變化，命名以主要 單體的第一個字母組合而成，為P4HS 系列，以 PEG-PEA 40%、HEMA 30%、

styrene 26%、EGDMA 4%和光起始劑 1%為中心點分別以改變 PEG-PEA、HEMA 和styrene 為主體，在三相圖上為三條線的中心點，如圖 3.3.1.1 所示；向左下的 線為增加HEMA 單體為主的配方，為 P4H20S 至 P4H50S；向右下的線為增加 PEG-PEA 單體為主的配方，為 P430HS 至 P460HS，使用的 PEG-PEA 皆為四個 EO 鏈段的單體；向上方的線為增加 styrene 單體為主的配方，為 P4HS16 至 P HS46；其詳細配方如表 3.3.1.1 所示；在配方中，HEMA 為主要的親水性單

PA 的比例上升期望可以看到更柔軟的機械性質且含水率不至於降低非常多；

styrene 為疏水性的單體，提供了材料的高折射率同時也是硬度的主要來源，在 P4HS16 至 P4HS46 的配方中，期望在 styrene 的比例越高的配方可以感受到硬度 的顯著上升，但同時因為疏水性越強，香檳液泡的發生機率也會越來越高。

圖 3.3.1.1 以 PEG-PEA、HEMA 和 styrene 組成的三相圖；越靠近上方，

styrene 組成越多；越靠近左下，HEMA 組成越多；越靠近右下方，PEG- PEA 組成越多。

表 3.3.1.1 將主要組成分成三組，分別改變 HEMA、PEG-PEA 和 styrene，而 EGDMA 為交聯劑固定在 4%，PI 為光起始劑固定在 1%。

樣品\單體(%) PEG-PEA Styrene HEMA EGDMA PI

P4H20S ^{45 31 20 4 1}

P4H30S ^{40 26 30 4 1}

P4H40S 35 21 40 4 1

P4H50S ^{30 16 50 4 1}

P430HS ^{30 31 35 4 1}

P440HS 40 26 30 4 1

P450HS ^{50 21 25 4 1}

P460HS ^{60 16 20 4 1}

P4HS16 ^{45 16 35 4 1}

P4HS26 40 26 30 4 1

P4HS36 ^{35 36 25 4 1}

P4HS46 ^{30 46 20 4 1}

3.3.2 P4HSE 系列

P4HSE 系列是以 P4H30S 為基礎，改變交聯劑 EGDMA 的濃度取觀察 IOLs 材 料性質變化，其PEG-PEA 為 40%、HEMA 為 30%，styrene 為 26%~29%，

EGDMA 為 1%~4%，光起始劑為 1%，詳細配方如表 3.3.2.1 所示；根據文獻的觀 察，除了含水率還有交聯劑密切影響香檳液泡出現的機率⁴⁷，不同的交聯劑比例 會密切影響材料的交聯密度進而影響到機械性質，交聯劑比例越高的配方其硬度 也會較高。

表 3.3.2.1 P4HSE 系列，主要為改變交聯劑的比例

P4HSE3 ^{40 27 30 3 1}

P4HSE4 40 26 30 4 1

3.3.3 P1HSE 和 P2HSE 系列

除了改變主要單體和交聯劑的比例外，同時還改變了 PEG-PEA 單體的 EO 鏈段長度去比較，EO 鏈段對於 PEG-PEA 的影響有親水性的改變，因為 PEG- PEA 中的親水性完全由 EO 鏈段提供，當 EO 鏈段變短時，材料的親水性會下 降；除了親水性外，EO 鏈段的長度還會影響到 PEG-PEA 聚合後的機械性質，當 高分子側鏈越長的時候，其造成高分子的自由體積越大，分子鏈越容易移動，因 此材料的性質會相對較軟，同時Tg 也會下降；P1HSE 和 P2HSE 系列分別使用了 一個EO 鏈段和兩個 EO 鏈段的 PEG-PEA 代表為 P1和P2；除了改變PEG-PEA 的 EO 鏈段長度外，同時改變交聯劑的濃度，以更明確地去觀察交聯密度對 IOLs 材 料性質影響，同時更有系統地去比較PEG-PEA 中 EO 鏈段長度對於 IOLs 材料性 質的影響，其詳細配方如表3.3.3.1 和表 3.3.3.2 所示。

表 3.3.3.1 改變 PEG-PEA 中 EO 鏈段長度為 n=1 的配方，同時改變交聯劑的 濃度。

樣品\單體(%) PEG-PEA Styrene HEMA EGDMA PI

P1HSE1 40 29 30 1 1

P1HSE2 40 28 30 2 1

P1HSE3 40 27 30 3 1

P1HSE4 ^{40 26 30 4 1}