微機電系統應用技術微機電系統應用技術

(1)

台灣師範大學機電科技學系 -1-

微機電系統應用技術微機電系統應用技術

Micro Electro Mechanical System Application Technology Micro Electro Mechanical System Application Technology

楊啟榮博士

教授

國立台灣師範大學機電科技學系

Department of Mechatronic Technology National Taiwan Normal University

Tel: 02-23583221 ext. 14 E-mail:ycr@ntnu.edu.tw

C. R. Yang, NTNU MT

綱綱要要

z 生物醫學微機電系統應用

z 光學微機電系統應用

(2)

生物醫學微機電系統應用生物醫學微機電系統應用

微機電系統(MEMS)製程可將傳統大型生化分析或檢測設 備微小化並整合於一小面積之生醫晶片上，除了可縮小尺寸，更可降低成本、縮短檢測時間、大幅增加偵測靈敏度與簡化人為操作程序，因此再分析化學與生物醫藥學方面之應用深受矚目。

(3)

傳統的生化分析實驗室傳統的生化分析實驗室

Artist impression of a hybrid

Artist impression of a hybrid μ μTAS dating from the mid 90's. TAS dating from the mid 90's.

全功能微分析系統全功能微分析系統

(micro total analysis system,

(micro total analysis system, μ μTAS) TAS)

(4)

1. Integration of bio-medical, chemical, optical,

electrical, mechanical, thermal, fluidic system on a chip 2. LOC (Lab On a Chip), or μTAS (Micro Total Analysis

System)

3. Advantages:

a. Fast response time b. Automation

c. Small sample quantity d. Low cost

e. High throughput 4. Challenges

a. Design and Fabrication

b. High complexity of integration and package c. Rare sample amount for detection

d. Reliability

生物醫學微機電系統的特性與優點生物醫學微機電系統的特性與優點

生醫微機電系統生醫微機電系統

Blood testing Drug delivery

Insulin pump (Debiotech, Switzerland)

(5)

生物醫學微系統

生物醫學微系統 (Biomedical Micro Systems) (Biomedical Micro Systems)

z Bio-molecule gain (PCR)

z Arrays

z Bioelectric Interface Devices

Bio Bio -molecule gain (PCR) - molecule gain (PCR)

Micro PCR

(6)

DNA Amplification System DNA Amplification System

Separation of DNA double strands at high temperature (95°C) and expose the bases to the polymerase, which builds new complementary strands for each one.

●

¾

¾ PCR PCR

- Ploymerase Chain Reaction

¾ The

purpose of a PCR purpose of a PCR

is to make a huge number of copies of a gene in vitro.

¾ The Nobel prize-winning invention of the PCR by Dr. K. Mullis and coworkers in 1985

1985

revolutionized molecular biology and molecular medicine.

¾ Because both strands are copied during PCR, there is an exponential

an exponential increase of the number of copies of increase of the number of copies of the gene

the gene.

Source:

http://allserv.rug.ac.be/~avierstr/principles/

pcr.html

PCR (Polymerase chain reaction) system

PCR (Polymerase chain reaction) system

Principle of PCR Principle of PCR

¾ There are three major steps

three major steps

in a PCR:

1.1. DenaturationDenaturationat 94at 94℃℃

The double strand melts open to single stranded DNA at the high temperature.

2.2. Annealing at 54℃Annealing at 54℃

The primers anneal with the

denaturated single-stranded DNA at the low temperature.

3.3. Extension at 72℃Extension at 72℃

This is the ideal working temperature for the polymerase. The heat-stable Taq polymerase enzyme replicates the annealed DNA at the intermediate temperature.

Source:

http://allserv.rug.ac.be/~avierstr/principles/pcr.html

(7)

Micro Arrays Micro Arrays

1. Mechanically spot

2. Chemically synthesize

微陣列型生物晶片是在晶片基質上整齊的固定、排列大量生物 探針(DNA或蛋白質)，透過DNA-DNA雜交反應或是蛋白質間 特異性結合，用以進行樣品分析或檢驗。

DNA array system:

Standford University, Brown group

Capillary

Tip

Bio-reagent

Glass slide

Ultrasound wash bath Petri dish Printing

Tip array

Translation stage

Mechanically spot

(8)

Chemically synthesize Chemically synthesize

Affymetrix

synthesize oligonucleotides and peptides for gene mapping, fingerprinting, and diagnostics

Bioelectric Interface Devices Bioelectric Interface Devices

1. Neutral Probe

2. Neutral wells and electrodes

(9)

Neutral Probe Neutral Probe

Kovacs, Standford

K. Wise, U. M.

Neutral wells and electrodes Neutral wells and electrodes

USC

Caltech

Neutral wells

(10)

微流體系統

微流體系統 ( ( Micro fluidic Systems) Micro fluidic Systems)

z

Flow channels 1. Mixers

2. Extractors 3. Flow logics

z

Fluidic sensors 1. Flow sensors

2. Viscosity/density sensors

z

Flow actuators 1. Valves

2. Pumps

3. Droplet generators

z

Filters

z

Flow systems 1. Interconnects

2. Packaging and integration

z

Micro Fluidic System

1. Gas/liquid chromatagraphy 2. Electrophoresis

3. PCR (polymerase chain reaction) 4. Drug delivery

5. Cell sorting

(11)

Flow channels 1. Mixers 2. Extractors 3. Flow logics

Integrating flow channel Integrating flow channel

sensor on silicon, flow channel on glass substrate, polymer

gasket, conductive epoxy bumps for electrical connection.

(12)

台灣師範大學機電科技學系 -23- Microscope

Camera Video

Recorder Monitor

TV

Mixing area Injector

Pressure controller

Nitrogen gas

Waste

Test Setup of Mixing System Test Setup of Mixing System

Liquid 1

Liquid 2

Mixer

Microfluidic

Microfluidic Observation System Observation System

(13)

Modes to enhance mixing

a. sharp corners encourage turbulence (in macro scale)

b. flow around a sharp turn—cause secondary flow

But, these approaches may not work well at the scales of microfluidic devices.

c. 微分流型設計：在兩相對方向流體交會前，各別於微流道(microchannel) 間設計數道微小的分流隔板，當流體流至此處時會因而被分割為數道更細小的流體，如此提高的不同流體間相互接觸的面積，以增加相互擴散的效率。

Fluid 1

Fluid 2 Mixture

Discharge slit (mixing area)

Interdigital microchannels

(14)

3 psi 3 psi

Red liquid: 11.8 cP

Blue liquid: 12.0 cP H₂O: 11.6 cP 3 psi

3 psi

(a)

Red : 11.8 cP

Blue : 13.4 cP (b)

Red : 11.8 cP

Blue : 12.0 cP

Microfluidic

Microfluidic Mixing Behavior Mixing Behavior

(15)

contact area. For flow rate 0.5-12 μl/min, mixing time on the order of 100-300 ms.

直接改變微流體的特性，設計適當大小的微流道及選擇在此尺寸可具有紊流(turbulent flow)特性的流體，提高混合效應

A B

A, B, C, D D Mixer 1

Mixer 2

}

delay where A + B → C

Into reservoir for analysis

Flow lamination 壓扁疊層切層

Plume mixers:400 nozzles, 15 μm on a side. For flow at 45 μl/min (total volume 0.5 μl), it takes 1.2 seconds to mix.

在兩層不同的流體間設計近百個微噴嘴陣列，當上層流體流經此陣列時，

會向下產生數道微小噴流而注入下層流體，以達到均勻混合的狀態。

Micro-Plumes Upper Glass

Surface

Bottom with Micro-nozzles

Mixed/Reacted fluid

(16)

大分子

小分子小分子

容易擴散

Extractors Extractors

Fluidic amplifiers and logic Fluidic amplifiers and logic

Fluidic rectifier (Tesla, 1920)

(17)

Coanda effect

Coanda effect (1934): flow emerging from a free jet opening will tend to followed nearby angled or curved surfaces and attach to it.—low pressure region forms from the closer side which provide less entrainment molecules.

Flow oscillator

Fluidic oscillators( LIGA, 500 μm height and 100 μm nozzle width,

frequencies of 250-390 Hz from water pressure 0.6-2.4 atm):

(18)

Fluidic sensors 1. Flow sensors

2. Viscosity/density

Flow sensors Flow sensors

Thermal flow sensors

Caltech, UCLA

●

Fluid dependent flow sensors

Heat pulse or tracer pulse (dyes or ions) variation in flow.

●

Fluid independent flow sensors

Measure drag force or pressure difference.

Not affect flow field, which may be more

compatible with biological fluid.

(19)

Cantilever drag flow sensors: (high linearity, sense direction and magnitude of flow, flow rates from 0.1-200 μl/min with sensitivity of 0.5 mV/μl/min)

Cantilever drag flow sensor Cantilever drag flow sensor

Lift force flow sensor

(20)

(Thickness shear mode) (Surface acoustic wave) (Flexural plate wave) (Acoustic plate mode)

Resonant sensors

(21)

Flow actuators 1. Valves 2. Pumps

3. Droplet generators

Passive valves Passive valves (check valve) (check valve)

Two side bulk etching,

P++ V groove, 10 μm slit

width, unacceptable leak

rates.

(22)

Two wafer stack, single cantilever acts as a seal.

Combined with fuel injection nozzle.

Thermopneumatic

Thermopneumatic valve actuation valve actuation

Earliest successful self-contained micro active valve, once commercially available through Redwood micro systems, Inc.

Pyrex-silicon-pyrex anodic bond, fluid sealed after anodic bonding,

silicon diaphragm actuation, and 1-2W power consumption.

(23)

Electrostatic actuation: ( 4 wafer stack, 150-200 V from 0.1~10 kHz.

Forward operation under 800Hz with flow rate 250-850 μl/min, while reverse operation at 2-8 kHz with flow rate 200-350 μl/min. Maximum pressure: 310 cm H

₂

O.)

Thermal driven, SMA actuation: (TiNi actuation membrane,

polyimide check valve, 5 wafer stack, flow rate 50 μl/min at 0.9 Hz

with 0.6V, 0.9 A pulse (0.54 W).

(24)

Diffuser pumps Diffuser pumps

Efficiency is greater in the diffuser direction than in the nozzle direction.

Resonance frequency 1.3 kHz, pump rate 230 μl/min at a pressure of 170 cm H

₂

O for methanol.

Maximum reported pump rate 1.9 ml/min.

●

Filters Filters

To prevent contamination from particles or for particle collection.

Pore size can be controlled very accurately and easy to be integrated with other micro devices.

●

(25)

Micro Fluidic Systems Micro Fluidic Systems

Multi

Multi- -point interconnects point interconnects

(use stacked substrates, similar to PCB)

e.g. PMMA, polycarbonate, or plexiglass embossed or machined to form channels, layer-to-layer interconnects, and bonded together by melting

Alternative: using multiplexers or cross-point switches

(26)

Electrophoresis Electrophoresis

Powerful chemical analysis technique to separate ions with different mobility. Used to identify nucleic acids, proteins, and other molecules.

DNA from 70 to 1000 bases are successfully separated in 120s with 3.5 cm long channels, 10 times faster than conventional methods.

Detection can be made by fluorescent, optical absorption, and electrical conductivity, etc…

●

(27)

毛細管電泳分析示意圖

晶片上毛細管電泳分析

(1) 分離流道 (2) 注入流道 (3) 分離電極 (4) 注入電極 (5) 感測光纖

電泳分析原理是帶電粒子在溶液中，朝相應電場方向遷移或移動的現象，其 游動速率為V=-μE，μ為電泳率(mobility)，E為電場強度。

電泳率和顆粒的帶電量成正比，但和其半徑與流體黏度成反比，藉此現象可以作化學成份的分析。

為了避免對流伴隨的擾流現象，乃以毛細管限制液體的流動，使其成為層流，即所謂的毛細管電泳分析。

●毛細管電泳分析毛細管電泳分析

Drug delivery Drug delivery

Micro needle array

(28)

Cell sorting Cell sorting

In vitro cell fusion can be applied for cell membrane research, genetic mapping, generic engineering (DNA-transfection,…)

Using electrical fusion for jointing cells.

Alternating electric field for cell contact and alignment, high intensity field pulse (kV/cm, μs to ns) for cell fusion.

●

P. Telleman, μTAS 98

Cell sorting

(29)

Case studies Case studies

( I ) Thermal

( I ) Thermal- -Bubble Actuation Bubble Actuation

Microdroplet

Microdroplet Generators Generators

(30)

台灣師範大學機電科技學系 -59- Principle of microinjector. (a) First set of bubbles generate for virtual neck formation. (b)

Droplet ejection. (c) Bubbles meet to cut off long droplet column. (d) Virtual neck colapses for liquid fast refill. The function of virtual cyhamber neck can be decribed by (a) and (d) and the droplet tail cutting by (b) and (c).Virtual neck increases ejection frequency, while tail trimming eliminates satellite droplets.

Micro-injector array.

Droplet ejection sequence in a

thermal bubble jet.

(31)

( II ) Thermal

( II ) Thermal- -Buckling Actuation Buckling Actuation

( III ) Acoustic

( III ) Acoustic- -wave Actuation wave Actuation

(32)

(IV ) Electrostatic Actuation (IV ) Electrostatic Actuation

( V ) Inertial Actuation

(33)

Frequency Response Frequency Response

The three important time constants related to the frequency response of microdroplet generators are actuation, droplet ejection and liquid refilling.

The reported typical frequency response ranges from a kilohertz to tens of kilohertz. Piezo and acoustic wave jets typically have higher

frequency responses than the others. Recently, the novel design by Tseng (1998) improved the frequency response of thermal bubble jets by about three times (35 kHz), which is

comparable to the speed of piezo jets.

A printed vertical line smeared by satellite droplets.

Commercial printhead HP 51626A

(34)

氣泡式噴墨印表頭

Thermal Bubble Inkjet Head (Tseng et al, UCLA, 1998)

Droplet ejection

Tail cutting

Microinjector

Nozzle: 40 μm Droplet: 45μm Frequency: 18 kHz Fastest one

Nozzle: 10 μm

Droplet: 12 μm (0.9pl) Frequency: 33 kHz Speed: 10 m/s

Free of Satellite Droplets Free of Satellite Droplets

Applications of Droplet Generation Applications of Droplet Generation

( I )

( I ) Inkjet printing Inkjet printing

( II ) Biomedical and Chemical sample Handling

(35)

CMOS integrated back shooter CMOS integrated back shooter

( III ) Fuel Injection and Mixing Control

(36)

( IV )

( IV ) Direct Writing and Packaging Direct Writing and Packaging ( V ) Optical Component Fabrication ( V ) Optical Component Fabrication

and Integration and Integration ( VI ) Solid

( VI ) Solid Freeforming Freeforming Manufacturing Process Manufacturing Process Integrated Circuit Cooling Integrated Circuit Cooling

微型流式細胞

微型流式細胞/ /顆粒計數與分類感測器顆粒計數與分類感測器之研發及其應用

之研發及其應用

李國賓等人, 科儀新知第24卷第4期, 92年, 15-24

(37)

簡簡介介

流式細胞/顆粒計數器及分類感測器已廣泛地應用於生醫研究等相關領域，其操作原理是利用流體流動之特性及兩側快速的邊鞘流體之作用，可將細胞聚集於中央特定位置，再利用光學檢測或電子感測系統，可偵測出細胞之種類或數量。配合後端之電場或流場控制，可將特定細胞收集至預定之容器。

除了將流式細胞/顆粒計數及分類器微型化外，微流體系統亦可整合「微型流體聚焦裝置」、「微型光學偵測裝置」及「微型流體開關」，以進行細胞/顆粒精密計數及分類，對生物醫學深具應用潛力。

微流體細胞計數器微流體細胞計數器

z

樣品由中間管道注入

z

兩側則注入邊鞘流

z

適當的操縱邊鞘流速，使中間流達到預期的寬度

(邊鞘流流速愈快，集中效果愈佳)

流式細胞/顆粒計數及分類感測器的操作原理則是利用水力所引發的流體聚焦效

應(hydrodynamic focusing effect) 而進行細胞計數及分類，其基本結構由三條

平行管道、噴嘴與集中流管道組成。

(38)

微流體細胞計數器操作原理示意圖微流體細胞計數器操作原理示意圖

微流體聚焦現象微流體聚焦現象

⎟⎟

⎠

⎞

⎜⎜

⎝

⎛ + + +

=

2 3 2 3 3 2 2

1 2 1 5 1 . 1

2

D D v v D

D v v

aD d

ρ ρ ρ

ρ

理論公式

d、D

₁

、D

₂

、D

₃

為細胞流集中寬度和1-3入口微管道寬度 v

₁

、 v

₂

、 v

₃

為流體入口微流管道之流速

ρ

_a

、ρ

₁

、ρ

₂

、ρ

₃

為出口流體和入口微管道1-3之流體密度

(39)

微流體聚焦現象微流體聚焦現象

細胞計數器之流體聚焦效應。(a) 藍色染料於出口端被流體聚焦成 10μm的寬度。(b) 染料於樣品流中，在流經7mm後之檢測區時，依然保持其寬度。

(a) (b)

連續式微流體開關連續式微流體開關

利用熱壓方式所製作之1×7連續進樣晶片

1 × N連續式微流體開關(micro flow switch)晶片(一個進樣樣品數目，N 個出口槽數目)，此晶片具有樣品預集中和無閥式開關切換之功能，可控制樣品流注入任一出口流道，以進行連續式細胞分類之功能。

流向引導區以兩側邊鞘流速度不一致來控制樣品流之流向水力預集中區

以兩側邊鞘流

所產生之水力

集中效應，驅

使中間樣品流

寬度縮減至數

微米之等級。

(40)

Pictures of a pre-focused 1 × 7 flow switch, fabricated on a quartz template (a) and then imprinted on PMMA substrates (b) using micromachining techniques and hot embossing methods. The average depth of the microchannels is 40 μm.

( a )

( b )

Lithography

Developing

Cr etching

PR stripping

Quartz etching (BOE 6:1)

Quartz PR

Cr film Photomask

水力預集中部分：利用兩側邊鞘流控制樣品流寬度，同時避免樣品注入錯誤的管道。

預集中效應比較圖。(a) 樣品流未受水力集中效應而產生滲

漏之現象。(b) 加入水力集中裝置，則可避免滲漏之現象。

(41)

流向導引部分：利用兩側邊鞘流不同的速度控制流向。

Port B: _and

Port A: _and

流量比流量比 (flow (flow - - rate rate - - ratio)控制流向法 ratio) 控制流向法

(42)

光纖/ 光纖 / 光波導偵測機構之整合光波導偵測機構之整合

z

此微型細胞計數器利用微影技術於玻璃上製作光纖軸通道與光波導結構，檢測光在其中以全反射進行傳遞而不衰減。當樣品流中有細胞流過時，檢測光將被散射或阻擋造成光強度變化，其光訊號可由另一端之光波導結構收集而加以檢測。

z

光波導結構，由SU-8光阻(n=1.8)和 SOG(spin-on-glass)旋轉塗佈玻璃 (n=1.36)雙層結構所形成，將蝕刻後的光纖插入光纖通道中。由於光纖出口與SU-8光阻間無間隙存在，故不會產生光散射損耗。該光波導結構可使檢測光在晶片中以全反射方式行進，作為光學檢測之用。

z

(a)圖下方為無微粒子時的訊號。

z

(a)圖上方為通過微粒子時的訊號

，其中每一峰值代表有一微粒子通過。

計數器不僅可計數，還可分辨不同粒子的大小。

( a )

(43)

電滲透流電滲透流 ( ( electroosmotic electroosmotic flow)驅動 flow) 驅動

z 電滲透流

以表面為Si-OH為例，當緩衝液的pH大於4時，

H+解離而形成Si-O¯，未保持電荷平衡，緩衝液中的陽離子會與管璧上的陰離子形成雙電層，第一層是由陽離子為保持電荷平衡吸附在管壁上的固定層，第二層是離管璧稍遠處，多餘陽離子吸附形成的擴散層。當管兩端施加電位後，擴散層的陽離子會被吸引到負極，此時即牽引緩衝液的流動，而產生電滲透流。

電滲透流是由外加驅動電壓與流體電荷分布(電雙層)之間的相互作用，以產生驅動力來驅動流體。微流體的聚焦現象主要是應用驅動電壓來限制樣品液的流量大小。

由電滲透流方式驅動流體之微流體聚焦晶片，左右兩側為聚焦管道，下方是樣品流注射管道，上方是收集用管道。

微流體聚焦現象

操作方式：利用左右兩側電壓控制樣品流大小。

聚焦比=此模式的聚焦電壓/聚焦比為1時的電壓 上圖最左為聚焦比為1時的樣品流流量，左 二為聚焦比為1.4時的樣品流流量，此流量 為聚焦比1時的0.78倍，當聚焦比大時，樣 品流的流量就小。

(44)

流體之切換可經由電壓驅動之方式來達成。當微流體聚積電雙層(electro- double-layer, EDL)時，電壓會造成管道周圍之流體產生運動，並藉由黏滯力之作用帶動其他區域之流體流動，此即所謂之「電滲透流」。

圖為一個1×3電壓驅動為流體開關。利用不同電壓驅動模式以達到流體切換。

晶片實驗室晶片實驗室

Lab on a Chip, LOC Lab on a Chip, LOC

柯賢文, 科儀新知第21卷第4期, 89年, 83-90頁

晶宇生物科技公司晶宇生物科技公司

http://www.bio-drchip.com.tw/chip_intro.asp

(45)

技術起源：

化學分析程序：化學藥品的處理、樣品的注入、傳送及分離、反應槽的溫控，然後送到化學分析儀器作偵檢或分析，並且配合訊號處理及控制系統的動作，這麼多的程序當然會佔掉很多設備空間及作業時間。

晶片實驗室(Lab on a chip, LOC)就是要利用半導體的批次製程，將上述化學分析的程序與功能整合在一晶片上，以達到積體化，其大小如掌上型計算機。

困難與挑戰：

微化學感測元件要在晶片上蝕刻，就不是一件簡單的工作，如果再加上樣品的注入、傳送及分離、反應槽的溫控，則微系統設計與製程技術就變得很複雜了。

難度雖然很高，但它不只具有龐大市場的誘因，也有技術性的挑戰，因此逐漸引起微系統界的廣泛興趣。

LOC之優點： LOC 之優點：

(46)

LOC之 LOC 之缺點：缺點：

LOC之 LOC 之市場市場

z

醫療診斷：遺傳基因篩檢、疾病分析、健康檢查等

z

居家檢測：應用於需長期監控與醫療之疾病

z

化學分析儀器：層析儀、電泳分析、質譜儀、光譜儀、熱重分析儀等

z

環保偵測：化學污染、噪音、輻射等

z

軍事市場：偵測毒生化戰劑、戰地受傷診斷等

(47)

生物晶片是一個廣泛的名詞泛指微小化之生物分析裝置，所以其型態將包羅萬象，就其技術及產業的發展而言，可以分成二大類，即著眼於功能整合的處理型生物晶片(lab-on-a-chip)，以及能獲得大量資訊的微陣列型晶片(microarray)。

此二大類生物晶片各有其特色，並可在細分成數種不同之類型及應用。除了以上二分法外亦有公司積極於整合型生物晶片發展，冀望將檢體的製備、處理、

分析乃至結果檢出，可以在同一片晶片上完成。

生物晶片是泛指採用半導體策略於生物性分析所產生的微小化裝置，也就是將傳統大型的分析、檢驗等器具，予以微小化、積體化以及平行多工化。生物晶片通常以矽晶片、玻璃或高分子為基質，以微小化技術整合生物有機分子(如核酸或蛋白質)為生化探針，用來檢測或分析生物性分子。生物晶片的體積小、反應快速並且能夠平行分析大量生物資訊，因此適用於生化處理、分析、檢驗、

新藥開發及環境監測等用途上。

生物晶片生物晶片 (Bio (Bio - - Chip) Chip) 的認識的認識

處理型晶片

處理型晶片 (lab (lab - - on on - - a- a -chip) chip)

處理型生物晶片可以就其原文lab-on-a-chip(晶片上的實驗室)可 清楚地闡述其設計的概念，即是將實驗室各種操作與反應整合在一片晶片上完成。其製作是在矽或玻璃材質的基質上，以微 機電(microelectromechanical systems, MEMS)及微流體

(microfluidic)等技術，整合若干微管道、微反應器及反應試劑於

一塊晶片上，以完成各種樣品處理、反應或分析檢測，功能類似一個實驗室之縮影。處理型生物晶片必須應用到微機電、微流體、微動力及微閥控制等多項高科技技術，其開發困難度較微陣列型生物晶片高。在其功能上可以再區分為三大類，即樣品處理生物晶片、反應型生物晶片、分析型生物晶片。

(48)

樣品處理生物晶片：

例如在微蝕刻管道上利用篩孔大小，分離血液樣品中的紅白血球。或是利用極性吸附原理，進行樣品核酸萃取，以提供後續分析反應用。

反應型生物晶片：

應用於生化或生物性反應，例如PCR聚合酵素鏈鎖反應晶片，透過微反應器提供溫度控制，利用微蝕刻之管道或反應槽，進行標的DNA增幅放大，由於導熱快、反應體積小，可以快速完成反應，並可減少樣品及試劑用量。以現有PCR 晶片技術而言可以於90秒完成20次循環，相對於傳統PCR反應需要至少50分鐘才能完成。

分析型生物晶片：

應用於生物分子的分離與分析，例如毛細管電泳晶片，利用微蝕刻管道進行毛細管電泳分離，再以雷射螢光法進行偵測，由於毛細管電泳晶片散熱佳，可以使用較高電壓進行分離，加速分離效率並增進分析效果。

(Manz, 1990), HNA etched channels on silicon wafer, anodically bonded to pyrex.

Trio Pt thin film for conductivity detection.

蝕刻3蝕刻

3吋晶圓上的氣相層析系統

吋晶圓上的氣相層析系統

(49)

微陣列型生物晶片是在晶片基質上整齊的固定、排列大量生物探針(DNA或蛋白質)，透過DNA-DNA雜交反應或是蛋白質間特異性結合，用以進行樣品分析或檢驗。依照微陣列晶片檢測的標的物分類，則又可以分為基因晶片與蛋白質晶片二大類。

基因晶片 (Gene chip/DNA chip)

是利用核酸分子間能夠互補結合(A 配 T；G 配 C)的特性作為檢測的基礎，首先必須針對檢測標的物的核酸序列進行研究，以設計一段具特定序列的核酸作為生物探針，再將設計的核酸探針整齊的排列、固著於晶片基質上，完成晶片製作。檢體中萃取所得之核酸經處理、標定後，在晶片上進行雜交反應，透過螢光法或顯色法將反應訊號檢出，即可完成行樣品分析或檢驗。

基因晶片依核酸探針的長短可以再分為，以化學法合成具有短核酸序列的寡核酸微陣列晶片(oligonucleotides microarray)，以及具有長核酸序列的互補核酸陣列晶片(cDNA microarray)二大類。

微陣列晶片

微陣列晶片 ( ( Microarray) Microarray )

→ 寡核酸陣列晶片

以原位合成法於晶片上直接生合成，或以化學法合成後再固定在晶片上，

其長度通常在10-50個核?酸(nucleotide)之間，應用於檢測分析(detection)、

序列分析(sequencing)、基因單點多型性分析(SNPs)、基因型分析 (genotyping)及基因表現分析(expression)等。

→ 互補核酸陣列晶片

得自於生物體DNA或mRNA反轉錄成cDNA再經PCR製備所得，其長度通常在500個核酸以上，應用上以基因表現分析為主。

蛋白質晶片

在晶片材質上固定蛋白質、 peptide、抗原或抗體等作為生物探針，用以和

檢體中的蛋白質進行特異性結合反應，藉以進行癌症、過敏、慢性疾病等之

研究或檢測。

(50)

DNA DNA

生醫晶片：生醫晶片：從檢體的處理到檢測分析，在一晶片上完成從檢體的處理到檢測分析，在一晶片上完成

DNA晶片檢測示意圖

DNA鑑定技術，因PCR的技術發展成熟，已有很大的突破。微量的DNA經20次 熱循環後(每一熱循環已可在不到15秒內完成)，理論上即可培養出百萬倍相同的 DNA，使鑑定易於進行。

DNA鑑定最普通的方法就是經由電泳的分離，再以光學方法偵測，如螢光或吸 收光譜。

最近發展出DNA晶片的概念，在一 片 1cm³的晶片點上數萬個基因探 針，即DNA微陣列(micro array)，

然後以光學方法檢測雜交配對的基因。

光學微機電系統應用

(51)

Optical MEMS Components Optical MEMS Components

MEMS Micro Optical Bench

(52)

H. Toshiyoshi

Refraction Refraction

Fully assembled refractive micolens 300 μm

Ming C. Wu, UCLA http://www.omminc.com/mems.html

(53)

(54)

2D Motion by Scratch

2D Motion by Scratch - - Drive Actuators Drive Actuators

Reflection Reflection

Electrostatic Combdrive-Actuated Micromirrors

for Laser-Beam Scanning and Positioning

Vertical Scan Horizontal Scan

(55)

H. Toshiyoshi, Hilton Head (2000), J. MEMS 10 (2001)

Electrostatically

Electrostatically Actuated MEMS 2D Optical Scanner Actuated MEMS 2D Optical Scanner

3D Optical Scanner by Single Crystal

3D Optical Scanner by Single Crystal Si Si

(56)

Free Space Integrated Optics Ming C. Wu, UCLA http://www.omminc.com/mems.html

Diffraction Diffraction

Dynamic focusing microlens

(57)

2 Parallel

2 Parallel- -plate plate Fabry Fabry- -Perot etalon tuned by translation movement Perot etalon tuned by translation movement

http://www.ee.ucla.edu/labs/laser/index.html

Interference Interference

The Grating Light Valve uses reflection and diffraction to create dark and bright image areas.

Grating Light Valve

Grating Light Valve (GLV) (GLV)

Reflection and Diffraction

http://www.siliconlight.com/htmlpgs/glvtechframes/glvmainframeset.html Moving ribbon

Fixed ribbon

Air gap Silicon Substrate

(58)

A simple color display can be built using a single light source, single GLV, and rotating RGB filter disk.

An even simpler color display can be built with 3 LEDs (RGB) and a single GLV

MARS

MARS – – Mechanical M echanical A Anti nti- -R Reflection eflection S S witch witch

Si

SiO₂

Ti/Au SiN

_x

Signal

Unbiased mλ/4 air gap (m odd -reflection)

Biased mλ/4 air gap Doped silicon

Operation of MARS

(59)

Optical MEMS Applications Optical MEMS Applications

Micro

Micro- - optical bench optical bench

http://www.ee.ucla.edu/labs/laser/index.html z

Projection displays

z

Fiber switches

z

Filters and dispersion compensators

z

Optical scanners

z

Adaptive Optics

z

Silicon Optical Bench

z

Sensors with optical readout

z

Interferometers

z

Spectrometers

Application of Optical MEMS

(60)

Integrated Free

Integrated Free- -Space Optical Disk Pickup Head Space Optical Disk Pickup Head

http://www.ee.ucla.edu/labs/laser/index.html

Digital Mirror Display/Digital Light Processing Digital Mirror Display/Digital Light Processing

15 μm

(61)

光通訊系統傳輸容量的進展光通訊系統傳輸容量的進展

訊號供應者

微光學透鏡

旁路開關多工傳輸器

接續器

陣列開關多光纖連接器

分光器多工傳輸解譯器

光通訊系統架構示意圖

(62)

輸入輸出

分波解多工器分波多工器

(a)光訊號作加成/消減(add/drop)示意圖；(b) OXC的架構示意圖

H. Toshiyoshi, Optical MEMS, UCLA, (2002).

OXC: Optical Cross Connector OXC: Optical Cross Connector

(63)

Scanning Mirrors for OXC Scanning Mirrors for OXC

OXC: Optical Cross Connector

OXC: Optical Cross Connector

微反射鏡基本運動型式微反射鏡基本運動型式

(a) (b) (c)

(d) (e) (f)

(64)

不同埠數之光開關示意圖不同埠數之光開關示意圖

Bell-Lab./ Lucent M. C. Wu, UCLA

Mirror

Mirror -typed Optical Switch - typed Optical Switch

(65)

16 x 16 array Switch

http://www.omminc.com/home.html

Mirror

Mirror- -typed 2D Optical Switch typed 2D Optical Switch

M. C. Wu, UCLA

Mirror

Mirror - - typed 3D Optical Switch typed 3D Optical Switch

Bell-Lab./ Lucent

(66)

Spherical lens

fiber fiber

Source: A. Müller et al., J. Micromech. Microeng., 3 (1993) 158-160

Single-mode fibres adjusted to a ball lens Schematic of a microoptical switch with

single-mode fibres

Movable mirror and fibre grooves

mirror

LIGA Process for Optical Switch LIGA Process for Optical Switch

應用應用 X X - - ray LIGA ray LIGA 製程開發之光學陣列開關製程開發之光學陣列開關

J. Mohr, A. Last, and U. Wallrabe,

8th Microoptics Conference, Osaka, Japan, (2001).

(67)

2x2 MEMS optical switch

M. C. Wu, "Micro-Optical Bench on a Chip", Laser Focus World, February (1996)

微機電系統應用技術 微機電系統應用技術