2-氫茚1,3-二酮和2,3-丁二酸乙酯之磷催化[3+2]環化反應

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(1)國立臺灣師範大學化學系 Department of Chemistry,National Taiwan Normal University. 碩士論文. 2-氫茚 1,3-二酮和 2,3-丁二酸乙酯之磷催化[3+2]環化反應. Phosphine Catalyzed [3+2] Annulation Between 2-Arylidene-1,3-indandiones and Ethyl-2,3-butadienoate. 指導教授：陳焜銘博士研究生：林立梓. 中華. 民國一. ○ 二年七月.

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(4) 摘要本論文以磷催化進行[3+2]環化反應，得到具位向選擇性的螺五員環衍生物。1,3-氫茚二酮是重要官能基，其衍生分子具有生物活性。將 1,3-氫茚二酮與芳香醛，進行 domino Knoevenagel condensation，得到 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮，作為探討反應的起始物。在室溫、氮氣環境下，2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮與 2,3-丁二酸乙酯溶於甲苯，以三苯基膦為催化劑，進行[3+2]環化反應，得到螺五員環。不論是拉電子基或是缺電子基的起始物，得到的產物都具有良好的位向選擇性（可達 5:1），並有 63-99%的產率。據我們所知，這是第一個發表運用 2芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮和 2,3-丁二酸乙酯合成官能化五員環。. 關鍵字：[3+2]環化反應、螺五員環.

(5) Abstract Using phosphine catalyzed [3+2] annulation to obtain functionalized spirocyclic cyclopentenes which has regioselectivity. 1,3-indandione is an important constituent functional group of natural product. And some derived molecules have biological activity. 2-arylidene-1,3-indandione can be obtained by domino Knoevenagel condensation of 1,3-indandione and aromatic aldehyde in a single one-pot operation. At room temperature and under nitrogen atmosphere, 2-arylidene-1,3-indandione with ethyl-2,3-butadienoate dissolved in toluene, and catalyzed by triphenylphosphine, then doing [3+2] annulation. The starting materials are either electron-donating or electron-withdrawing group, the products both have good regioselectivity (up to 5:1) and yields (63-99%). To the best of our knowledge this is the first report for the synthesis of functionalized cyclopentenes using 2-arylidene-1,3-indandione and ethyl-2,3-butadienoate.. Keywords: [3+2]annulation, spiropentene..

(6) 目. 錄. 中文摘要英文摘要第一章緒論 1-1 前言……………………………………………………………………………….1 1-2 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮 2 的介紹…………...…………………………...2 1-3 利用 Michael Addition 合成五員環………………..…………………………….5 1-4 [3+2]環化反應…………………………………………………………………...7 1-5 研究動機……………………………………………………………………….15. 第二章結果與討論 2-1 起始物 2-氫茚-1,3-二酮之製備……………………...…………………..……..16 2-2 反應條件的篩選…………….…………………………………………………..16 2-3 取代基探討……………………………………………………………………...18 2-4 掌性催化劑的探討…………………….………………………………………20 2-5 產物的結構鑑定………………………………………………………….……21 2-6 [3+2]環化反應之反應機構探討……………………………………………….23 2-7 結論……………………………………………………………………………...24. 第三章實驗部分 3-1 分析儀器及基本實驗操作………………………………..…………………...25 3-2 實驗步驟及光譜數據…………………………………………………….……27. 第四章參考文獻.

(7) 第一章序論 1-1 前言化學是研究物質的性質，舉凡其組成、結構、彼此變化，以及物質間相互作用，皆在探討範圍。公元前一千年左右，人們已開始發展化學相關的技術，不論是從礦物中提煉金屬、釀酒、製備乳酪、將脂肪轉化成肥皂或製作青銅器等，這些都跟化學發展息息相關。十七世紀，Robert Boyle 發表了「懷疑派的科學家」著作，運用對話方式，敘述四位哲學家爭論問題，並用實驗驗證自己的觀點。他的化學研究仍然帶有煉金術的色彩，但其實驗與理論論述，對化學發展都有重要貢獻，也奠定近代化學發展的基礎，這本著作對化學而言，也是重要的里程碑。 Antoine Lavoisier 被稱為現代化學之父，在十八世紀提出了「元素」的定義，撰寫第一本「化學基本論述」，並驗證「質量守恆定律」，說明化學反應中的質量關係。因為這些化學家的研究，提出各種理論學說，到二十一世紀，化學已經成為現代科學的礎石，其研究領域可分成四大部分：有機化學、無機化學、分析化學和物理化學。有機化學即是研究有機化合物的結構、性質及和製備方法（有機合成）。早期化學家認為含碳化合物需由生物體方能製造，然而在 1828 年，Friedrich Wöhler 在實驗室中，利用氰酸及氨水合成出尿素，利用無機化合物合成出有機物的方法，成為有機化學發展重要的里程。概括言之，有機化學的研究，就是「如何形成碳碳鍵」。從昔至今，化學家希望將簡單的小分子化合物，合成有用的大分子化合物，發展出各種取代方法及加成方法，氧化反應或還原反應，化學反應也伴隨加入催化劑或者金屬發展，讓化學反應的發展更多樣化。碳原子是有機化合物主要的組成原子，碳原子可以形成穩定的長碳鏈或碳環以及各種官能基，組成各種不同分子，生成多樣性有機化合物；當碳原子與四個不同原子或基團鍵結，形成對掌性（chirality）的分子，中心的碳原子稱作掌性中心（chiral center）。掌性分子 1.

(8) 與其鏡像異構物，無法重疊，此類的化合物被稱作鏡像或對掌性異構物（enantiomer），天然化合物中多為鏡像異構物，其特殊生理作用，對有機化學的發展起了很大影響。現在，藥物分子的設計開發及天然物的合成，是相當重要的研究領域，發展有效的合成途徑和方法，設計合成有機催化劑，是有機化學重要的課題。三苯基膦（triphenylphosphine）是常見的有機磷化合物，廣泛用於有機和有機金屬化合物的反應，其主要的特性就是它的親核性和還原性，三苯基膦的親核性反應，對於親電子性的烯類化合物最為顯著，成為不少人名反應的重要試劑，例如：Wittig Reaction、Mitsunobu reaction。三苯基膦價格便宜，在實驗室中利用三氯化磷（phosphorus trichloride）與溴化苯鎂（phenylmagnesium bromide）或苯基鋰（phenyllithium）反應得到，而在工業上可利用三氯化磷、氯苯（chlorobenzene）和鈉（sodium）合成而來。. 1-2 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮的介紹 1,3-氫茚二酮 1（1,3-indandione）是具生物活性天然物分子常具有之官能基（圖一），某些衍生分子具有生物活性，被廣泛的用在合成反應。當 1,3-氫茚二酮在固體狀態下，就是具有雙酮的反應物，在溶液中，部分烯醇化，因為烯醇陰離子的影響，會讓碳為電子密度最高，這個特性讓 1,3-氫茚二酮成為好的雙親核試劑（dinucleophile）。. 圖一、1,3-indandione 與 2-arylidene-1,3-indandione 的分子結構 2.

(9) 近年來，2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮 2（2-arylidene-1,3-indandione）在不對稱有機催化的領域中，可當作起始物。Barbas 教授在 2004 年提出其合成方法１， 1,3-氫茚雙酮 1 和芳香醛 3（aromatic aldehyde）在脯胺酸（L-proline）的催化下，進行 domino Knoevenagel condensation 即可得到（式一）。. 式一、合成 2-arylidene-1,3-indandione. 反應機制如圖二所示：脯胺酸 6 為酸添加劑，與芳香醛 5 反應，生成中間體 7，烯醇化的 1,3-氫茚二酮 8 上，氧的負電荷共振，雙鍵攻擊羰基，電子回到氧上，得到化合物 9，最後脫水，即可得到產物 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮 2。. 圖二、合成 2-arylidene-1,3-indandione 的反應機制. 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮具高反應性，1,1-雙活化烯烴（1,1-diactivated alkenes）在螺環丙烷化反應（spirocyclopropanation）、不對稱[3+2]環化反應（asymmetric[3+2]annulations）和環氧化反應（epoxidation）廣泛的當作受體進行反應。2006 年 Raghunathan 教授利用 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮 2 當作親偶極 3.

(10) （dipolarophiles），異聚酸－矽（Heteropolyacid-silica）為催化劑，乙腈（acetonitrile）為溶劑下，迴流三個小時，進行多組成雙螺雜環 12（dispiroheterocyclic）的衍生物，並有 85-92%的產率２（式二）。. 式二、利用 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮 2 合成多組成雙螺雜環 12. Liping Song 教授在 2009 年，使用 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮 2 跟乙基-4,4,4三氟-1,3 雙氧丁酸 13（ethyl-4,4,4-trifluoro-1,3-dioxobutanoate），以哌啶（piperidine）做為鹼添加劑，乙腈為溶劑的條件中，在室溫反應八小時，得到雙螺環己烷 14 （dispirocyclohexanes），有 75-92%的產率 3（式三）。. 式三、用 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮 2 合成雙螺環己烷 14. 1-3 利用 Michael Addition 合成五員環七十年代中期 4，製備五員環（cyclopetanoid）化合物的合成方法不斷的被發展，不論是分離或者鑑定出新的萜（terpene）取代的五員環。這些方法範圍從 4.

(11) 純粹的陰離子烷化過程（anionic alkylative processes）到軟性有機金屬試劑（softer orgnometallic reagents）和自由基的環化反應（radical cyclizations），最常見的合成策略，就是利用[3+2]或[4+1]合成方法。大部分的環化方法涉及單鍵生成，在反應過程中形成多個單鍵，能夠更有效率的得到結構複雜的目標分子。形成環戊烷最有效的方法之一，烯丙基陰離子（allyl anion）和烯烴（olefins）做[4+2]環化加成，可以控制分子結構和立體選擇性（regio- and stereospecific）。這種反應稱為[3+2]環化加成反應，最早由 Kauffman 教授發現，並運用於環化反應。Beak 教授在 1986 年發表 5 以 1-苯硫基-2-胺甲醯烯丙基鋰試劑 16 （1-phenylthio-2-carbamoylallyllithium reagent）和丙烯醯胺（acrylamide）作用，生成環戊烯 20（cyclopentene）（式四）。他們也證實了，當苯磺醯基族（phenylsulfonyl group）在,β-不飽和醯胺（,β-unsaturated amide）的’位上，進行金屬化（metalation）步驟時，可以增加反應物的反應性和穩定性，使得再進行親電子加成上缺電子烯烴（electron-deficient olefins）時，可以有高選擇性，進行環化步驟時，則會因為熱力學驅動力，作為好的離去基離去，得到環戊烯，產率為 22%到 89%。此化學反應，拉電子基團可以為酮（ketone）、酯（ester）、醯胺（amide）、腈基（nitrile）或碸（sulfone）。. 式四、用 1-苯硫基-2-胺甲醯烯丙基鋰試劑 16 合成環戊烯 17. 反應機構如下：丁基鋰（butyllithium）上的碳負離子移除化合物 15上的氫，所產生之負電荷因為苯磺醯基族的影響，停留在接有苯磺醯基的碳原子，碳負離子攻擊缺電子烯烴，得到中間物 18，接著電子攻擊雙鍵合環，最後脫去苯磺醯 5.

(12) 基，得到化合物 17（圖三）。. 圖三、反應機構. 1988 年，Padwa 教授利用不飽和碸（unsaturated sulfones）合成五員環分子６。他發展出苯磺醯重烯 20（phenylsulfony1 allene）經由環化消去反應（cyclization-elimination reaction），合成環戊烯碸 22（cyclopentenyl sulfones）（式五），苯磺醯重烯的 LUMO 能階相較於重烯（allene）低，所以此親核性加成（nucleophilic addition）具高的反應活性。. 式五、利用苯磺醯重烯 20 合成環戊烯碸 22. 反應機制為：碸 23 上的硫原子，首先攻擊重烯 20 中間的碳，電子轉移到接有碸的碳上，進行 Michael addition，化合物 24 的碳離子，攻擊化合物 25 上,β不飽和酮，得到化合物 26，最後合環脫去苯磺醯基，得到化合物 27（圖四）。. 6.

(13) 圖四、反應機制. 1-4 [3+2]環化反應有效率的合成五員環為合成化學之努力目標，前面介紹了不少，其中，只需要一個步驟而生成多鍵的方法，就是[3+2]環化加成反應。[3+2]環化加成反應已經被發表了，但是大部分的反應都碰到一個問題「起始物不容易得到」。如何利用容易取得的起始物，進行[3+2]環化加成， 1995 年 Xiyan Lu 教授以缺電子的烯烴 29 和 2,3-丁二酸乙酯 28（ethyl-2,3-butadienoates）或 2-butynoates，在磷的催化下，進行 [3+2]環化反應，得到五員環 7（式六）。在室溫下，2,3-丁二酸乙酯和丙烯酸乙酯（ethyl acrylate），在苯（benzene）為溶劑及三苯基膦為催化劑條件下反應，得到主要產物 30a、少量的副產物 30b，產率為 76%。如果將三丁基膦（tributylphosphine）取代三苯基膦作為催化劑，則產率降低為 66%。若將催化劑換為三乙胺（triethylamine）則不會反應。. 式六、[3+2]環化反應得到五員環. 反應機制如下，磷 31 跟化合物 28 反應，經由共振，得到負電荷在碳上的化合物 32 及負電荷在碳上的化合物 33，接著，烯丙基碳負離子（allylic carbanion） 7.

(14) 和缺電子的烯烴，進行[3+2]環化加成反應，氫轉移後，得到化合物 34a 和化合物 34b（圖五）。. 圖五、[3+2]環化反應之反應機構. 在 Lu 教授的研究中，發現磷可以催化[3+2]環化反應，此新穎的[3+2]環化加成，需要具缺電子的烯烴和三個碳來源的 2,3-丁二酸乙酯。此反應也啟發了 Xumu Zhang 教授，在 1997 年發表第一個使用掌性單磷化合物（chiral monophosphines）當作催化劑，進行不對稱的[3+2]環化反應８。合成的掌性磷化合物（chiral phosphines）含有剛硬的雙環磷 37（phosphabicyclic）結構，利用這個掌性磷化合物作為催化劑，進行不對稱[3+2]環化反應，生成結構異構物（regioisomers） 38a 和 38b，其中 38a 是主要產物（式七）。當 E 為 COOiBu，R1 為乙基，R2、R3 為氫原子，溶劑為甲苯，將溫度降到 0 ℃下反應，可以得到產物 R(-)-化合物 38a，鏡像超越值可達 93% ee。. 8.

(15) 式七、雙環磷 37 為催化劑進行不對稱[3+2]環化反應. 在立體化學中，起始物烯烴的位向會一直保留到產物，因此可以由產物的位向回推反應機制。從此模型中，提供合理的機制，解釋高選擇性的催化劑 37。催化劑中的 R 有效的阻礙底部面，這個立體障礙會促使缺電子烯烴從上方面靠近，多電子烯烴沿著 endo 方向，攻擊缺電子烯烴，得到 E 朝上的五員環（圖六）。. 圖六、反應機制. 合成掌性磷化合物催化劑反應式如下（式八）：起始物 39 經由 Birch Reduction，得到化合物 40，接著進行 Hydroboration-Oxidation 反應，得到化合物 41，然後將雙醇做甲磺化（mesylation）得到化合物 42，二甲磺酸（dimesylates）跟 Li2PPh 進行親核性加成反應（nucleophilic addition），生成雙環磷化合物 43 （bicyclic phosphine），此時對磷上保護使其在空氣中穩定，之後再用強酸去保護，即可得到化合物 37。. 9.

(16) 式八、合成雙環磷 37 的方法. 一般而言，要開發以磷為基礎的不對稱親核催化劑，較少相關文獻報導。 Gregory C. Fu 教授在 2005 年發表以 phosphepine（45）為催化劑，讓重烯和亞胺進行[4+2]環化反應，得到良好的鏡像選擇性的哌啶，2006 年，重烯與具取代的 ,-不飽和烯酮 44，以 phosphepine（45）作為催化劑，進行鏡像選擇性的[3+2] 環化加成反應，得到有兩個鏡像選擇中心的五員環產物 469,10（式九）。. 式九、利用 phosphepine（45）當作催化劑之[3+2]環化加成反應. 以此掌性磷催化環化反應，可以合成含四級和三級立體中心相鄰的螺環化合物。用有溴取代的二氫茚酮（indanone）進行反應，可得到產率 97%及鏡像選擇 10.

(17) 性 89% ee 的產物 48，使用四氫萘酮（tetralone）作為起始物時，雖然得到的產物 49，產率不高，立體選擇性卻有 95% ee 的高選擇性（式十）。. 式十、合成螺環化合物. Fu 教授也發現二烯酮 52/54（dienones）在磷催化[3+2]環化加成反應，也是合適的起始物，只生成單一結構異構物。在對稱的起始物中無法看出位置選擇性，在不對稱的起始物發現，此催化劑在進行不對稱環化加成時，可以有位置選擇性的（式十一）。. 式十一、不同起始物進行[3+2]環化加成反應 11.

(18) 由簡單並且容易取得的起始物，製備具立體選擇性的掌性分子，去對稱（desymmetrization）是有效的合成方法。利用鏡像選擇性的有機催化策略，最近幾年吸引有機化學家的注意。近幾年，去對稱反應的例子是前掌性的環己酮和環己醇在掌性的布朗斯特酸、氮鹼或離子液體的存在下，進行 Adol 或 Michael 反應。2008 年，Angela Marinetti 教授利用 2-phospha[3]ferrocenophanes（稱 FerroPHANE）進行鏡像選擇有機催化[3+2]環化反應 11。作者先篩選催化劑（圖七），起始物為 2,3-丁二酸乙酯及反丁烯二酸二乙酯（diethyl fumarate），得到反式立體異構物的產物。催化劑 54 跟催化劑 55 的反應性較低，原因為催化劑 54 的親核性質較低，催化劑 55 的立體障礙較大，以催化劑 56 為較適合的催化劑， 2,3-丁二酸乙酯與化合物 56 反應，得到>20:1 的非鏡像異構比例，總產率為 87%，產物的鏡像超越值為 96% ee（式十二）。. 圖七、三種催化劑的化學結構. 式十二、利用 FerroPHANE（56）為催化劑進行反應. 12.

(19) 2010 年，Marinetti 教授發表以 FerroPHANE 做[3+2]環化加成反應的文獻 12。丙二烯磷酸（Allenylphosphonate）跟烯酮化合物在 FerroPHANE 的催化下反應，可以得到好的位向與立體選擇性化合物。其中環化反應發生在，烯酮化合物攻擊丙二烯的碳原子，進行ichael type addition 步驟。以下反應為化合物 28 跟化合物 59 在 FerroPHANE（56）的催化，進行[3+2]環化加成，得到產率 80%及鏡像超越值 90% ee 的產物（式十三）。. 式十三、使用烯酮化合物進行反應. 2011 年，Marinettti 教授利用磷促進去對稱[3+2]環化加成反應 13。用化合物 61 和 2,3-丁二酸乙酯 28 跟催化劑 55 在 80 ℃下反應，可得到產率 91%，非鏡像結構比例為>95:5，鏡像超越值為 94% ee 的產物 62（式十四）。. 式十四、去對稱[3+2]環化加成反應. 2011 年，Lu 教授以雙肽（dipeptide）骨架製備新的催化劑。利用雙肽衍生 13.

(20) 磷化合物 65（dipeptide-derived phosphine）作為催化劑，進行鏡像選擇的[3+2] 環化加成反應，得到具有立體中心四級碳的環戊烯 14。在不同的丙烯酸酯（acrylate esters）中，9-菲基丙烯酸酯 63（9-phenanthryl acrylate）為最好的取代基，進行環化加成後，得到單一異購物，並且有的產率及鏡像選擇值為ee （式十五）。. 式十五、有鏡像選擇的[3+2]環化加成反應. 作者認為，催化劑中的雙肽（dipeptidic）分子骨架，跟丙烯酸酯形成氫鍵作用，而烯醇鏻（phosphonium enolate）中間體，由 Re 面向攻打丙烯酸酯，得到主要的立體異構物。而結構異構物因為龐大第三丁基（tert-butyl group），所以不易生成（圖八）。. 圖八、反應機構 14.

(21) 1-5 研究動機近年來，以缺電子取代的丙二烯酸（allenoate）進行之環化加成反應，是有機化學家探討題目之一，以丙二烯酸跟烯酮、酮、亞胺、oxdienes 或其他取代基反應，利用 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮和 2,3-丁二酸乙酯，進行具位向選擇性的 [3+2]環化反應猶有待探討。在此希望以此二起始物，進行位向選擇的[3+2]環化加成反應，合成螺環骨架。據文獻查詢結果，這是第一個運用 2-芳香亞甲基-1,3氫茚二酮和 2,3-丁二酸乙酯合成官能化五員環的例子（式十六）。. 式十六、本論文擬探討的反應式. 15.

(22) 第二章結果與討論 2-1 起始物 2-氫茚-1,3-二酮之製備 2004 年，Barbas 教授使用 4-硝基苯甲醛（4-nitrobenzaldehyde），與 1,3-氫茚二酮，於 20 mol%之脯胺酸溶於甲醇（methanol）的條件，在室溫下反應，進行 domino Knoevenagel condensation，可得到產率高達 99%的 2-(4-硝基苯亞甲基)-1,3-氫茚二酮（2-(4-nitro-benzylidene)-1,3- indan dione）. 式十七、合成 2-arylidene-1,3-indandione. 本實驗利用這個方法，製備不同取代的 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮當作起始物進行[3+2]環化反應。. 2-2 反應條件的篩選以 2-苯亞甲基-1,3-氫茚二酮（2-benzylidene-1,3-indandione）（1.0 當量），與 2,3-丁二酸乙酯（2.0 當量）為起始物，路易士鹼催化劑，在氮氣的環境下，作為基準反應。改變催化劑及溶劑找出最佳的反應條件（表一）。以甲苯（toluene）為溶劑，分別在 DABCO（1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane）、三丁基膦及三苯基膦為催化劑反應時，以三苯基膦為催化劑的反應性較佳，反應 24 小時後，有 55 % 的產率（entry 1-3）。以三苯基膦作為催化劑，溶劑改為乙腈（acetonitrile）及四氫呋喃（THF, tetrahydrofuran），反應 24 小時後，並沒有得到很好的結果（entry 4、 16.

(23) 5）。使用三苯基膦為催化劑，甲苯為溶劑的條件下，若將反應時間縮短為 12 小時，則產率為 51%（entries 6）。最後探討反應溶液的濃度效應，分別為 0.05M、 0.025M、0.017M 進行反應，得到的產率分別為 76%、88%及 99%（entries 7-9）。隨著濃度的降低，產率上升。所以本實驗的最佳條件為，以三苯基膦為催化劑，在甲苯中反應 24 小時後，以管柱層析分離產物。. 表一、反應條件的篩選. solvent. time(h). . Yield. toluene. 96. -. <5. PBu3. toluene. 24. -. 44. 3. PPh3. toluene. 24. -. 55. 4. PPh3. CH3CN. 24. 5:1. 22. 5. PPh3. THF. 24. 5:1. 41. 6. PPh3. toluene. 12. 5:1. 51. c. PPh3. toluene. 24. 6:1. 76. d. PPh3. toluene. 24. 5:1. 88. e. PPh3. toluene. 24. 5:1. 99. entry. catalyst. 1. DABCO. 2. 7 8 9 a. b. b. c. a. Yield of isolated 57a and 57b. The concentration of DABCO is 40 mol%. The d e concentration of reaction is 0.05 M. The concentration of reaction is 0.025 M. The concentration of reaction is 0.017 M.. 17.

(24) 2-3 取代基的探討反應條件探討後，在室溫、氮氣環境下，以甲苯為反應溶劑，1.0 當量的 2芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮和 2.0 當量的 2,3-丁二酸乙酯當起始物，並以 20 mol% 的三苯基膦當作催化劑，反應 24 小時。以此條件，進行取代基效應的探討，希望能得到良好的產率（表二）。根據觀察，這個反應對於苯環的對位取代基，不論是推電子基或是拉電子基，都可以有不錯的反應結果。使用拉電子基取代，可以得到 84-99%，其中以硝基（nitro）和腈（nitrile）的產率與位向選擇性為最佳（entries 1-4）。而苯環上對位取代基為鹵素時，得到不錯的產率 88-98%（entries 5-7）。使用弱推電子基為取代基，得到 89-99%的產率，也得到很好的位向選擇值（entries 8-10）。當取代基為較強的推電子基時，產率明顯下降到 63 和 77% （entries 11-12）。取代基改為噻吩基（thienyl），得到不錯的產率，但是位向選擇值則沒有先前的例子好，其中 2-thienyl 的位向選擇值為 0.5:1（entries 13-14）。嘗試使用具醛基的長鏈碳進行反應，然而在合成起始物時，並沒有得到好的結果。也試著使用 2-甲基-2.3-丁二酸乙酯（ethyl-2-methyl-2,3-butadienoate）或 2,3-戊二酸乙酯（ethyl-2,3-pentadienoate）替代 2,3-丁二酸乙酯，進行[3+2]環化反應，但其反應性較差，沒有收到預期中的產物。. 18.

(25) 表二、取代基的探討. entry. R. Product. . yield(%). 1. 4-NO2C6H4. 71a/71b. 4:1. 99. 2. 4-CO2MeC6H4. 72a/72b. 1:1. 84. 3. 4-CF3C6H4. 73a/73b. 1.4 : 1. 87. 4. 4-CNC6H4. 74a/74b. 5:1. 99. 5. 4-FC6H4. 75a/75b. 2:1. 96. 6. 4-ClC6H4. 76a/76b. 3.4 : 1. 98. 7. 4-BrC6H4. 77a/77b. 1.6 : 1. 88. 8. 4-AcOC6H4. 78a/78b. 3.7 : 1. 89. 9. -C6H5. 79a/79b. 5:1. 99. 10. 4-CH3C6H4. 80a/80b. 4:1. 95. 11. 4-CH3OC6H4. 81a/81b. 3:1. 77. 12. 4-N(CH3)2C6H4. 82a/82b. 2:1. 63. 13. 3-thienyl. 83a/83b. 1.5 : 1. 82. 14. 2-thienyl. 84a/84b. 0.5 : 1. 91. 19.

(26) 2-4 掌性催化劑的探討接著，嘗試具有掌性結構的三價磷催化劑進行反應（表三）。使用(S)-BINAP 反應 24 小時，得到 68%的產率，但得到低的鏡像超越值（81a:81b=15% ee:10% ee）（entry 1）。使用(R)-T-BINAP 需要反應十天，產率不高，也沒有較好的鏡像超越值（78a:78b=5% ee:27% ee）（entry 2）。使用(R)-DM-BINAP 反應十天後，得到 74%的產率，而且b 具有高鏡像超越值 81% ee（78a 為 3% ee）（entry 3）(圖九)。使用(R)-(-)-1,1'-Binaphthalene-2,2'-diyl hydrogen phosphate 反應五天後，起始物的量沒有減少，TLC 片上沒有新的點產生，便終止反應（entry 4）。推測偏酸的催化劑，並不會幫助反應的進行。表三、掌性催化劑的探討. entry. R. catalyst. time. γ:α. yield(%). ee%. 1. H. (S)-BINAP. 24 h. 2:1. 68. 15/10. 2. Cl. (R)-T-BINAP. 10 d. 3.4:1. 32. 5/27. 3. Cl. (R)-DM-BINAP. 10 d. 2:1. 74. 3/81. 4. H. Phosphate/PPh3. 5d. -. NR. -. 20.

(27) 由於產物 76b 對異丙醇的溶解度差，HPLC 的濃度不易控制，導致 HPLC 圖譜顯現產物濃度太低，儘管有好的鏡像超越值，卻無法有理想的圖譜增加說服力。. 圖九、76b 之 racemic HPLC 圖譜及 entry 3 的 76b 之 HPLC 圖譜 (HPLC condition：Chiralzel AD-H column, IPA/Hexanes = 10/90, flow rate = 0.5 mL/min,  = 254nm). 2-5 產物的結構鑑定本實驗的位向選擇值，皆由反應後的混合物的 1H-NMR 圖譜，分析後所得到的比例。混合物經過管柱層析後，即可得到純的和結構物。以產物 68 的光譜來看，4.2 ppm 的三重峰（圖十），是五元環上接著芳香環碳上的氫，此為結構物 68a；而 4.6 ppm 的單重峰（圖十一），旁邊的碳上沒有氫的分裂影響，是 結構物 68b 五員環上接芳香環碳上的氫。當我們得到一組產物後，便可以利用這個氫的位置，來判別為或者是的產物。. 21.

(28) 圖十、產物 68a 之 1H-NMR 光譜. 圖十一、產物 68b 之 1H-NMR 光譜. 22.

(29) 最後將化合a 和 76b，以二氯甲烷異丙醇為溶劑再結晶，經由 X-ray 單晶繞射分析確定產物的結構，化合物 84a 鑑定為(S)-form 產物，其空間群（space group）為單斜晶系（monoclinic）P 21/n（圖十二）；化合物 76b 鑑定為(S)-form 產物，其空間群為單斜晶系 P 21（圖十三）。. 圖十二、產物 84a 之 X-ray ORTEP 圖. 圖十三、產物 76b 之 X-ray ORTEP 圖. 2-6 [3+2]環化反應之反應機構探討在[3+2]環化反應中，能夠使產物具有位向選擇性的關鍵步驟，就是三苯基膦和 2,3-丁二酸乙酯形成兩性離子（zwitterionic）的中間體 32 和 33，使得負電荷停留在碳和碳上，接著中間體與缺電子烯烴進行[3+2]環化反應，生成化合 23.

(30) 物 86 和化合物 88，質子轉移，脫去催化劑，得到產物 69a 和 69b（圖十四）。. 圖十四、假設的反應機構. 2-7 結論成功讓 2-芳香亞甲基-1,3-氫茚二酮和 2,3-丁二酸乙酯，在三苯基膦的催化下，進行合環反應，得到螺環戊烷，並且具位向選擇性。不論起始物是拉電子基還是推電子基，都可以得到不錯的產率和位向選擇性。使用的掌性催化劑，雖然得到良好的鏡像選擇值，但反應性不佳。希望未來可以發展更合適的催化劑，既能縮短反應時間，又能得到良好的鏡像選擇值。這樣對於合成具有掌性立體中心的複雜結構，將會是一個很有效力的方法。. 24.

(31) 第三章實驗步驟及光譜數據 3-1 分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振儀（NMR）：以 Bruker Avance 型 (400 及 500 MHz) 核磁共振光譜儀做為測定儀器。樣品之溶劑為氘化氯仿（CDCl3）。化學位移（δ, chemical shift）以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane， TMS）為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。而分裂形式（splitting pattern）定義如下：s，單重峰（singlet）; d，雙重峰（doublet）; t，三重峰（triplet）; q，四重峰（quartet）; m，多重峰（multiplet）。偶合常數（coupling constant）以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移（分裂形式，偶合常數，氫數）。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氯仿（CHCl3）中間線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 質譜（Mass Spectrometry，簡稱 MS）：使用 Finnigan TSQ-700 型質譜儀做測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜（High Resolution Mass Spectrometry，簡稱 HRMS）：使用 Finnigan/Thermo Quest MAT 95XL 型質譜儀作為測定儀器。委託中央研究院化學研究所質譜服務中心代為測定。 3. X 光單晶繞射：使用 Enraf nonius CAD-4 或 Nonius FR-590 型儀器作為測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 4. 薄層色層分析片（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之 TLC 玻璃薄片，展開後以紫外燈（254 nm）檢視。 5. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用 Merck Silica gel 60，230-400 mesh ATSM 為填充物，用加壓快速層析（flash column chromatography）依 Still 的操作方法來分離。沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶液之體積比值。 6. 紅外線光譜儀（IR Spectroscopy）：使用 Perkin_Elmer FTIR 型紅外線光譜儀做測定儀器。 7. 高效能液相層析儀（HPLC）：使用 JASCO 880-PU 型高壓幫浦及 JASCO 870-UV 型紫外／可見光檢測器；管柱選用 Chiralpak AD-H 及 OD-H，並以 25.

(32) Shimadzu C-R6A 型積分器積分。 8. 熔點：使用 MEL-TEMP II 型做測定熔點儀器。 9. 所有反應與溶劑均為試藥級，純化方式依 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.; Perrin, D. R.所著 Purification of Laboratory Chemicals(Seventh Edition)之方法處理。甲苯、四氫氟喃及乙腈均經過溶劑純化系統乾燥及純化（active alumina column）。 10. 所有反應除非特別說明，否則居在氮氣下進行且均需攪拌，以磁攪拌子在攪拌器上進行，反應平在使用前皆須在真空系統下經過火烤，冷卻後再填充氮氣使用。 11. 減壓濃縮用 Büchi Rotavapor R-114 型旋轉濃縮器，連接空氣式或水流式幫浦。. 26.

(33) 3-2 實驗步驟及光譜數據一般實驗步驟將雙頸瓶上真空烤瓶，加入 2-苯亞甲基-1,3-氫茚二酮 68 與三苯基膦（5.24 mg, 20 mol%），用少量甲苯將其溶解，再以減壓濃縮至乾及上真空，完成除水步驟。接著加入甲苯（6 mL），攪拌 2-3 分鐘使其溶解後，即可加入 2.3-丁二酸乙酯 28 （23.3µL, 0.2 mmol），在室溫、氮氣的環境下，反應 24 小時後，起始物消耗完畢，以減壓濃縮抽乾甲苯，得到粗產物（先測混合物之 H1NMR），最後以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），即可得到產物 69a 與 69b。. Ethyl 5-(4-nitrophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2-ca rboxylate（71a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 71a：產率：99 %。Rf = 0.23 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.01-7.92 (m, 3H), 7.78 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.98 (q, 2H, J = 7.13 Hz), 3.42-3,32 (m, 1H), 3.03 (ddd, 1H, J = 18.0, 8.1, 2.7 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.2, 199.5, 162.5, 148.6, 147.2, 144.0,. 142.7, 141.4, 135.8, 135.8, 129.4, 123.4, 123.2, 123.0, 70.3, 61.0, 53.5, 37.4, 13.6; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calcd for C22H17BrO3 409.0439, found 409.0458; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3081, 2983, 2927, 1742, 1706, 1523, 1105.. 27.

(34) Ethyl 2-(4-nitrophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3-ca rboxylate（71b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得白色針狀晶體 71b：產率：99 %。Rf = 0.18 (4:1 Hex/EtOAc); 1. H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.05 (d, 1H, J. = 7.6 Hz), 8.0 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.80 -7.74 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 8.1 Hz) 4.64 (s, 1H), 4.12 -4.01 (m, 2H), 3.11 (dt, 1H, J = 18.8, 2.5 Hz), 2.98 (dt, 1H, J = 18.8, 2.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 200.9, 199.0, 162.9, 147.2, 144.7, 143.8, 142.2, 141.1, 136.3, 136.0, 135.1, 129.2, 123.8, 123.3, 63.4, 60.7, 59.7, 37.6, 13.9; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C23H20NaO4 383.1259, found 383.1271; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3078, 2920, 2851, 1743, 1709, 1521, 1100; m.p. = 185-188 ℃.. Ethyl 5-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1, 2'-indene]-2-carboxylate（72a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 72a：產率：84 %。Rf = 0.16 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.98-7.94 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.78-7.60(m, 6H), 7.41-7.38 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H),. 28.

(35) 4.29-4.22 (t, 1H), 4.43-3.94 (m, 2H), 3.85-3.79 (s, 3H), 3.42-3.33 (dd, 1H, J = 18.0, 10.8 Hz), 3.03-2.95 (dd, 1H, J = 18.0, 8 Hz), 1.01-0.94 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.6, 199.6, 166.6, 162.7, 149.1, 142.7, 141.6, 135.6, 135.5, 129.4, 129.3, 128.5.2, 123.1, 122.8, 70.4, 60.4, 54.1, 52.0, 37.3, 13.6; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C24H20O6 404.12601, found 404.1261; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3061, 2954, 1710, 1611, 1436, 1333, 1283, 1257, 1104.. Ethyl 2-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1, 2'-indene]-3-carboxylate（72b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得白色針狀晶體 72b：產率：84 %。Rf = 0.14 (4:1 Hex/EtOAc); 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.01-7.92 (m,. 3H), 7.78 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.98 (q, 2H, J = 7.13 Hz), 3.42-3,32 (m, 1H), 3.03 (ddd, 1H, J = 18.0, 8.1, 2.7 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.2, 199.0, 166.7, 163.2, 143.4, 142.5, 142.3, 141.2, 136.0, 135.6, 129.4, 129.2, 128.3, 123.6, 123.2, 63.9, 60.4, 60.4, 52.0, 37.0, 13.9; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C24H20O6 404.1260, found 404.1260; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3061, 2946, 1706, 1607, 1436, 1333, 1280, 1257, 1104; m.p. = 147-148 ℃.. 29.

(36) Ethyl 5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'indene]-2-carboxylate（73a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 73a：產率：87 %。Rf = 0.42 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.00-7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80-7.74 (td, 1H, J = 6.8, 1.2 Hz ), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.41-7.39 (t, 1H, J = 2.0Hz), 7.36-7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.21-7.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.29-4.25 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.41-3.32 (ddd, 1H, J = 18.0, 10.4, 2.0 Hz), 3.05-2.96 (ddd, 1H, J = 18.0, 8.0, 2.8 Hz), 1.01-0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.5, 199.7, 162.7, 149.0, 142.8, 141.6, 140.5, 135.8, 135.6, 128.9, 125.2, 125.2, 125.1, 125.1, 123.2, 122.9, 70.3, 61.0, 53.8, 37.5, 13.6; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C23H17O4F 414.1079, found 414.1073; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3076, 2984, 1706, 1619, 1325, 1253, 1165, 1120, 1066.. Ethyl 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'indene]-3-carboxylate（73b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得白色針狀晶體 73b：產率：87 %。Rf = 0.30 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.06-8.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80-7.74 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.78-7.73 (t, 1H, J = 30.

(37) 7.6 Hz), 7.62-7.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40-7.36 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.98-6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.62-4.59 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.14-3.07 (dt,1H, J = 18.8, 5.2, 2.4 Hz), 3.01-2.94 (dt, 1H, J = 18.8, 4.4, 2.0 Hz), 1.12-1.07 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.1, 199.1, 163.1, 143.5, 142.5, 141.2, 141.1, 136.1, 135.7, 135.3, 128.6, 125.1, 125.1, 125.0, 125.0, 123.7, 123.2, 63.8, 60.5, 60.2, 37.1, 13.9; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C23H17O4F 414.1079, found 414.1080; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 1744, 1714, 1596, 1325, 1257, 1161, 1116, 1066; m.p. = 163-165 ℃.. Ethyl 5-(4-cyanophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2-c arboxylate（74a）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 74a：產率：99 %。Rf = 0.36 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.97 (d, 1H, J = 7.64 Hz), 7.78 (td, 1H, J = 7.33, 1.1 Hz ), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.33 (ddd, 1H, J = 18.0, 10.4, 2.0 Hz), 3.00 (ddd, 1H, J = 18.0, 8.1, 2.9 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.2, 199.5, 162.5, 148.7, 142.7, 141.9, 141.4, 135.8, 135.7, 132.0, 129.2, 123.1,122.9, 118.3, 111.5, 70.3, 61.0, 53.8, 37.2, 13.6; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C20H16NaO3S 359.0718, found 359.0726; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 2919, 2815, 2228, 1710, 1245, 1034.. 31.

(38) Ethyl 2-(4-cyanophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3-c arboxylate（74b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 74b ：產率： 99 % 。 Rf = 0,14 (4:1 Hex/EtOAc); 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.03 (d, 1H, J. = 8.0 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.77 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.96 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 4.58 (s, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.14-3.04 (m,1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 1.10 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 200.9, 199.0, 163.0, 143.8, 142.6, 142.3, 141.1, 136.2, 135.9, 135.0, 131.9, 129.0, 123.7, 123.3, 118.6, 111.4, 63.5, 60.6, 60.1, 37.4, 13.9; HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calcd for C20H17O4 321.1127, found 321.1140; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3055, 2925, 2853, 2229, 1744, 1709, 1245, 1101.. Ethyl 5-(4-fluorophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2-c arboxylate（75a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 75a：產率：96 %。Rf = 0.30 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.97-7.93 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.77-7.64 (m, 1H), 7.41-7.37 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H),. 32.

(39) 6.80-6.73 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.01-2.92 (ddd, 1H, J = 18.0, 8.0, 2.4 Hz), 1.01-0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.9, 200.0, 163.2, 162.8, 160.7, 149.2, 142.8, 141.8, 135.6, 135.5, 131.9, 131.9, 130.1, 130.0, 123.0, 122.8, 115.2, 114.9, 70.5, 60.9, 53.8, 37.8, 13.6; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C22H17O3F 364.1111, found 364.1114; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 1702, 1600, 1512, 1337, 1280, 1241, 1100.. Ethyl 2-(4-fluorophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3-c arboxylate（75b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得白色針狀晶體 75b：產率：96 %。Rf = 0.26 (4:1 Hex/EtOAc); 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.05-8.01 (d,. 1H, J = 7.6 Hz), 7.85-7.80 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.77-7.72 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63-7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 4H), 4.55-4.52 (s, 1H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.12-3.05 (dt,1H, J = 18.8, 5.2, 2.4 Hz), 2.98-2.91 (dt, 1H, J = 18.8, 4.4, 2.0 Hz), 1.12-1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.2, 199.2, 163.3, 163.2, 160.7, 143.0, 142.6, 141.3, 135.9, 135.6, 135.5, 132.7, 132.6, 129.8, 129.7, 123.6, 123.1, 115.1, 114.9, 64.0, 60.4, 60.1, 36.5, 13.9; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C22H17O4F 364.1111, found 364.1107; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 2937, 1744, 1714, 1600, 1508, 1337, 1257, 1097; m.p. = 167-168 ℃.. 33.

(40) Ethyl 5-(4-chlorophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2carboxylate（76a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 76a：產率：98 %。Rf = 0.35 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.98-7.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.78-7.65 (m, 4H), 7.40-7.36 (s, 1H), 7.07-7.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.03-6.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.00-2.91 (ddd, 1H, J = 18.0, 8.4, 2.8 Hz), 1.00-0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.7, 199.8, 162.7, 149.1, 142.8, 141.6, 135.7, 135.6, 135.5, 134.8, 133.3, 129.8, 128.4, 123.1, 122.8, 70.3, 60.9, 53.7, 37.6, 13.6; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C22H17O4Cl 380.0815, found 380.0817; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 2931, 1725, 1702, 1596, 1493, 1333, 1257, 1093.. Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3carboxylate（76b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得白色針狀晶體 76b：產率：98 %。Rf = 0.26 (4:1 Hex/EtOAc); 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.05-8.01 (d,. 1H, J = 7.6 Hz), 7.86-7.80 (t, 1H, J = 7.2 Hz),. 34.

(41) 7.78-7.73 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.63-7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12-7.07 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.80-6.74 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.53-4.50 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.12-3.05 (d,1H, J = 18.4 Hz), 2.98-2.90 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 1.13-1.07 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.2, 199.1, 163.2, 144.2, 142.5, 141.2,. 136.0, 135.6, 135.5, 135.5, 133.2, 129.5, 128.3, 123.6, 123.2, 63.9, 60.4, 60.1, 36.8, 13.9; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C22H17O4Cl 380.0815, found 380.0818; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 2923, 1744, 1710, 1596, 1489, 1333, 1257, 1097; m.p. = 187-189 ℃.. Ethyl 5-(4-bromophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2carboxylate（77a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 77a：產率：88 %。Rf = 0.33 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.98-7.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.78-7.66 (m, 4H), 7.39-7.36 (s, 1H), 7.22-7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.96-6.92 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.33-3.25 (ddd, 1H, J = 18.0, 10.4, 1.6 Hz), 3.00-2.92 (ddd, 1H, J = 18.0, 8.4, 2.8 Hz), 1.00-0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.7, 199.8, 162.7, 149.1, 142.8, 141.6, 135.7, 135.6, 135.5, 135.3, 131.3, 130.1, 123.2, 122.8, 121.4, 70.2, 60.8, 53.7, 37.6, 13.6; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C22H17O4Br 424.0310, found 424.0316; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 2931, 1702, 1596, 1485, 1333, 1253, 1100.. 35.

(42) Ethyl 2-(4-bromophenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3carboxylate（77b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得白色針狀晶體 77b：產率：88 %。Rf = 0.23 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.05-8.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.86-7.81 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.78-7.74 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.65-7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.12-7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.74-6.69 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.52-4.49 (s, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.12-3.05 (dt,1H, J = 18.4, 4.8, 2.4 Hz), 2.97-2.91 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 1.13-1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz);. 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.2,. 199.1, 163.2, 143.2, 142.5, 141.2, 136.0, 135.6, 135.4, 131.2, 129.9, 123.6, 123.2, 121.4, 63.8, 60.4, 60.1, 36.8, 13.9; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C22H17O4Br 424.0310, found 424.0300; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 2931, 1744, 1714, 1596, 1485, 1337, 1253, 1097; m.p. = 192-193 ℃.. Ethyl 5-(4-acetoxyphenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2 -carboxylate（78a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得淡黃色固體 78a：產率：89 %。Rf = 0.14 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.97-7.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.76-7.71(m, 1H), 7.68-7.64 (d, 2H), 7.40-7.38 (s, 1H), 36.

(43) 7.10-7.05 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.83-6.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.36-3.26 (ddd, 1H, J = 18.1, 10.8, 1.6 Hz), 3.01-2.92 (ddd, 1H, J = 18.0, 8, 2.8 Hz), 2.21-2.18 (s, 3H), 1.01-0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.9, 199.9, 169.0, 162.8, 149.8, 149.2, 142.8, 141.7, 135.6, 135.5, 135.3, 133.7, 129.5, 123.1, 122.8, 121,3, 70.5, 60.8, 54.0, 37.8, 21.0, 13.6; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C24H21O6 405.1338, found 405.1328; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 2923, 1763, 1702, 1596, 1337, 1245, 1200, 1100; m.p. = 166-168 ℃.. Ethyl 2-(4-acetoxyphenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3 -carboxylate（78b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得白色針狀晶體 78b：產率：89 %。Rf = 0.09 (4:1 Hex/EtOAc); 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.04-7.99 (d,. 1H, J = 7.6 Hz), 7.83-7.78 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.76-7.70 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.62-7.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 4H), 4.56-4.53 (s, 1H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.12-3,04 (dt, 1H, J = 18.8, 4.8, 2.4), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.25-2.20 (s, 3H), 1.10-1.04 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.3, 199.2, 168.9, 163.3, 149.9, 143.0, 141.3, 135.9, 135.7, 135.4, 129.2, 123.5, 123.3, 121.0, 64.3, 60.4, 60.4, 36.5, 21.1, 13.9; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C24H21O6 405.1338, found 405.1343; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3061, 2977, 2923, 1744, 1714, 1596, 1333, 1257, 1200, 1097; m.p. = 130-134 ℃.. 37.

(44) Ethyl 1',3'-dioxo-5-phenyl-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2-carboxylat e（79a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 79a：產率： 99 %。Rf = 0.37 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.95 (d, 1H, J = 7.56 Hz), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 7.10-7.00 (m, 5H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.97 (qd, 2H, J = 7.56, 2.0 Hz), 3.35 (ddd, 1H, J = 18.0, 10.6, 2.0 Hz), 2.96 (ddd, 1H, J = 18.0, 8.1, 2.8 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.1 Hz);. 13. C-NMR (100 MHz,. CDCl3): δ (ppm) = 202.0, 199.9, 162.8, 149.4, 142.8, 141.7, 136.1, 135.6, 135.3, 135.2, 128.4, 128.2, 127.4, 123.0, 122.7, 70.6, 60.8, 54.7, 37.4, 13.6; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C22H18NaO3 353.1154, found 353.1157; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 2982, 2919, 1706, 1245, 1103.. Ethyl 1',3'-dioxo-2-phenyl-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3-carboxylat e（79b）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 79b：產率：99 %。Rf = 0.30 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.87-6.78 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.12 -3.99 (m, 2H), 3.11 38.

(45) (dt, 1H, J = 18.6, 2.6 Hz), 2.95 (dt, 1H, J = 18.6, 2.0 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ; 13. C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.4, 199.2, 163.4, 142.9, 142.8, 141.3,. 136.7, 135.8, 135.7, 135.4, 128.2, 128.1, 127.4, 123.5, 123.1,64.3, 61.0, 60.3, 36.4, 13.9; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C22H17ClNaO3 387.0764, found 387.0775; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 2919, 2850, 1710, 1263,1100.. Ethyl 1',3'-dioxo-5-p-tolyl-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2-carboxylat e（80a）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得淡黃色固體 80a：產率：95 %。Rf = 0.36 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.95 (d, 1H, J = 7.56 Hz), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.98-6.81 (m, 4H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.97 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 202.1, 200.0, 162.9, 149.5, 142.9, 141.8,. 137.0, 135.6, 135.2, 135.1, 133.0, 128.8, 128.2, 123.0, 122.7, 70.5, 60.7, 54.3, 37.6, 20.8, 13.6; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C20H22NaO3 333.1467, found 333.1477; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 2920, 1707, 1244, 1102; m.p. = 153-133 ℃.. 39.

(46) Ethyl 1',3'-dioxo-2-p-tolyl-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3-carboxylat e（80b）:. 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 80b：產率：95 %。Rf =0.34 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.73 (t, 1H, J = 7.4,Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.91 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.68 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 4.49 (s, 1H), 3.14 -3.05 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.09 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ; 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.4, 199.2, 163.4, 142.8, 142.6, 141.3, 137.0, 135.9, 135.7, 135.3, 133.7, 128.8, 128.0, 123.5, 123.1, 64.3, 60.7, 60.3, 36.3, 21.1, 13.9; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ C22H18NaO3 calcd for 353.1154, found 353.1157; IR (ν/cm-1) (CH2Cl2): 2982, 2924, 1743, 1710, 1259, 1242, 1100.. Ethyl 5-(4-methoxyphenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]2-carboxylate（81a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色油狀物 81a：產率：77 %。Rf = 0.27 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.94 (d, 1H, J = 7.52 Hz), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 8.64 Hz), 6.59 (d, 2H, J = 8.68 Hz), 40.

(47) 4.20-4.13 (m, 1H), 3.97 (qd, 2H, J = 7.11, 1.93 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.29 (ddd, 1H, J = 18.0, 10.7, 1.9 Hz), 2.93 (ddd, 1H, J = 18.1, 8.1, 2.8 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.14 Hz); 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 202.4, 200.4, 163.1, 158.9, 149.7, 143.1,. 142.0, 135.8, 135.5, 135.4, 129.7, 128.3, 123.2, 122.9, 113.7, 70.8, 61.0, 55.3, 54.3, 38.0, 13.8; HRMS (ESI) m/z: [M]+ calcd for C22H17ClO3 364.0866, found 364.0875; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 2851, 2821, 1709, 1244, 1029.. Ethyl 2-(4-methoxyphenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]3-carboxylate（81b）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得白色由狀物 81b：產率：77 %。Rf = 0.18 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.49 (s,1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 1.09 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.5, 199.3, 163.4, 158.7, 142.8, 142.5, 141.4, 135.9, 135.7, 135.3, 129.3, 128.8, 123.5, 123.1, 113.5, 64.4, 60.5, 60.3, 55.0, 36.2, 13.9; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C22H17BrNaO3 431.0259, found 431.0272; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 2982, 2935, 1740, 1706, 1515, 1253, 1102, 1032.. 41.

(48) Ethyl 5-(4-(dimethylamino)phenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-i ndene]-2-carboxylate（82a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得紅色由狀物 82a：產率：63 %。Rf = 0.23 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.97-7.92 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.39 (t, 1H, J = 2.5 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.42 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.29 (ddd, 1H, J = 18.1, 10.7, 2.1 Hz), 2.90 (ddd, 1H, J = 18.1, 8.1, 2.9 Hz), 2.79 (s, 6H), 0.97 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 202.5, 200.3, 163.0, 149.7, 143.0, 141.9, 135.6, 135.2, 135.0, 129.1, 123.6, 123.0, 122.7, 112.1, 70.7, 60.7, 54.4, 40.3, 37.9, 13.6; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C23H20NaO4 383.1259, found 383.1255; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 2920, 1706, 1521, 1245, 1189.. Ethyl 2-(4-(dimethylamino)phenyl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-i ndene]-3-carboxylate（82b）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得黃色固體 82b：產率：63 %。Rf = 0.16 (4:1 Hex/EtOAc);1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.04 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.81 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.7), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.67 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 6.48 (d, 2H, J = 8.3Hz), 4.47 (s, 42.

(49) 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.16-3.08 (m,1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 1.13 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm)= 201.6, 199.2, 163.6, 149.7, 143.0, 142.0, 141.4, 136.1, 135.5, 135.1, 128.9, 124.2, 123.5, 123.1, 112.0, 64.7, 60.9, 60.2, 40.3, 35.8, 14.4; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C20H16NaO3S 359.0718, found 359.0729; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 2921, 2851, 1742, 1709, 1261; m.p. = 150-151 ℃.. Ethyl 5-(thiophen-3-yl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2-ca rboxylate（83a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得橘色油狀物 83a：產率：82 %。Rf = 0.33 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.00-7.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80-7.68 (m, 3H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.69-6.66 (dd, 1H, J = 4.8, 0.8 Hz), 4.31-4.24 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 1.01-0.95 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.9, 199.9, 162.8, 149.2, 142.9, 141.7,. 137.3, 135.8, 135.4, 135.3, 127.4, 125.8, 123.6, 123.1, 122.8, 122.8, 70.0, 60.8, 49.8, 38.4, 13.6; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C20H16O4S 352.0769, found 352.0774; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3099, 2977, 1702, 1596, 1371, 1337, 1249, 1100.. 43.

(50) Ethyl 2-(thiophen-3-yl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3-ca rboxylate（83b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得淡黃色固體 83b：產率：82 %。Rf = 0.28 (4:1 Hex/EtOAc); 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.04-8.00 (d,. 1H, J = 7.2 Hz), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.66-4.63 (s, 1H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.12-3.05 (dt,1H, J = 18.8, 5.2, 2.8 Hz), 2.96-2.89 (m, 1H), 1.13-1.08 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.3, 199.1, 163.4, 142.7, 142.4, 141.3, 137.6, 135.9, 135.8, 135.4, 127.4, 125.3, 123.5, 123.1, 122.7, 64.0, 60.3, 55.7, 36.3, 13.9; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C20H16O4S 352.0769, found 352.0764; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3099, 2977, 1740, 1710, 1596, 1367, 1333, 1260, 1097; m.p. = 126-127 ℃.. Ethyl 5-(thiophen-2-yl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[2]ene-1,2'-indene]-2-ca rboxylate（84a）: 反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得棕色針狀晶體 84a：產率：91 %。Rf = 0.30 (4:1 Hex/EtOAc); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.02-7.99 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 44.

(51) 7.81-7.69 (m, 3H), 7.37-7.34 (t, 1H), 6.97-6.94 (dd, 1H, J = 4.8, 1.2 Hz), 6.74-6.68 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.35-3.26 (ddd, 1H, J = 18.0, 10.8, 2.0 Hz), 3.13-3.04 (ddd, 1H, J = 18.0, 8.0, 2.8 Hz), 1.01-0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 201.5, 199.4, 162.7, 148.8, 143.2, 141.9, 139.2, 136.0, 135.5, 135.4, 126.6, 126.2, 124.4, 123.2, 122.9, 70.0, 60.9, 49.2, 39.4, 13.6; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C20H16O4S 352.0769, found 352.0774; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 2923, 1702, 1596, 1371, 1337, 1249, 1100; m.p. = 110-111 ℃.. Ethyl 2-(thiophen-2-yl)-1',3'-dioxo-1',3'-dihydrospiro[cyclopent[3]ene-1,2'-indene]-3-ca rboxylate（84b）：反應 24 小時後，減壓濃縮至乾，以管柱層析純化（沖堤液為正己烷：乙酸乙酯＝4：1），得紅色油狀物 84b：產率：91 %。Rf = 0.21 (4:1 Hex/EtOAc); 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.06-8.02 (d,. 1H, J = 7.2 Hz), 7.87-7.71 (m, 3H), 7.11-7.06 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.85-6.81 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 6.55-6.52 (d, 1H), 4.78-4.75 (s, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.18-3.11 (d,1H, J = 18.4 Hz), 2.92-2.85 (d, 1H, J = 18.8 Hz), 1.16-1.10 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 200.8, 198.3, 163.1, 142.9, 142.7, 141.2, 140.1, 135.9, 135.5, 129.4, 126.9, 124.9, 123.7, 123.2, 64.0, 60.4, 55.0, 36.0, 13.9; HRMS (EI) m/z: [M+H]+ calcd for C20H16O4S 352.0769, found 352.0774; IR (ν/cm-1)(CH2Cl2): 3068, 2977, 2923, 1744, 1714, 1596, 1371, 1333, 1264, 1097.. 45.

(52) 第四章參考文獻 1.. Ramachary, D. B.; Anebouselvy, K.; Chowdari, N. S.; Barbas, C. F. III. J. Org. Chem. 2004, 69, 5838.. 2.. Babu, A. R. S.; Raghunathan, R. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 9221.. 3.. Dai, B.; Song, L.; Wang, P.; Yi, H.; Cao, W.; Jin, G.; Zhu, S.; Shao, M. Synlett, 2009, 11, 1842.. 4.. Hudlicky, T.; Price, J. D. Chem. Rev. 1989, 89, 1467.. 5.. Beak, P.; Wilson, K. D. J. Org. Chem. 1987, 52, 218.. 6.. Padwa, A.; Yeske, P. E. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1617.. 7.. Lu, X.; Zhang, C. J. Org. Chem. 1995, 60, 2906.. 8.. Zhu, G.; Chen, Z.; Jiang, Q.; Xiao, D.; Cao, P.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3836.. 9.. Wilson, J. E.; Fu, G. C. Angew. Chem. 2006, 118, 1454.. 10. Ye, L. W.; Zhou, J.;Tang, Y. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1140. 11. Voitutiez, A.; Panossian, A.; Fleury-Brégeot, N.; Retailleau, P.; Marinetti, A. J. Am Chem. Soc. 2008, 130, 14030. 12. Pinto, N.; Neel, M.; Panossian, A.; Retailleau, P.; Frison, G.; Voitutiez, A.; Marinetti, A. Chem. Eur. J. 2010, 16, 1033. 13. Pinto, N.; Retailleau, P.; Voitutiez, A.; Marinetti, A. Chem. Commun. 2011, 47, 1015. 14. Han, Xiaoyu.; Wang, Y.; Zhong, F.; Lu, Y. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1726.. 46.

(53)