果糖與代謝症候群

果糖與代謝症候群

林穎正　　吳達仁　　歐弘毅

國立成功大學附設醫院　內科部內分泌新陳代謝科

摘　要

近年來由於人類飲食習慣的改變，糖的攝取大量增加。糖除了提供甜味，本身缺乏營養 價值，大量攝取糖分更增加熱量來源。大型的流行病學研究顯示，糖分的攝取跟肥胖、代謝 症候群以及心血管疾病有關，甚至在調整了體重與常見之心血管風險因子後，糖分的攝取仍 會增加心血管疾病相關死亡率。

除了提供熱量以外，糖分更因為含有大量的果糖分子 (fructose)，而成為科學研究的焦 點。相較於葡萄糖，果糖分子的代謝不受到能量狀態的調控。大量的果糖分子在肝臟中代 謝，容易造成肝臟內生性脂質合成 (de novo lipogenesis) 以及消耗大量三磷酸腺苷 (ATP)。三磷 酸腺苷的快速消耗會進一步造成細胞內尿酸堆積以及透過丙二醯基輔酶 A (malonyl CoA) 影響 食慾中樞。細胞內尿酸升高則造成氧化壓力上升、脂肪堆積以及胰島素阻抗性增加。除了透 過丙二醯基輔酶 A 影響食慾外，果糖還會影響局部腦血流造成食慾的上升。基於糖分對於人 體的各種不良影響，更積極限制糖分的攝取將是健康的選擇。

關鍵詞：果糖(Fructose)

高果糖液(High fructose corn syrup)

肝臟內生性脂質合成(De novo lipogenesis) 尿酸(Uric acid)

丙二醯基輔酶A (Malonyl CoA)

前　言

糖的攝取乃是現代人熱量的來源之一。不 同於多醣的澱粉類，飲食中糖的來源，主要為 雙醣的蔗糖與高果糖液 (high fructose corn syrup) ( 圖一 )。其中蔗糖與高果糖液皆含有約等比例 的 葡 萄 糖 與 果 糖 分 子。 糖 被 廣 泛 的 添 加 在 含 糖飲料、甜點或是其他食品中，為食品加入甜 味。然而在肥胖及代謝症候群等疾病盛行率增 加的現代社會中，糖分的攝取也逐漸成為科學

家關注的焦點。

美國心臟醫學會 (American Heart Association) 建議成人每人每天的糖分攝取應少於 100-150 克¹。而世界衛生組織 (World Health Organiza- tion, WHO) 則 在 2014 年 5 月， 公 開 徵 求 糖 份 攝取的新準則 (public consultation on draft sugars guideline)，並且研擬從原本建議每天糖分攝取 最多佔總熱量 10%，減半為總熱量的 5% ²。

從流行病學及臨床試驗可以發現，糖份的 攝取與體重增加、糖尿病、血脂異常、高血壓

聯絡人：歐弘毅　通訊處：704 台南市勝利路 138 號　國立成功大學醫學院附設醫院內科部內分泌新陳代謝科

以及心血管疾病有顯著相關³。近期的前瞻性世 代研究進一步發現，在調整了體重與常見的心 血管風險因子之後，糖攝取增加仍會增加心血 管疾病相關的死亡率³。

果糖代謝不同於葡萄糖

飲食中糖的主要來源為蔗糖與高果糖液，

兩 者 皆 含 有 約 等 比 例 的 葡 萄 糖 分 子 與 果 糖 分 子。葡萄糖是可供人體內主要器官利用的能量 來源，葡萄糖分子的代謝，不僅受到三磷酸腺 苷 (ATP) 及檸檬酸 (citrate) 的調控，在糖代謝過 程中作為葡萄糖感受器 (sensor) 的葡萄糖激酶 (glucokinase) 基因之表現，也會受到胰島素的調 控。因此，葡萄糖分子的代謝會受到細胞內能 量狀態的影響，有著嚴密的調控。相較之下，

果糖分子經由果糖激酶 (fructokinase，亦稱為 ketohexokinase，KHK) 在肝臟中代謝 ( 圖二 )。在 此步驟中，果糖激酶並不受三磷酸腺苷調控，

因此缺少類似葡萄糖分子代謝的負回饋機制。

同時果糖激酶本身活性高，使得果糖分子得以 快速地代謝成下游產物。因此，果糖的代謝過 程並無嚴密的調控機制⁴，這也是為何攝取果糖 會造成不同於葡萄糖的代謝異常之關鍵^8,9。也 因此，近來果糖分子成為探討糖份對人體影響 的焦點。在臨床的研究發現，果糖確實會影響

飯後血糖、胰島素抗性及三酸甘油脂等代謝症 候群的相關因子^5,6。2009 年 Stanhope 等人在體 重過重與肥胖的成人，長達 10 週的對照試驗中 證實，相較於攝取葡萄糖分子的對照組，攝取 相等熱量 ( 佔每日攝取總熱量 25%) 果糖分子的 實驗組更容易觀察到血脂異常、肝臟內生性脂 質合成 (de novo lipogenesis) 以及胰島素抗性的增 加⁷。

果糖對代謝的不良影響

肝 臟 內 主 要 有 兩 種 果 糖 激 酶 (KHK-A 與 KHK-C)，其中 KHK-C 可快速代謝果糖分子而 消耗大量三磷酸腺苷；相較之下，KHK-A 代謝 果糖分子的速度則較為緩慢。在 Ishimoto 等人的 小鼠研究中，同時剔除 KHK-A 及 KHK-C 並不 會在餵食果糖分子之後產生代謝症候群或脂肪 肝；相對地，僅剔除 KHK-A 基因而保留 KHK-C 時，在餵食等量的果糖後，代謝症候群與脂肪 肝惡化變得更為顯著¹⁰。另外，在人類身上也 可以看到相似的結果：例如罹患第一型肝醣儲 積症 (glycogen storage disease I) 病人，果糖激酶 的活性增加¹¹，在攝取果糖之後，更容易造成 代謝症候群。

因此，果糖激酶活化後，推測可能會經由 下游代謝產物對人體產生若干影響。目前提出 圖一：以市面上常用的高果糖液55為例，內含有55%的果糖分子與45%葡萄糖分子。蔗糖則含有一比一的果糖分子與

葡萄糖分子。

高果糖液 55(high fructose corn syrup 55)

45% 葡萄糖 55% 果糖

蔗糖

的可能機轉有：

1. 果 糖 分 子 代 謝 產 生 過 多 的 磷 酸 三 碳 糖 (triose-phosphate)，增加肝臟內生性脂質合成 (de novo lipogenesis)。

2. 經由果糖激酶的活化，消耗大量三磷酸 腺苷，造成：

A. 細胞內尿酸 (uric acid) 濃度上升，造成三 酸甘油脂的堆積以及胰島素抗性的增加。

B. 細胞內丙二醯基輔酶 A(malonyl CoA) 的 濃度上升，造成對於食慾中樞的影響。

果糖會增加肝臟內生性脂質合成 (De novo lipogenesis)

過去的研究顯示，果糖分子不受到能量狀 態的調控，導致果糖分子相較於葡萄糖分子，

更可能在不受調控的狀況下，被轉化為乙醯輔 酶 A(acetyl CoA) 與 3- 磷酸甘油醛 (glyceraldehyde 3-P) 等磷酸三碳糖 ( 圖二 )。這些磷酸三碳糖的堆 積，會進一步導致肝臟脂質的內生性合成^12,13。 經由 C¹³標記的實驗也證實，這些來自於果糖分 子代謝的磷酸三碳糖，不僅會合成脂質，也會 造成三酸甘油脂濃度上升^14,15。Livesey 等人的 整合分析 (meta-analysis) 就發現，當每人每天攝

取大於 50 克的果糖分子，就會上升餐後的三酸 甘油脂濃度¹⁶。

果糖代謝後會消耗大量三磷酸腺苷 (ATP)，產生尿酸與氧化壓力

果 糖 不 受 調 控 的 大 量 代 謝， 會 使 得 肝 細 胞內的三磷酸腺苷濃度下降。因為果糖激酶被 活化而造成的下游反應，會造成若干代謝的影 響，這也是科學界研究果糖分子對於人體影響 的主要機制。

過 去 的 研 究 發 現， 果 糖 分 子 的 代 謝 步 驟 中，會快速消耗三磷酸腺苷，因而造成細胞內 尿酸濃度的上升 ( 圖二 )¹⁸。美國的大型前瞻性 世代研究「第三次全國健康和營養調查」(Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHNAES III) 已經證實，含糖飲料的攝取會使得 尿酸濃度上升¹⁹。而尿酸濃度上升，則可能跟 果糖分子所造成的代謝症候群有關。

Johnson 等 人 發 現， 細 胞 內 的 尿 酸 濃 度 上 升， 可 能 導 致 血 管 內 皮 細 胞、 平 滑 肌 細 胞、

脂肪細胞、肝細胞以及腎小管細胞的 NADPH oxidase 活 化， 造 成 氧 化 爆 起 作 用 (oxidative burst)，並且進一步造成三酸甘油脂累積²⁰。 圖二：果糖分子的代謝不同於葡萄糖分子，不會受到三磷酸腺苷以及檸檬酸的調控，因而造成3-磷酸甘油醛與乙醯輔酶

A等分子濃度上升，促進肝臟脂質的內生性合成。而果糖分子經過果糖激酶的代謝，會大量消耗三磷酸腺苷，上升 雙磷酸腺苷的濃度，進一步造成細胞內尿酸濃度的上升。

果糖 葡萄糖

果糖激酶 不受調控 (ketohexokinase)

醛縮酶 (Aldolase) 尿酸 (Uric acid)

三磷酸腺苷 (ATP)

二磷酸腺苷 (ADP) 單磷酸腺苷 (AMP)

果糖 -1-6- 雙磷酸 果糖 -1- 磷酸

<^–––>^{脂質內生性合成}

↑脂質內生性合成 (De novo lipogenesis)

三磷酸甘油醛 (Glyceraldehyde-3-P)

& 乙醯輔酶 A (Acetyl CoA) 三磷酸甘油醛 (Glyceraldehyde-3-P)

& 乙醯輔酶 A (Acetyl CoA)

三磷酸腺苷

& 檸檬酸 調控

果糖代謝與丙二醯基輔酶 (Malonyl CoA)

過去的研究指出，中樞神經系統中丙二醯 基輔酶跟食慾中樞有密切的關係。Loftus 等人發 現給予老鼠脂肪合酶抑制劑 (fatty acid synthase inhibitors) 會 造 成 食 量 的 減 少， 進 一 步 發 現 丙 二 醯 基 輔 酶 跟 食 慾 的 密 切 關 聯³⁰。 基 礎 研 究 顯 示， 不 論 是 胰 島 素、 瘦 素 (leptin)³¹、 脂 締 素 (adiponectin)³²、飢餓素 (ghrelin)³³等等食慾 相關的分子，在中樞神經系統，皆透過丙二醯 基輔酶來進一步影響食慾。人體內丙二醯基輔 酶主要經由葡糖糖分子代謝而產生 ( 圖三 )³⁴。 當腦中的葡萄糖濃度上升，丙二醯基輔酶濃度 上 升， 食 慾 會 跟 著 下 降。 相 反 地， 當 果 糖 濃 度 上 升， 丙 二 醯 基 輔 酶 濃 度 則 會 下 降 而 導 致

食慾增加^30,35。一般認為丙二醯基輔酶在下視

丘是透過卡 尼 丁 結 合 酵 素 轉 化 酶 1(Carnitine palmitoyltransferase 1) 做為其下游的神經傳導，

至於其確切的機制，則需更多的研究證實³⁴。

果糖代謝與局部腦血流

2013 年 Page 等 人 發 現 在 健 康 受 試 者 喝 下 含 75 克的純果糖之後，下視丘的局部腦血流 (regional cerebral blood flow) 與喝下 75 克的純葡 萄糖，有顯著的差異³⁶。研究中也發現，喝下 75 克的純葡萄糖，飽足感會上升；而喝下 75 克 的純果糖，飽足感則不會上升。此外，喝下純 果糖的受試者血液中胰島素與腸泌素 (incretin)- 昇糖素類似胜肽 (glucagon-like polypeptide 1，

GLP-1) 的 濃 度 明 顯 低 於 喝 下 純 葡 萄 糖 的 對 照 而在 Lanaspa 等人的人類肝癌細胞株 HepG2

研究中²¹則發現。以基因靜默 (gene silencing) 技術降低 HepG2 細胞中果糖分子代謝過程中第 二個酵素 ( 圖二 )- 醛縮酶 (aldolase) 的表現量後發 現，雖然果糖分子本身沒有辦法代謝形成磷酸 三碳糖以進一步合成脂質，但卻仍可觀察到細 胞內三酸甘油脂的堆積。作者進一步證實，細 胞內尿酸濃度上升活化 NADPH oxidase，造成氧 化壓力 (oxidative stress) 上升，進而導致肝細胞 中脂肪堆積以及胰島素抗性增加，是主要的致 病機轉。

至於氧化壓力如何造成三酸甘油脂上升？

氧 化 壓 力 會 降 低 烏 頭 酸 (aconitase-2) 的 活 性，

aconitase-2 為檸檬酸循環的酵素之一，當其活性 降低，檸檬酸 (citrate) 就會累積。當過多的檸檬 酸累積，脂肪酸合成酶 (fatty acid synthase) 的活 性就會上升，導致脂質的合成²¹。

除了活化 NADPH oxidase 外，尿酸也會造 成自由基、alkylating species 以及抑制內皮細胞 一 氧 化 氮 (NO) 的 製 造， 進 而 影 響 脂 肪 酸 氧 化 作用 (fatty acid oxidation)，進一步造成脂肪堆

積^22,23。此外，氧化壓力也會進一步造成脂肪組

織局部發炎反應，導致胰島素抗性的增加²⁴。 另一方面，動物實驗也證實，降低尿酸濃 度可以改善肝細胞脂肪的堆積^25,26以及改善胰 島素抗性²⁷。小規模的人體試驗也發現，在心 臟衰竭的病人，使用 benzbromazone 來降低血中 尿酸濃度，可以改善胰島素抗性²⁸。而 Dogan 等 人針對血壓正常的糖尿病患者所做的研究則顯 示，降低尿酸可以改善糖化血色素 (HbA1c)。然 而，目前仍缺乏相關大型的人體試驗²⁹。

三磷酸腺苷 二磷酸腺苷 去活化 AMP Kinase 丙二醯基輔酶 A

活化 acetyl CoA carboxylase 食慾 葡萄糖

圖三：在中樞神經系統，葡萄糖代謝造成三磷酸腺苷濃度上升以及雙磷酸腺苷濃度下降，進一步去活化雙磷酸腺苷激酶 (AMP kinase)，以及活化乙醯輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase)，造成丙二醯基輔酶A (malonyl CoA)濃度上 升，食慾下降。反之，果糖分子則是造成三磷酸腺苷濃度下降，最後造成食慾上升。

三磷酸腺苷 二磷酸腺苷 活化 AMP Kinase

丙二醯基輔酶 A

去活化 acetyl CoA carboxylase 食慾 果糖

組；反觀瘦素與飢餓素的濃度，兩組則沒有顯 著差異。至於造成兩組局部腦血流差異的背後 機制，則需要進一步的研究。

果 糖 與 代 謝 異 常 的 整 合 分 析 研 究 (Meta-analysis)

近期有幾個整合分析研究的結果指出，果 糖分子可能跟代謝症候群沒有直接的關聯^37-39。 Sievenpiper 等 人 整 合 分 析 31 個 小 型 試 驗 發 現 ( 平均小於 15 人 )，在平均攝取果糖 70 克之下，

相較於攝取同熱量的其他碳水化合物，並不會 造 成 體 重 改 變³⁷。Ha 等 人 針 對 果 糖 攝 取 與 血 壓變化的實驗中發現，在每天攝取等卡路里之 下，攝取 78 克的果糖跟其他碳水化合物相比，

對收縮壓並無顯著的影響³⁸。Wang 等人則發現 不論糖尿病患者或是健康成人，除非實驗組比 對照組額外攝取更高的總熱量 (215 克果糖以及 +35% 的總熱量 )，否則攝取果糖，相較於其他 碳水化合物，並不會升高血中尿酸濃度³⁹。

雖然這些整合分析實驗無法證實攝取果糖 分子與代謝症候群的關係，然而在解讀這些研 究結果時仍必須考慮以下的因素 :

1. 這些試驗在很短的期間 ( 平均追蹤四周 ) 內使用高量的果糖分子 ( 平均每天攝取大於 80 克 )。但是過去研究顯示，在三分二的孩童以 及 三 分 之 一 的 成 人 存 在 有 果 糖 消 化 不 良 之 問

題^40,41。相較之下，長時間攝取果糖分子則可

以增加果糖激酶以及果糖轉運蛋白 (transporter) GLUT5 的基因表現進而改善果糖消化不良的狀 況。Disse 等人發現⁴²，果糖消化正常的孩童，

接觸含糖飲食之下，與果糖消化不良者相比，

體 重 比 較 重。Jin 等 人 也 發 現， 相 對 於 體 重 正 常的孩童，體重偏重的孩童，在攝取果糖分子 下，更容易形成脂肪肝⁴³。這些研究間接證實 果糖分子，對於人體的影響可能需要更長期的 觀察。

2. 另一個可能影響果糖分子實驗結果的因 素在於，大多數的研究都使用葡萄糖分子做為 對照組。然而，高量的葡萄糖分子卻也會經由 肝臟代謝會產生果糖分子。因此高量葡萄糖可 能不是一個理想的對照組⁴⁴。

3. 2012 年 Sievenpiper 等人的整合分析研究 顯示，攝取果糖分子不會造成體重增加³³。其 中的臨床試驗，往往嚴格的限制受試者的熱量 攝 取 ( 平均 1700kcal/day)。然而攝取果糖分子 造成的體重變化，部分原因來自於對食慾的影 響，造成總熱量攝取的增加⁴⁵。因此，在嚴格 限制飲食熱量攝取的情況之下，果糖對於體重 的影響自然不容易觀察到。

結　語

糖的攝取對於人體的影響，近年來受到非 常廣泛的討論與研究。雖然目前對於糖的攝取 量沒有一致性的建議，但是世界衛生組織卻提 到，糖的攝取降低到每日攝取總熱量的 5% 以下 會有額外的好處 (additional benefits)。而果糖分 子因為具有不同於葡萄糖分子的代謝途徑與產 物，其攝取可能增加肝細胞的脂質新生、胰島 素阻抗性、產生血脂異常等不良的影響；並且 可能影響食慾中樞，造成飽足感不足，並進而 增加攝食的總熱量。由於果糖分子造成的全身 性不良影響，有些學者甚至將長期攝取果糖分 子跟慢性飲用酒精對健康的危害相提並論⁴⁶。 以目前累積的證據顯示，更嚴格的限制糖分攝 取應是一個健康的選擇。

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Fructose and Metabolic Syndrome

Ying-Cheng Lin, Ta-Jen Wu, and Horng-Yih Ou

Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, National Cheng Kung University College and Hospital

There has been a marked increase in the consumption of dietary sugar during the past decades. Many randomized clinical trials and epidemiologic studies have shown that individuals who consume higher amounts of added sugar tend to gain more weight and have a higher risk of obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia, hypertension, and cardiovascular disease (CVD). Thus, the World Health Organization recommends those added sugar make up less than 10% of total calories. As for the mechanisms of sugar-related health hazard, increasing evidences suggested that fructose from sugar may play a pivotal role. Without negative feedback by energy status as seen in the metabolism of glucose, fructose is associated with increased de novo lipogenesis and the consumption of intracellular ATP. The fast depletion in ATP level further leads to accumulation of uric acid. Increased intracellular uric acid is associated with increased oxidative stress, insulin resistance, and hypertriglyceridemia. Malonyl CoA acts as a signal molecule in the satiety center in hypothalamus. Opposite to the effect of glucose consumption, fructose metabolism leads to lowered malonyl CoA level and increased food intake. Based on the above reasons and the lack of nutritional values, a further reduction of sugar consumption to below 5% of total energy intake per day may have additional benefits. (J Intern Med Taiwan 2014; 25: 410-416)