抑凝安膜衣錠 3.75 及 5 毫克 (Efient F.C.Tablets 3.75mg / 5mg)
醫療科技評估報告
「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要
藥品名稱 Efient F.C.Tablets 3.75mg / 5mg
成分 Prasugrel Hydrocholoride
建議者 台灣第一三共股份有限公司
藥品許可證持有商 台灣第一三共股份有限公司 含量規格劑型 Efient F.C.Tablets 3.75mg / 5mg
主管機關許可適應症 Efient 適用於需要冠狀動脈介入性治療(PCI)的急性冠狀動脈症 候群(ACS；不穩定型心絞痛[UA]、非 ST 段上升之心肌梗塞 [NSTEMI]或 ST 波上升之心肌梗塞[STEMI])
建議健保給付之適應 症內容
Efient 適用於需要冠狀動脈介入性治療(PCI)的急性冠狀動脈症 候群(ACS；不穩定型心絞痛[UA]、非 ST 段上升之心肌梗塞 [NSTEMI]或 ST 波上升之心肌梗塞[STEMI])
建議健保給付條件 ■無
□有，
建議療程 Efient 的起始劑量(loading dose)為單次使用 20mg 口服劑量，隨 後的維持劑量則採用每日一次 3.75mg 口服劑量。
建議者自評是否屬突 破創新新藥
■非突破創新新藥
□突破創新新藥 健保是否還有給付其
他同成分藥品
■無同成分（複方）健保給付藥品
□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付
醫療科技評估報告摘要
摘要說明：
一、 參考品：本報告參照全民健康保險藥物給付項目及支付標準，綜合考量 ATC 分 類、適應症、直接比較試驗及間接比較試驗等，建議可能的療效參考品為 ticagrelor (B01AC24)、clopidogrel (B01AC04)及其複方藥品(Clopidogrel/Acetylsalicylic acid，
CoPlavix [B01AC30])；其中，本品與 clopidogrel 具直接比較試驗。
二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。
三、 相對療效與安全性（人體健康）：
Prasugrel 20/3.75mg 與 clopidogrel 之直接比較試驗
PRASFIT-ACS 試驗為 Shigeru Saito 等人於 2014 年發表於 Circulation Journal 之日 本多中心、第三期、雙盲隨機分派臨床試驗，共收納 1,363 人，主要療效指標為嚴 重心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生率，在接受 24 週治療，clopidogrel 及 prasugrel 發生 MACE 比率分別為 11.8% 及 9.4%，risk reduction 為 23%，hazard ratio 為 0.77，95% CI 為 0.56 至 1.07。
而在安全性指標，至接受最後一次藥品後兩週內，在發生非 CABG 相關之嚴重出 血事件兩組發生率為相似(prasugrel 1.9% vs. clopidogrel 2.2%)，hazard ratio 為 0.82，
95% CI 為 0.39 至 1.73。而在整體出血事件及其他出血事件發生比率，prasugrel 皆 高於 clopidogrel，詳細結果如內文表五。
四、 醫療倫理：無系統性之資料可供參考。
五、 成本效益：
建議者此次並未提出國內藥物經濟學研究。
於民國 101 年 6 月，CADTH 認為在廠商重新送件的過程中，clopidogrel 的學名藥 已可取得，使得 clopidogrel 每日藥費由$2.63 加幣降至$0.66 加幣，當將學名藥的 藥價納入考量後，針對 ACS 的病人，prasugrel 的每一經健康生活品質校正生命年
（QALY）的遞增成本將增加至$21,546 加幣，對於 ST 上升型心肌梗塞（STEMI）
的次族群，其遞增成本為$10,212 加幣。
依澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，PBAC）
於 2009 年 7 月的會議結論，建議收載 Prasugrel 5 毫克和 10 毫克的錠劑，限制與 aspirin 併用於經皮冠狀動脈介入性治療的急性冠心症（心肌梗塞或不穩定型心絞 痛）病人；廠商提出以臨床試驗為基礎的經濟研究中，prasugrel 相較於 clopidogrel，
於試驗時間 15 個月，避免額外一件心血管死亡/心肌梗塞/中風事件所需的遞增成 本預估少於$15,000 澳幣。在評估區間於 40 年的經濟評估模型中，prasugrel 相較於 clopidogrel，試驗中的意圖治療群體（ITT population）及其他不同的病人族群其每 一經健康生活品質校正生命年（QALY）的遞增成本也預估少於$15,000 澳幣。
英國 NICE 在民國 103 年 7 月發布的 NICE 單一科技評值指引（technology appraisal guidance 317），建議 prasugrel 10 毫克併用 aspirin 於其上市許可證內，作為用於經 經皮冠狀動脈介入性治療的急性冠心症病人，以預防動脈粥樣血栓性事件的治療選 項之一。廠商提交一份分兩階段進行之馬可夫模型，第一階段橫跨 TRITON-TIMI 38 試驗的區間，第二階段則外推試驗結果及成本至死亡或模型的評估區間，40 年。
NICE 科技評議委員會推斷最有可能的成本效益估計值於 ST 波段上升的心肌梗塞
（STEMI）且罹患糖尿病病人，其每增加一 QALY 的花費為為￡1,600 鎊，在沒有 糖尿病的 ST 波段上升的心肌梗塞（STEMI）病人，其每增加一 QALY 的花費為
￡6,600 鎊，在沒有糖尿病的不穩定型心絞痛（UA）/非 ST 波段上升的心肌梗塞
（NSTEMI）病人，其每增加一 QALY 的花費為為￡4,700 鎊，而在有糖尿病的不 穩定型心絞痛（UA）/非 ST 波段上升的心肌梗塞（NSTEMI）病人族群，prasugrel 相較於 clopidogrel 有較少的花費且較有效。
六、 財務衝擊：若以建議者推估之市場滲透率計算，未來本品納入給付後，第一年的 使用本品的人數約為 3,396 人至第五年約為 13,569 人，本品年度藥費第一年約為 3,900 萬元至第五年約為 1.58 億元，被取代藥品的年度藥費第一年約為 3,900 萬至 第五年約為 1.59 億元，合併 aspirin 的藥費後，第一年的總藥費約為 4,000 萬元至 第五年約為 1.63 億元；財務影響第一年將增加約 100 萬元至第五年約為增加 300 萬元。
表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料
本案藥品 參考品 1
商品名 Efient F.C.Tablets Plavix F.C.Tablets 主成分/含量 Prasugrel
3.75m 及 5mg Clopidogrel 75mg 劑型/包裝 3.75mg/tablet 及 5mg/tablet 75mg/tablet WHO/ATC
碼 B01AC22 B01AC04
主管機關許 可適應症
Efient 適用於需要冠狀動脈介入 性治療(PCI)的急性冠狀動脈症候 群(ACS；不穩定型心絞痛[UA]、
非 ST 段 上 升 之 心 肌 梗 塞 [NSTEMI]或 ST 波上升之心肌梗 塞[STEMI])
降低近期發生中風、心肌梗塞或 周邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬 化病人之粥狀動脈栓塞事件(如:
心肌梗塞、中風或其他因血管病 變 引 起 的 死 亡 ) 的 發 生 。 與 ASPIRIN 併用降低非 ST 段上升 之急性冠心症(不穩定性心絞痛 和非 Q 波型心肌梗塞)病人（包 括經皮冠狀動脈介入性治療後放 置支架的患者）之粥狀動脈栓塞 事件。與 ASPIRIN 併用可用於以 內科治療的 ST 段上升之急性心 肌梗塞病人。不適合接受 Vitamin K antagonists 的心房纖維顫動患 者，併有至少一個發生血管事件 危險因子，且屬於出血危險性低 者，可與 ASPIRIN 併用以預防粥
狀動脈栓塞及血栓栓塞事件，包 括中風。
健 保 給 付
條件 擬訂中 如附錄一
健保給付價 擬訂中 $38.5/顆
仿 單 建 議 劑量與用法
Efient 的 起 始 劑 量 為 單 次 使 用 20mg 口服劑量，隨後的維持劑量 則採用每日一次 3.75mg 口服劑量。
有急性冠心症的患者：非ST段上 升的急性冠心症(不穩定性心絞 痛 或 非 Q 波 型 心 肌 梗 塞 ) ： Clopidogrel治療應從單一預載劑 量 (loading dose) 300mg開始，之 後每天給藥75mg，並同時服用乙 醯水楊酸(aspirin) 75mg -325mg，
一天一次。由於高劑量的aspirin 可能引起出血的危險，建議aspirin 的 劑 量 不 可 超 過 100mg 。 目 前 clopidogrel 最適當的治療期尚未 確立，臨床試驗數據可支持使用 至12個月，最大效益約在服藥後 第三個月出現。ST段上升之急性 心肌梗塞：不論是否使用血栓溶 解劑，clopidogrel 應給予每日單 一劑量75mg，開始時可給予或不 給予預載劑量(loading dose)，同時 併用aspirin。超過75歲的病患開始 治療時，不應給予預載劑量。症 狀發生後應儘早開始合併療法且 應持續使用至少四個星期。併用 clopidogrel 與aspirin超過四個星 期的效益尚未確立。
療程 - 9 個月
每療程
花費 擬訂中 $10,511 元
參考品建議理由（請打勾””）
具直接比較試驗
（head-to-head comparison）
具間接比較
（indirect comparison）
近年來，最多病人使用或使用量最多的藥品 目前臨床治療指引建議的首選
其他考量因素，請說明： ATC code 前 5 碼同為 B01AC；同 藥理作用機轉。
註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。
表二 主要醫療科技評估組織之給付建議
來源 最新給付建議
CADTH/pCODR
（加拿大）
於民國 100 年 2 月 16 日及民國 101 年 6 月 14 日公告 prasugrel 60/10mg 評估報告。
CADTH 不建議收載「prasugrel 合併 aspirin 用於需接受冠狀動 脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群病人，二級預防短期或長 期粥狀動脈硬化血栓(atherothrombosis)事件發生」，包含下列兩 族群:
1. 不穩定心絞痛或無 ST 波上升型心肌梗塞需接受冠狀動脈介 入性治療
2. ST 波上升型心肌梗塞需接受初次冠狀動脈介入性治療 (primary PCI)或延遲冠狀動脈介入性治療(delayed PCI)
PBAC（澳洲）
於民國 98 年 7 月公告 prasugrel 60/10mg 評估報告。委員會建議 以 簡 化 式 事 前 申 請 (Authority required [streamlined]) 收 載
「Prasugrel 合併 aspirin 用於需接受冠狀動脈介入性治療的急性 冠狀動脈症候群(包含心肌梗塞或不穩定心絞痛)病人」；可作為 曾接受過 thienopyridine 合併 aspirin 治療的冠狀動脈症候群且接 受冠狀動脈介入治療的病人之持續治療方式。
NICE（英國）
於民國 103 年 7 月 23 日公告 Prasugrel 60/10mg 評估報告。
NICE 建議收載「10mg Prasugrel 併用 aspirin 在上市許可範圍內 用於需接受初次或延遲冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症 候群病人(包含不穩定心絞痛、無 ST 波上升型心肌梗塞及 ST 波 上升型心肌梗塞)，用於預防動脈血栓(atherothrombotic events) 事件發生之治療選擇」；NICE 同時建議僅限用於下列病人治療 選項之一:
1. 必要接受即時初次冠狀動脈介入性治療之 ST 波上升型心肌
梗塞病人
2. 接受 clopidogrel 治療期間仍發生支架栓塞(stent thrombosis) 3. 糖尿病病人
註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；
pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；
PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；
NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。
【抑凝安膜衣錠 3.75 及 5 毫克】醫療科技評估報告
報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 107 年 5 月 23 日
前言：
近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。
本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，
讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。
一、疾病治療現況
急性冠狀動脈症候群(Acute coronary syndrome，ACS)分成 ST 波上升型心肌 梗塞（ST-elevated myocardial infarction，STEMI）、無 ST 波上升型心肌梗塞 (non-ST elevated myocardial infarction，NSTEMI)及不穩定型心絞痛(unstable angina，UA)；通常和動脈粥樣硬化斑塊破裂及部分/完全動脈梗塞有關連[1, 2]。
急性冠狀動脈症候群的診斷是透過臨床病人表現症狀、心電圖(electrocardiogram) 及心肌釋放的 troponin 濃度以及過去病史評估[2]。
急性冠狀動脈症候群初始治療管理包含即早管理(Early Management)
a
、冠狀 動脈血管成形手術(Coronary revascularization)、抗血栓(Antithrombotic Agents)b
、 抗凝劑(Anticoagulants)、輔助療法(β-blockers)、腎素-血管收縮素系統抑制劑 (Inhibitors of the Renin-Angiotensin System)及HMG-CoA還原酶抑制劑(HMG–coenzyme A Reductase Inhibitors)；其中抗血小板治療包含aspirin、腺嘌呤 核苷二磷酸受體拮抗劑/P2Y
12
受體抑制劑(adenosine diphosphate[ADP] receptora立即評估可疑的急性冠狀動脈症候群病人，可預防致命的臨床後果，並緩解持續性缺血。
b已被大家接受之急性冠狀動脈症候群相關之抗血小板治療包含 aspirin、腺嘌呤核苷二磷酸受體 拮抗劑/P2Y12受體抑制劑(包括 clopidogrel、prasugrel and ticagrelor)及醣蛋白 IIb/IIIa 受體抑制劑。
antagonists/P2Y
12
receptor inhibitors)、醣蛋白IIb/IIIa受體抑制劑(glycoprotein [GP]IIb/IIIa inhibitors)[2]三類。
臨床治療指引
目前急性冠狀動脈症候群(ACS)及急性心肌梗塞(AMI)的緊急治療為冠狀動 脈攝影 coronary angiography (CAG)及冠狀動脈介入性治療(Percutaneous
Coronary Intervention，PCI)
c
[3]；針對 UA、STEMI 及 NSTEMI 相關治療如圖一 及圖二[2]。圖一、不穩定心絞痛(unstable angina，UA)及無 ST 波上升型心肌梗塞(NSTEMI) 相關藥理類別控制/管理(Pharmacologic management)
註*持續使用至 48 小時接著中斷；‡住院期間持續使用或持續使用至 8 天接著中斷
c包含插入藥物支架(drug eluting stent，DES)、裸金屬支架(Bare Metal Stent，BMS)或氣球擴張術 (balloon angioplasty)。
圖二、ST 波上升型心肌梗塞(STEMI)相關藥理類別控制/管理(Pharmacologic management)
註 †保守治療(conservative Strategy)，如圖一保守治療策略；*包含金屬支架(bare metal stent)或塗 藥支架(drug eluting stent)或氣球擴張術(balloon angioplasty)。
有關急性冠狀動脈症候群相關治療指引，美國及歐洲皆有更新相關臨床治療 指引，同時美國心臟協會(American Heart Association，AHA)和美國心臟學院 (American College of Cardiology，ACC)於2016年針對aspirin併用P2Y
12
受體抑制劑 的雙重抗血小板藥物治療(Dual antiplatelet therapy，DAPT)持續時間提出新版指 引[4]；以下就STEMI及NSTEMI臨床指引建議彙整:1. ST波上升型心肌梗塞（ST-elevated myocardial infarction，STEMI）
歐洲心臟學會(European Society of Cardiology，ESC)在2017年公布ST波上升 型心肌梗塞的處置指引[5]，針對接受初次冠狀動脈介入性治療(primary PCI)的病 人，手術全期(periprocedural)及術後(post-procedural)抗血栓治療(antithrombotic therapy)指引如附錄表一；對於接受冠狀動脈介入性治療的病人，應優先考慮給 予prasugrel或ticagrelor，未接受冠狀動脈介入性治療則可給予clopidogrel；除非有 其他禁忌(如嚴重出血風險)，建議接受冠狀動脈介入性治療後，接受合併aspirin 及prasugrel或ticagrelor(若無法取得或是有禁忌，可給予clopidogrel)12個月
d
(ClassⅠ，level A)
e
[6, 7]；prasugrel或ticagrelor不建議和aspirin及口服抗凝劑作為三種抗 血栓治療(triple antithrombotic therapy)的一部分(ClassⅢ，level C)f
[5]；除此之外，prasugrel禁用於先前發生過中風(stroke)/短暫性腦缺血發作(Transient ischemic attack，TIA)，普遍皆不建議用於年紀≧75歲或體重<60公斤，若這些族群仍須使 用，建議降低5mg的劑量。
美國心臟學院基金會(American College of Cardiology Foundation，ACCF)和 美國心臟協會(AHA)在2013年發布STEMI的處置指引[8]；P2Y
12
受體抑制劑g
起始 劑量(loading dose)應盡早給予或在接受初次冠狀動脈介入性治療同時給予；針對 接受支架(金屬支架[BMS]或塗藥支架[DES])的病人，P2Y12
受體抑制劑應持續給 予1年維持劑量(maintenance doses)；接受初次冠狀動脈介入性治療輔助抗血栓治 療(antithrombotic therapy)指引如附錄表二。2. 無ST波上升型心肌梗塞(non-ST elevated myocardial infarction，NSTEMI) 美國心臟協會(AHA)和美國心臟學院(ACC)於 2014 年公告無 ST 波上升型急 性冠狀動脈症候群(NSTE-ACS)指引，針對疑似或確診 NSTE-ACS 建議及接受冠 狀動脈介入性治療的病人，在接受冠狀動脈支架治療後，P2Y
12
受體抑制劑治療 (包含 clopidogrel、prasugrel 或 ticagrelor)應持續治療至少 12 個月；對於不是高風 險出血併發症的 NSTE-ACS 病人，在接受冠狀動脈介入性治療時選擇給予 prasugrel 優於 clopidogrel 是合理的(ClassⅡa，level B)h
；無 ST 波上升型急性冠 狀動脈症候群(NSTE-ACS)病人治療及處置指引附錄圖一[9]。
d原文為 DAPT in the form of aspirin plus ticagrelor or prasugrel (or clopidogrel if ticagrelor or prasugrel are not available or are contraindicated), is recommended for 12 months after PCI, unless there are contraindications such as excessive risk of bleeding.
e建議等級Ⅰ；證據強度 A: is recommended/is indicated；data derived from multiple randomized clinical trial or large non-randomized studies.
f建議等級Ⅲ；證據強度 C: is not recommended；consensus of option of experts and/or small studies, retrospective studies, registries.
g選擇包括 Clopidogrel、Prasugrel 及 Ticagrelor。
h建議等級Ⅱa；證據強度 B: recommendation in favor of treatment or procedure being useful/effective；only diverging expert opinion, case studies, or standard of care.
而在 2015 年 ESC 公告相關無 ST 波上升型急性冠狀動脈症候群(NSTE-ACS) 指引[10]則提及，除非有其他禁忌(如嚴重出血風險)，除了 aspirin，應同時接受 P2Y
12
受體抑制劑 12 個月(Class Ⅰ，level A)i
；對於接受藥物支架(DES)植入被視 為高風險出血的病人，給予短期 3 至 6 個月 P2Y12
受體抑制劑(Class Ⅱb，level A)j
；對於接受冠狀動脈介入性治療治療的病人，除了接受單一抗血小板製劑 (aspirin)，建議應外加 P2Y12
受體抑制劑(prasugrel 或 ticagrelor 優於 clopidogrel)。二、疾病治療藥品於我國之收載現況
Efient Film-coated Tablets 3.75 mg 及 5mg 的主成分為 prasugrel，其活性代 謝物透過不可逆性的結合至血小板 ADP 接受器 P2Y
12
受體上，抑制血小板活化 和聚集[11]。Prasugrel 的 ATC 分類碼為 B01AC22，屬 blood and blood forming organs/ antithrombotic agents/ antithrombotic agents/ platelet aggregation inhibitors excl. heparin 類別，同屬 B01AC 者尚有其他 23 種成分[12]，其中 13 個成分於我 國未上市k
，有 2 個成分的許可適應症為原發性肺動脈高血壓l
，其餘 8 個成分與 本案相關，其中 acetylsalicylic acid (B01AC06)即為 aspirin 成分名，tirofiban (B01AC17)為醣蛋白 IIb/IIIa 受體抑制劑類的注射劑，dipyridamole (B01AC07)和 cilostazol (B01AC23)為磷酸二脂酶抑制劑(PDE-I)類的口服劑型，dipyridamole 主 要針對「慢性狹心症之治療」，而 cilostazol 僅能用於「無法耐受 aspirin 且屬非 心因性栓塞之腦梗塞患者，以預防腦梗塞之再復發」；而與本案 prasugrel 同屬 P2Y12
受體抑制劑的 ticlopidine (B01AC05)，僅能用於「曾發生完成性栓塞型中 風(Completed Thrombotic Stroke) 及有中風前兆(Stroke Precursors)且不適用於使 用 Aspirin 之患者」；僅有 ticagrelor (B01AC24)、clopidogrel (B01AC04)及其複方 藥品(Clopidogrel/Acetylsalicylic acid，CoPlavix [B01AC30])與本品具相近的許可 適應症和給付規定。表三擷錄 clopidogrel (B01AC04)、ticagrelor (B01AC24)、Clopidogrel/Acetylsalicylic acid (B01AC30)及本案 prasugre 的許可適應症[13]和健 保給付條件[14]。
本藥品的使用劑量會因種族差異有所調整，基於亞洲族群考量，由 David S.
Small 等人於 2010 年發表於 European journal of clinical pharmacology 文獻提及
i建議等級Ⅰ；證據強度 A: is recommended/is indicated；data derived from multiple randomized clinical trials or meta-analysis.
j建議等級Ⅱb；證據強度 A: May be considered；data derived from multiple randomized clinical trials or meta-analysis.
kB01AC01(ditazole)、B01AC02(cloricromen)、B01AC03(picotamide)、B01AC08(carbasalate calcium)、B01AC10 (indobufen )、B01AC13(abciximab)、B01AC15(aloxiprin)、
B01AC16(eptifibatide)、B01AC18(triflusal)、B01AC19(beraprost)、B01AC25(cangrelor)、
B01AC26(vorapaxar) 及 B01AC27(selexipag)。
lB01AC09(epoprostenol)及 B01AC11(iloprost)。
[15]
mn
，在接受 60mg 起始劑量，及每日 10mg 或 5mg 維持劑量後，亞洲族群 prasugrel 活性代謝物平均暴露量皆高於高加索人，具更高的血小板抑制效果。而 2015 年由 Takeshi Kimura 等人發表於 Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 文獻op
[16]，主要目的為決定在接受選擇性接受冠狀動脈介入性治療日本病人族 群，在出血事件及血小板抑制發生率方面，prasugrel 的最佳劑量(optimal prasugreldose)
；在主要指標 TIMI(Thrombolysis in Myocardial Infarction)嚴重或輕微出血率 各組皆為相似q
；而利用 VerifyNow 分析，不論是標準組的prasugrel 組及高風險
組的 20/3.75 mg prasugrel 組，在第 4 週及第 12 週皆顯著的達到血小板抑制；結 果指出，在接受 PCI 的日本族群，20/3.75 mg 的 prasugrel 劑量具有最好的血小板 抑制效果，且較低的出血事件發生。表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼
成分名 我國許可適應症 劑型 單位含量 健保現行給付
條件
B01AC04 Clopidogrel
降低近期發生中風、心肌 梗塞或周邊動脈血管疾病 的粥狀動脈硬化病人之粥 狀動脈栓塞事件(如:心肌 梗塞、中風或其他因血管 病 變 引 起 的 死 亡 ) 的 發 生。與 ASPIRIN 併用降低 非 ST 段上升之急性冠心 症(不穩定性心絞痛和非 Q 波型心肌梗塞)病人（包 括經皮冠狀動脈介入性治 療後放置支架的患者）之
116 膜衣錠 75mg；300mg 如附錄一
mThe pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel in healthy Chinese, Japanese, and Korean subjects compared with healthy Caucasian subjects.
n開放性、單一中心、平行試驗(parallel-design study)，共納入 89 位健康受試者(25 位中國人、20 位日本人、22 位韓國人及 22 位高加索人)，年齡分布為 20 至 65 歲，接受 prasugrel 60mg 起始劑 量(loading dose)，接著每天 10mg 維持劑量(maintenance doses)持續 7 天，爾後 5mg 維持劑量持續 10 天；主要目的為判定 prasugrel 活性代謝物及 ADP 誘導血小板凝集(induce platelet aggregation，
IPA)抑制的血中濃度。
oRandomized, Double-Blind, Dose-Finding, Phase II Study of Prasugrel in Japanese Patients Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention.
p共納入 422 位病人，在兩個分層中(標準組<75 歲且體重>50kg，n=312；高風險組為≧75 歲且/
或體重≦50 公斤，n=110))隨機分派至接受 clopidogrel 或 prasugrel；標準組為接受 prasugrel 20/3.75mg 或 20/5 m 或 300/75 mg 的 clopidogreg，高風險組為接受 20/2.5 mg 或 20/3.75 mg 的 prasugrel 或 300/75mg 的 clopidogrel(起始劑量/維持劑量接受 3 個月治療期，14 天追蹤期)，皆同 時併用 asprin。
q標準組 (20/5 mg prasugrel: 0%；20/3.75 mg prasugrel: 3.8%；300/75 mg clopidogrel: 2.9%)及高風 險組 (20/3.75 mg prasugrel: 2.7%；20/2.5 mg prasugrel: 0%；300/75 mg clopidogrel: 2.8%).
粥 狀 動 脈 栓 塞 事 件 。 與 ASPIRIN 併 用 可 用 於 以 內科治療的 ST 段上升之 急性心肌梗塞病人。不適 合 接 受 Vitamin K antagonists 的心房纖維顫 動患者，併有至少一個發 生血管事件危險因子，且 屬於出血危險性低者，可 與 ASPIRIN 併用以預防 粥狀動脈栓塞及血栓栓塞 事件，包括中風。
B01AC24 Ticagrelor
Brilinta 與 Aspirin 併 用，可減少急性冠心症（包 括不穩定型心絞痛、非 ST 段上升型心肌梗塞或 ST 段上升型心肌梗塞）
患者之栓塞性心血管事件 的發生率。與 Clopidogrel 相比，Brilinta 可以降低心 血管死亡、心肌梗塞發生 率。於中風事件上，兩者 並無差異。對於接受經皮 冠 狀 動 脈 介 入 治 療 者 ， Brilinta 亦可減少支架栓 塞 的 發 生 。 Brilinta 與 Aspirin 併 用 時 ， Aspirin 維持劑量應避免每天超過 100 mg。
116 膜衣錠 60mg/tablet；
90 mg/tablet 如附錄一
B01AC30 Clopidogrel, Acetylsalicylic acid
目前正接受 Clopidogrel 及 乙醯水楊酸（ASA）治療 以預防粥狀動脈栓塞事件 的 成 人 病 患 可 給 予 CoPlavix。CoPlavix 是一 種固定劑量的組合藥物，
它可作為下列病患之持續 治療藥物：1.非 ST 段上升 之急性冠心症（不穩定性
116 膜衣錠
Clopidogrel 75mg/tablets；
Acetylsalicylic acid
100mg/tablets
如附錄一
心絞痛或非 Q 波型心肌梗 塞），包括接受經皮冠狀動 脈介入性治療後放置支架 的患者。2.可接受血栓溶 解劑治療之 ST 段上升的 急性心肌梗塞病人。
Prasugrel B01AC22 (本案藥品)
Efient 適用於需要冠狀動 脈 介 入 性 治 療 (PCI) 的 急 性 冠 狀 動 脈 症 候 群 (ACS ； 不 穩 定 型 心 絞 痛 [UA]、非 ST 段上升之心 肌梗塞[NSTEMI]或 ST 波 上升之心肌梗塞[STEMI])
116 膜衣錠 3.75mg/tablet
；5mg/tablet 建議收載中
三、療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2011 年 2 月 16 日及 2012 年 6 月 14 日公告 Prasugrel 60/10mg 醫療科技評估報告。
PBAC（澳洲） 於 2009 年 7 月公告 Prasugrel 60/10mg 醫療科技評估報 告。
NICE（英國） 於 2014 年 7 月 23 日公告 Prasugrel 60/10mg 醫療科技評 估報告。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）於 2009 年 9 月 7 日公告 Prasugrel 60/10mg 醫療科技評估報告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 廠商送審資料於 2018 年 3 月 21 日(查驗中心開始進行評 估的第一日)收訖。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫；60/10mg=60mg 起始劑量/10 維持劑量。
本報告在摘要主要醫療科技評估報告時，發現加拿大 CADTH/pCODR (2011 及 2012)、PBAC(2009)、NICE(2014)及 SMC(2009)之評估報告所依據之試驗 TRITON-TIMI 38，使用起始劑量為 60mg (loading dose)，維持劑量為 10mg，而 本案申請藥品之規格為 3.75mg/tablet 及 5mg/tablet，且仿單建議國人使用起始劑 量為單次使用 20mg，維持劑量為 3.75mg 與加拿大、澳洲及英國評估報告內容所 探討的使用劑量不同。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[17, 18]
2018 年 3 月 26 日於 CADTH 網頁鍵入關鍵字 “prasugrel”，尋獲 1 份 CADTH 公告之評估報告與本案有關；加拿大藥物專家委員會(Canadian Expert Drug Advisory Committee，CEDAC)於 2011 年 2 月公告[17]，不建議收載「prasugrel 合併 aspirin 用於需接受冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群病人，二級 預防短期或長期粥狀動脈硬化血栓(atherothrombosis)事件發生」，包含下列兩族 群:
1. 不穩定心絞痛或無 ST 波上升型心肌梗塞需接受冠狀動脈介入性治療 2. ST 波上升型心肌梗塞需接受初次冠狀動脈介入性治療(primary PCI)或延遲
冠狀動脈介入性治療(delayed PCI)
此決議委員會基於因 TRITON-TIMI 38 試驗設計，prasugrel 和 clopidogerl 相對療效具不確定性；相較於 clopidogrel，prasugrel 具統計上顯著性增加嚴重出 血事件的發生比率。除此之外，CADTH 列了下列兩項相關註釋(Of Note)：
1. 儘管 prasugrel 對於已接受 clopidogerl 和 acetylsalicylic acid(ASA)而發生支 架 栓塞的病人可能具備一些益處；然而，並未有直接數據支持此建議。
2. 委員會表示相較於 clopidogerl，prasugrel 潛在性增加惡性腫瘤(malignancy) 的發生頻率，同時委員會認為需要前瞻性(prospectively)收集相關數據；法規 主管機關(regulatory authorities)要求，腫瘤數據將在正進行之 TRILOGY-ACS 試驗進行前瞻性收集及分析。
經廠商再次重新提交後
w
，加拿大藥物專家委員會(Canadian Drug Expert Committee，CDEC)於 2012 年 6 月公告[18]，基於廠商所提交的經濟評估受到加 拿大族群不確定性的限制；特別是 TRITON-TIMI 38 試驗計畫要求(protocol requirements)，關於接受 clopidogrel 相關的冠狀動脈介入性治療，可能誇大加拿wThis resubmission is based on a new price (reduced price compared to the original submission). In addition, the manufacturer provided information related to the main concerns raised in the original CDR review; that is, regarding that the TRITON-TIMI 38 trial may have overestimated the benefit of prasugrel compared with clopidogrel due to the lack of pre-treatment for most patients, and regarding the use of a clopidogrel 300 mg loading dose instead of 600 mg.
大病人族群 prasugrel 相對臨床效益；委員會不建議以廠商提交價格(price)收載
x
[18]。除此之外，CADTH 亦註釋(Of Note)，基於臨床證據及成本(cost)，委員會 提及降低費用將可增加列入(list)或列入合併準則(list with criteria)的可能性。(二) PBAC（澳洲）[19]
2018 年 4 月 09 日於 PBAC 網頁鍵入關鍵字 “prasugrel”，尋獲 1 份 CADTH 公告之評估報告與本案有關；PBAC 於 2009 年 7 月公告之評估報告，委員會建 議以簡化式事前申請(Authority required [streamlined])收載「prasugrel 合併 aspirin 用於需接受冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群(包含心肌梗塞或不穩定 心絞痛)病人」；可作為曾接受過 thienopyridine 合併 aspirin 治療的冠狀動脈症候 群且接受冠狀動脈介入治療的病人之持續治療方式。
此決議是基於 PBAC 認為相較於 clopidogrel，prasugrel 更具成本效益(cost effectiveness)；PBAC 認同 prasugrel 更具療效，但 prasugrel 導致不良出血事件的 發生比率高於 clopidogrel；然而 PBAC 認為，prasugrel 相對臨床益處，在於較優 勢的具備減少非致命性心肌梗塞事件，略微抵銷其安全性資料(safety profile)。
(三) NICE（英國）[20]
2018 年 4 月 09 日於 NICE 網頁鍵入關鍵字 “prasugrel”，尋獲 1 份 NICE 於 2014 年 7 月 23 日公告之單一科技評議指引(Technology appraisal guidance 317)與 本案有關；NICE 建議收載「10mg prasugrel 併用 aspirin 在上市許可範圍內用於 需接受初次或延遲性冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群病人(包含不穩 定心絞痛、無 ST 波上升型心肌梗塞及 ST 波上升型心肌梗塞)，用於預防動脈血 栓(atherothrombotic events)事件發生之治療選擇」y；NICE 同時建議僅用於下列 病人治療選項之一:
1. 必要接受即時初次冠狀動脈介入性治療之 ST 波上升型心肌梗塞病人 2. 接受 clopidogrel 治療期間仍發生支架栓塞(stent thrombosis)
3. 糖尿病病人
委員會同意針對 STEMI、支架栓塞、UA、NSTEMI 或無論是否有 STEMI
xPrasugrel 每日成本為 10 mg $2.66)相當於學名藥 clopidogrel 4 倍以上的價格(75 mg, $0.66)。
y原文為 Prasugrel 10 mg in combination with aspirin is recommended as an option within its marketing authorisation, that is, for preventing atherothrombotic events in adults with acute coronary syndrome (unstable angina [UA], non-ST segment elevation myocardial infarction [NSTEMI] or ST segment elevation myocardial infarction [STEMI]) having primary or delayed percutaneous coronary intervention.
的糖尿病病人族群，prasugrel 皆優於 clopidogrel；而對於 UA 或 NSTEMI 病人族 群，因為在 TRITON-TIMI 38 試驗到英國實際臨床執行上缺乏普遍性，prasugrel 不確定是否優於 clopidogrel。而 prasugrel 和 ticagrelor 之間的臨床效益，不論是 STEMI、UA 或 NSTEMI，並無法區分兩者之間的臨床效益；然而僅針對 STEMI，
仍有部分支持 prasugrel 具備臨床相等性(clinical equivalence)的可能性。
委員會從病人及臨床專家得知，除了現有之藥品，prasugrel 為一具效用之治 療選擇；其潛在的優勢在於，相較於 clopidogrel，prasugrel 可能具備更佳的抗小 血板作用；儘管，委員會認為，prasugrel 更易增加出血的機會；但，最終仍認定，
prasugrel 優於 clopidogrel，因其具更佳之抗小血板作用且更有效的吸收效果。
同時委員會也提到，對於 NSTEMI 及糖尿病病人，prasugrel 可作為 clopidogrel 或 ticagrelor 的替代治療選擇；相較於 clopidogrel，不論是否為糖尿病病人，
prasugrel 可降低非致命性心肌梗塞、非致命性中風或因心血管導致死亡的發生 率，因此委員會認為 prasugrel 可作為接受冠狀動脈介入性治療之糖尿病病人的 治療選擇；同時委員會意識到專家的意見，認為 TRITON-TIMI 38 試驗在 UA 或 NSTEMI 次族群缺乏 preloading dose，可能會低估(underestimated) clopidogrel 的 效果(effectiveness)，因此委員會認為，prasugrel 在這兩次族群 prasugrel 是否優於 clopidogrel 具不確定性。
相對效果
1. Prasugrel compared with clopidogrel
在實證部分，主要納入 1 篇雙盲、隨機分派試驗 TRITON-TIMI 38 及 1 篇 TRITON-TIMI 38 試驗之 core clinical cohort 文獻。
TRITON-TIMI 38 試驗共納入 13,608 位預計執行冠狀動脈介入性治療之中度 至重度急性冠狀動脈症候群病人；病人將隨機分派至接受 60mg prasugrel 起始劑 量接著轉換至每日 10mg prasugrel 維持劑量或 300 mg clopidogrel 起始劑量接著轉 換至每日 75 mg clopidogrel 維持劑量至(up to)15 個月
z
，治療期間皆需併用 aspirinaa
。TRITON-TIMI 38 試驗之 core clinical cohort 研究共納入 10,084 位病人，包 含年紀小於 75 歲、體重≧60 公斤且沒有任何中風或短暫性腦缺血發作(Transient ischemic attack)病史。
主要療效指標為非致命性心肌梗塞(non-fatal myocardial infarction)、非致命
z中位治療期(median treatment period)為 14.5 個月。
aaAspirin 建議劑量為每日 75mg 至 162mg。
性中風(non-fatal stroke)及因心血管因素導致死亡之發生率；主要安全性指標包含 非 冠 狀 動 脈 繞 道 手 術 (Coronary artery bypass graft ， CABG) 相 關 之 TIMI(Thrombolysis in Myocardial Infarction，TIMI)嚴重出血(major bleeding)、非 CABG 相關之 TIMI 危及性命之出血(non-CABG-related TIMI life-threatening Bleeding)及 TIMI 嚴重出血
bb
或輕微出血(minor bleeding)cc
。在廠商所提交的 TRITON-TIMI 38 試驗指出，overall cohort 在接受治療後 15 個月主要療效指標
dd
結果顯示，clopidogrel 發生頻率高於 prasugrel (clopidogrel 共 781 人(n=6795)[12.1%]，prasugrel 共 643 人(n=6813)[9.9%]；hazard ratio 為 0.81 [95% CI 為 0.73 至 0.90]，p<0.001)，詳如附錄表三。Overall cohort 在 15 個月追蹤期間，clopidogrel 主要安全性指標
ee
發生人數統 計上顯著少於 prasugrel，clopidogrel 為 1.8%、prasugrel 為 2.4%，hazard ratio 為 1.32(95% CI 1.03 至 1.68，p=0.03)；而在淨臨床效益(net clinical benefit)ff
達統計 上之差異，結果傾向於 prasugrel，clopidogrel 發生率為 13.9%、prasugrel 為 12.2%，hazard ratio 為 0.87 [95% CI 為 0.79 至 0.95，p=0.004]。
2. Prasugrel compared with ticagrelor
針對 prasugrel 和 ticagrelor 之間並無直接比較試驗；間接比較試驗則納入 TRITON-TIMI 38 及 PLATO 兩項試驗。
委員會認會將這兩項試驗進行比較是不適當的，儘管這兩項試驗具有許多相 似的地方
gg
，然而，仍有許多不相似之處hh
；儘管如此，相關間接比較的文獻結 果皆指出，兩者之間在整體死亡(overall death)、非致命心肌梗塞、非致命性中風 或上述複合事件，在 prasugrel 和 ticagrelor 之間並無統計上之差異；prasugrel 具 統計性降低支架栓塞風險。
bb血紅素下降 5g/100mL 或更多。
cc血紅素下降 3g/100mL 或少於 5g/100mL。
dd主要療效指標為追蹤期非致命性心肌梗塞(non-fatal myocardial infarction)、非致命性中風 (non-fatal stroke)及因心血管因素導致死亡組合之發生率。
ee非 CABG 相關之 TIMI 嚴重出血 non-CABG-related TIMI major bleeding
ff包含因任何因素導致死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風及非 CABG 相關非致命性 TIMI
嚴重出血。
gg相似處為:兩項試驗族群為急性冠狀動脈症候群，以 clopidogrel 作為比較品，且主要療效指標組
合皆為於追蹤期因心血管導致死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中風。
hhTRITON-TIMI 38 試驗包括急性冠狀動脈症候群的病人，於症狀發作 72 小時內進行積極管理且
接受冠狀動脈介入性治療；而 PLATO 試驗納入症狀發作 24 小時內之廣泛性急性冠狀動脈症候 群的病人；TRITON-TIMI 38 僅接受 300mg clopidogrel 起始劑量，而 PLATO 試驗 clopidogrel 起 始劑量為 300mg 或 600mg；TRITON-TIMI 38 試驗追蹤期為 15 個月，而 PLATO 試驗追蹤期為 12 個月。.
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 SMC（蘇格蘭）[21]
2018 年 4 月 09 日於 SMC 網頁鍵入關鍵字”prasugrel”，尋獲 1 份 SMC 於 2009 年 9 月公告之評估報告與本案有關；SMC 建議在蘇格蘭 NHS 下收載，「prasugrel 合併 aspirin 用於需接受初次或延遲冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群 的病人，預防粥狀動脈硬化血栓(atherothrombosis)事件發生；限制用於符合接受 10mg prasugrel 的病人」
ii
。此決議是基於，針對需接受冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群的病 人，相較於其他替代抗血小板製劑，prasugrel 顯著性降低缺血事件，主要為非致 命性心肌梗塞事件的發生，儘管 prasugrel 顯著增加臨床出血事件的風險
jj
；替代 治療可取得較低的購入價格(acquisition cost)。2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：急性冠狀動脈症候群(ACS)及接受冠狀動脈介入治療(PCI) 排除條件：無
Intervention
20/3.75mg Prasugrel 或 20/3.75mg EfientComparator
不設限
ii原文為 prasugrel (Efient® ) co-administered with aspirin is accepted for restricted use within NHS Scotland for the prevention of atherothrombotic events in patients with acute coronary syndrome undergoing primary or delayed percutaneous coronary intervention. Use is restricted to patients who are eligible to receive the 10mg dose of prasugrel.
jj儘管 prasugrel 出血發生率較高，在試驗族群的淨臨床效益分析(定義組成為因任何因素導致死
亡、分致命性心肌梗塞、非致命性中風及非 CABG 相關 TIMI 嚴重出血)則傾向於 prasugrel(12% vs 14%；Hazard ratio 為 0.87 [95% CI 為 0.79 to 0.95])；在三組(年齡≥75 歲、體重<60 公斤或有 TIA/
中風病史)經事後檢定並未具備好的淨臨床效益。
Outcome
不設限Study design
隨機對照試驗（randomized controlled trial）、系 統性文獻回顧（ systematic review ）、統合分析（meta-analysis）
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 4 月 13 日，以”急性冠狀動脈症候群(ACS)及接受冠狀動脈介入治療(PCI)、
Prasugrel 或 Efient”做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄表四。
(2) 搜尋結果
搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane Library 電子資料平台，經逐筆標題摘要 與內文閱讀，排除重複、僅有摘要、和主題無相關、研討會摘要之文獻；針對需 接受冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈症候群病人，僅納入 1 篇 prasugrel 20/3.75mg(20mg 起始劑量/3.75mg 維持劑量)相關之直接比較試驗，此試驗來至於 PRASFIT-ACS 臨床試驗[22]
kk
；系統性回顧及統合分析並未尋獲 20/3.75mg prasugrel 相關之文獻，因此僅摘錄 2 篇與本案適應症相關之 60/10mg prasugrel 文獻共 2 篇供參考[23, 24]。值得一提的是，PRASFIT-ACS 試驗由第一三共股份 有限公司(Daiichi Sankyo Co, Ltd [Tokyo, Japan])贊助；2 篇系統性文獻回顧及統 合分析，1 篇由中國國家自然科學委員會(National Natural Science Foundation of China)等單位贊助ll
[23]，1 篇則無接受贊助[24]。A. 隨機對照試驗
PRASFIT-ACS 試驗由 Shigeru Saito 等人於 2014 年發表於 Circulation Journal 之日本多中心、第三期、雙盲隨機分派臨床試驗[22]；受試者被隨機分派至 20/3.75mg prasugrel 組及 300/75mg clopidogrel 組，2 組皆同時併用 aspirin (首次 劑量為 81 至 330 mg，爾後為 81 至 100mg/天)治療 24 至 48 週並追蹤 14 天；主 要目的為針對需接受冠狀動脈支架(coronary artery stenting)的急性冠狀動脈症候 群日本病人，比較調整劑量之 prasugrel 和 clopidogrel 相對療效及安全性評估。
主要療效指標為，在接受 24 週治療後，嚴重心血管不良事件(major adverse
kk
Efficacy and safety of adjusted-dose prasugrel compared with clopidogrel in Japanese patients with acute coronary syndrome: the PRASFIT-ACS study[22].ll此研究經由中國國家自然科學委員會(National Natural Science Foundation of China；No.
81560046)，廣西自然科學基金(Guangxi Natural Science Foundation；No. 2016GXNSFAA380002)，
廣西高等教育科學研究計畫 (Scientific Project of Guangxi Higher Education；No.
KY2015ZD028)，南寧市青秀區科學研究與技術開發計畫(Science Research and Technology Development Project of Qingxiu District of Nanning；No. 2016058)及利生健康基金會北京引航基金 (Lisheng Health Foundation pilotage fund of Peking；No. LHJJ20158126)贊助。
cardiovascular events，MACE)發生率，其定義為複合性心血管死亡、非致命心肌 梗塞(non-fatal myocardial infarction)、非致命性缺血性中風(nonfatal ischemic stroke)；安全性指標為至接受最後一次藥物後兩週內，發生非 CABG 相關之出血 事件
mm
；試驗相關病人處置(patient disposition)如附錄圖二。關於此試驗臨床試驗之設計與病人條件比較請參閱表四，病人/臨床基本特 徵比較請參閱附錄表五；療效及安全性評估比較請參閱表五。
3. 主要療效指標[22]
在接受 24 週治療，clopidogrel 及 prasugrel 發生 MACE 比率分別為 11.8%
及 9.4%，風險比率差(risk reduction)為 23%，hazard ratio 為 0.77，95% CI 為 0.56 至 1.07。
4. 安全性指標[22]
至接受最後一次藥物後兩週內，在發生非 CABG 相關之嚴重出血事件兩 組發生率為相似(prasugrel 1.9% vs clopidogrel 2.2%)，hazard ratio 為 0.82，
95% CI 為 0.39 至 1.73。
而 在 整 體 出 血 事 件 及 其 他 出 血 事 件 發 生 比 率 ， prasugrel 皆 高 於 clopidogrel，詳細結果請參閱表五。
作者小結，Prasugrel 20/3.75mg 與低缺血事件具關聯性，其結果相似於 TRITON-TIMI 38 試驗，且在日本族群有較低風險的臨床嚴重出血發生。
表四 PRASFIT-ACS 臨床試驗之設計與病人資訊比較
試驗/作者 年代
試驗設 計
收納病人分組治療與人數 病人條件
收納病 人 總數
試驗組治療 完成治療
/收納 納入 排除
對照組治療 完成治療
/收納
mm出血事件可分為(1)非 CABG 相關 TIMI 嚴重出血(嚴重出血: 顱內出血或臨床意義性出血伴隨血
紅素降低＞5g/dl 的臨床顯著出血)；(2) 非 CABG 相關 TIMI 輕微出血（輕微出血：臨床意義性 出血伴隨血紅素降低 3 至＜5 g/dl）；(3)臨床相關非嚴重或輕微出血：出血來至於關鍵部位（包 括腹膜後、心包內、玻璃體內/視網膜、脊柱內和關節內出血）；消化道出血伴隨血紅素下降；
和外部因素無關之肉眼看出血尿（gross hematuria）；需要耳鼻喉科需求治療之鼻出血；需要牙 科治療的牙齦出血；根據研究人員的判斷，出血需要停止接受試驗用藥；這些出血事件伴隨著血 紅素<3 g/dl 的減少；(4) 其他出血: 除嚴重出血、輕微出血或臨床相關的非嚴重或輕微出血事件 外的所有出血。
PRASFIT-A CS/ Saito, S/
2014[22]
隨機分 派、雙 盲、活 性對 照、第 三期試 驗
1363 Prasugrel 502/685
1. 男性/女性年齡≧
20 歲
2. 隨機分派前 72 小 時 內 有 胸 部 不 適 (chest discomfort) 或 缺 血 症 狀 持 續 ≧ 10 分鐘
3. ST-segment deviation ≧ 1mm 或 T-wave inversion≧3 mm 或心臟壞死標記 濃度升高
1. 難治型危及生命的心室性
心律不整
2. 目前診斷血小板減少性紫
斑 (thrombocytopenia purpura)
或 粒 細 胞 缺 乏 症
(agranulocytosis)或具有相關病 史
3. 全 血 細 胞 減 少
(pancytopenia) 或 再 生 不 良 貧 血(aplastic anemia)
4. 顱 內 出 血 (intracranial bleeding)病史
5. 缺血性中風/暫時性腦缺血
發作(ischemic stroke / TIA)病 史
6. 出血疾病病史或傾向出血
疾病
7. 控制不當的高血壓 8. 嚴重肝或腎損傷
9. 紐 約 心 臟 協 會 (New York Heart Association，NYHA)定義 之心衰竭 grade IV
10. 開始接受試驗用藥 5 天內 接受過 thienopyridine 治療或 24 小時內接受血栓栓溶解治 療(thrombolytic)
表五 PRASFIT-ACS 臨床試驗療效及安全性評估比較
療效評估
主要療效指標 指 標 評 估 終
點
Prasugrel (n=685)；n (%)*
Clopidogrel (n=678)；n (%)*
Hazard ratio (95% CI)
嚴 重 心 血 管 不 良 事 件 (MACE)發生率
24 週
64 (9.4) 80 (11.8) 0.77 (0.56 至 1.07)
心血管因素導致死亡 9 (1.3) 6 (0.9)
1.45 (0.51 至 4.07)
非致命心肌梗塞 52 (7.6) 68 (10.1)
0.74 (0.52 至 1.06)
非致命性缺血性中風 3 (0.4) 7 (1.0) 0.43
(0.11 至 1.68) 安全性評估
非 CABG 相關出血事件(Non-CABG-Related Bleeding Events)
整體出血事件 接 受 最 後 一
次 藥 物 後 兩 週內
341 (49.8) 247 (36.4)
1.48 (1.25 至 1.74)
TIMI 嚴重出血事件 13 (1.9) 15 (2.2) 0.82
(0.39 至 1.73)
TIMI 輕微出血事件 27 (3.9) 15 (2.2)
1.76 (0.94 至 3.31)
臨床相關出血事件 29 (4.2) 39 (5.8) 0.72
(0.44 至 1.16)
其他出血事件 298 (43.5) 209 (30.8) 1.51
(1.26 至 1.80) 註 MACE= major adverse cardiovascular events；HR= hazard ratio；CABG= Coronary artery bypass graft；TIMI= Thrombolysis in Myocardial Infarction；*累積發生率(Cumulative incidence)。
B. 系統性文獻回顧及統合分析
a. Head to head comparison of Prasugrel versus Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized trials[23]
2017 年由 Pravesh Kumar Bundhun 等人發表於 BMC Pharmacology and Toxicology 的系統性文獻回顧及統合分析，主要目的為藉由直接比較試驗進 行系統性評估，比較抗血小板藥物 prasugrel 及 ticagrelor 用於需接受冠狀動 脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群病人之不良臨床指標(adverse clinical outcomes)；共納入 4 篇發表於 MEDLINE/PubMed、EMBASE 及 Cochrane 資料庫 prasugrel 及 ticagrelor 之直接比較試驗 (head to head comparison)，563 位病人納入分析(2012 年至 2016 年)，其中 prasugrel 共納入 282 位病人，
ticagrelor 共納入 281 位病人，納入/排除文獻條件如附錄二。
在結果部分，主要評估指標為不良心血管事件發生率
nn
，prasugrel 及 ticagrelor 並未達統計上之差異；而在次要指標則為出血相關事件的發生oo
，prasugrel 及 ticagrelor 兩項藥品亦未達統計上差異；結果如表六。作者小結，在接受 prasugrel 及 ticagrelor 之急性冠狀動脈症候群病人，兩項 藥品在不良心血管事件發生率及出血事件發生皆為相似；兩項抗血小板藥品 之直接比較試驗並未有顯著上之差異。
表六 Pravesh Kumar Bundhun 等人統合分析主要及次要評估指標比較
prasugrel 及 ticagrelor odds ratios (95% CI)
P 值 I2 (%)
主要評估指標
nn主要評估指標包含 1. MACEs(包含死亡、心肌梗塞及中風或任一下列所提及之指標)、2.死亡率
(因心因性或非心因性導致死亡)、3. cardiac death、4.支架栓塞、5.中風及 6.心肌梗塞。
oo次要評估指標包含 1. 任何出血(嚴重[major]、輕微[minor]或最小[minimal])、2. TIMI 定義之輕 微出血、3. TIMI 定義之嚴重出血、4. TIMI 定義之最小出血及 5.由 academic research consortium 定義之出血(BARC)。
死亡率 1.52 [0.42 至 5.45] 0.52 0
心肌梗塞 0.59 [0.08 至 4.58] 0.62 0
MACE 0.91 [0.37 至 2.21] 0.83 0
中風 0.60 [0.08 至 4.58] 0.62 0
支架栓塞 0.59 [0.08 至 4.58] 0.62 0
次要評估指標
任何出血 1.30 [0.64 至 2.64] 0.47 37
TIMI 輕微出血 3.11 [0.48 至 19.94] 0.23 1 TIMI 最小出血 2.39 [0.35 至 16.42] 0.38 0 BARC 定義之出血 0.92 [0.39 至 2.13] 0.84 0
註 MACEs=major adverse cardiac events；TIMI=thrombolysis in myocardial infarction；
BARC=bleeding defined by the academic research consortium.
b. Comparison of prasugrel and ticagrelor in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: A meta-analysis of randomized and non-randomized studies[24]
2017 年由 Hussam Watti 等人發表於 International Journal of Cardiology 的系 統性文獻回顧及統合分析，主要目的為藉由隨機分派及非隨機分派試驗，比 較口服 P2Y
12
受體拮抗劑(如 prasugrel 及 ticagrelor)用於需接受冠狀動脈介入 性治療的急性冠狀動脈症候群病人之相對療效及安全性；共納入 9 篇pp
發表 於 MEDLINE、EMBASE、Cochrane Central Register of Clinical Trial 及 CINAHL 資料庫之文獻，21,360 位病人納入分析(15,666 位接受 prasugrel，5,694 位接受 ticagrelor)，追蹤持續時間為 7 天至 1 年，但為了減少異質性，
此文獻統合分析僅評估追蹤後第 30 天指標；主要評估指標包括死亡率、心 肌梗塞、中風、重複血管重建術(repeat revascularization)、支架栓塞及 BARC 出血等級≧2。
在結果部分，相較於 ticagrelor，prasugrel 具較低心肌梗塞發生率(1.9% vs.
0.8%)，odd ratio 為 0.54 (95% CI 為 0.29 至 0.99)，P=0.05，I
2
=43%；除此之 外，相較於 ticagrelor，prasugrel 具較低 BARC 出血等級≧2 及支架栓塞發生 風險的趨勢；而死亡率、重複血管重建術及中風，兩藥品並未具差異；結果 如表七。作者小結，基於觀察性及隨機分派試驗的統合分析結果指出，針對接受冠狀 動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群病人，在追蹤 30 天指標顯示，
prasugrel 相當於或優於 ticagrelor；儘管如此，仍需藉由大型隨機分派試驗合 併長期追蹤試驗，評估最具優勢之 P2Y
12
受體拮抗劑藥品。
pp包含 4 篇隨機分派試驗及 5 篇觀察性研究。
表七 HussamWatti 等人統合分析主要評估指標比較
Prasugrel vs ticagrelor (%)
Prasugrel vs ticagrelor odds ratios (95% CI)
P 值 I2 (%)
死亡率 2.1 vs. 2.4 0.84 (0.64–1.09) 0.19 0
心肌梗塞 0.8 vs. 1.9 0.54 (0.29 至 0.9) 0.05 43
重 複 血 管 重 建 術 (repeat revascularization)
1.6 vs. 2.1 0.82 (0.61–1.10) 0.19 0
支架栓塞 0.3 vs. 0.6 0.55 (0.28–1.07) 0.08 0
中風 0.2 vs 0.3 0.68 (0.25–1.83) 0.44 0
BARC 出血等級≧2 2.5 vs. 3.8 0.75 (0.59–0.95) 0.02 0
(五) 建議者提供之資料
建議者共提供 6 篇相關文獻作為參考，如表八。
表八 建議者提供之文獻彙整
文件 標題 文獻類型
文獻一 Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes[7]
TRITON-TIMI 38 隨機對照試驗
(Prasugrel 60mg/10mg)
文獻二
The pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel in healthy Chinese, Japanese, and Korean subjects compared with healthy Caucasian subjects[15]
藥 物 動 力 學
(pharmacokinetics ) / 藥 效 動 力 學 試 驗 (pharmacodynamics) 文獻三
Randomized, Double-Blind, Dose-Finding, Phase II Study of Prasugrel in Japanese Patients Underdoing Elective Percutaneous Coronary Intervention[16]
隨機對照試驗
文獻四
Efficacy and Safety of Adjusted-Dose Prasugrel Compared With Clopidogrel in Japanese Patients With Acute Coronary Syndrome–The PRASFIT-ACS Study –[22]
隨機對照試驗
文獻五
Effects of CYP2C19 allelic variants on inhibition of platelet aggregation and major adverse cardiovascular events in Japanese patients with acute coronary syndrome:
The PRASFIT-ACS study[25]
PRASFIT-ACS 基因分 析
文獻六 CYP2C19 基因多型性在臨床藥物基因體篩檢的重要性 一般文獻 (1) 文獻一已摘錄於 NICE 評估報告，在此不多做贅述。
(2) 文獻二至三皆已於「二、疾病治療藥品於我國之收載現況」部分摘錄，在此
不多做贅述。
(3) 文獻四已於(四)其他實證摘錄，在此不再多做贅述。
(4) 文 獻 五 主 要 利 用 事 後 檢 定 (post hoc analysis) 評 估 細 胞 色 素 P450 2C19(CYP2C19)多型性(polymorphisms)對於 Prasugrel 及 Clopidogrel 之間療效 和安全性的影響。
結果指出，兩組間各基因型(快速代謝型[extensive metabolizers，EM]及中度 代謝型[intermediate metabolizers，IM]+代謝功能不佳[poor metabolizers，PM]) 之嚴重、輕微及臨床相關出血的發生率均為相似。
(5) 文獻六主要結論為針對東方國家，CYP2C9 基因檢測型對臨床藥物基因體篩 檢的重要性。
四、療效評估結論
(一) 主要醫療科技評估組織之給付建議
基於亞洲族群考量，本案建議起始劑量為 20mg，維持劑量為 3.75mg；而 CADTH/pCODR(2011 及 2012)、PBAC(2009)、NICE(2014)及 SMC(2009)之醫療 科技評估報告起始劑量皆為 60mg，維持劑量皆為 10mg；以下摘錄之評估報告結 論供收載參考。
CADTH
/pCODR（加拿大）
2018 年 3 月 26 日於 CADTH 網頁鍵入關鍵字”prasugrel”，尋獲 1 份 CADTH 公告之評估報告與本案有關；加拿大藥物專家委員會(Canadian Expert Drug Advisory Committee，CEDAC)於 2011 年 2 月公告，不建議收載「prasugrel 合併 aspirin 用於需接受冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群病人，二級預防短 期或長期粥狀動脈硬化血栓(atherothrombosis)事件發生」，包含下列兩族群:
1. 不穩定心絞痛或無 ST 波上升型心肌梗塞需接受冠狀動脈介入性治療 2. ST 波上升型心肌梗塞需接受初次冠狀動脈介入性治療(primary PCI)或延
遲性冠狀動脈介入性治療(delayed PCI)
此決議委員會基於因 TRITON-TIMI 38 試驗設計，prasugrel 和 clopidogerl 相對療效具不確定性；相較於 clopidogrel，prasugrel 具統計上顯著性增加主要出 血事件的發生比率。除此之外，CADTH 列了下列兩項相關註釋(Of Note)：
1.
儘管 prasugrel 對於已接受 clopidogerl 和 acetylsalicylic acid(ASA)而發生支架 栓塞的病人可能具備一些益處；然而，並未有直接數據支持此建議。2.
委員會表示相較於 clopidogerl，prasugrel 潛在性增加惡性腫瘤(malignancy) 的發生頻率，同時委員會認為需要前瞻性(prospectively)收集相關數據；法 規主管機關(regulatory authorities)要求，腫瘤數據將在正進行之TRILOGY-ACS 試驗進行前瞻性收集及分析。
經廠商再次重新提交後，加拿大藥物專家委員會(Canadian Drug Expert Committee，CDEC)於 2012 年 6 月公告，基於廠商所提交的經濟評估受到加拿大 族群不確定性的限制；特別是 TRITON-TIMI 38 試驗計畫要求(protocol
requirements)，關於接受 clopidogrel 相關的冠狀動脈介入性治療，可能誇大加拿 大病人族群 prasugrel 相對臨床效益；委員會不建議以廠商提交價格(price)收載。
除此之外，CADTH 亦註釋(Of Note)，基於臨床證據及成本(cost)回顧，委員會提 及降低費用將可增加列入(list)或列入合併準則(list with criteria)的可能性。
PBAC（澳洲）
2018 年 4 月 09 日於 PBAC 網頁鍵入關鍵字”prasugrel”，尋獲 1 份 CADTH 公告之評估報告與本案有關；PBAC 於 2009 年 7 月公告之評估報告，委員會建 議以簡化式事前申請(Authority required [streamlined])收載「prasugrel 合併 aspirin 用於需接受冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群(包含心肌梗塞或不穩定 心絞痛)病人」；可作為曾接受過 thienopyridine 合併 aspirin 治療的冠狀動脈症候 群且接受冠狀動脈介入治療的病人之持續治療方式。
此決議是基於 PBAC 認為相較於 clopidogrel，prasugrel 更具成本效益(cost effectiveness)；PBAC 認同 prasugrel 更具療效，但 prasugrel 導致不良出血事件的 發生比率高於 clopidogrel；然而 PBAC 認為，prasugrel 相對臨床益處，在於較優 勢的具備減少非致命性心肌梗塞事件，略微抵銷其安全性資料(safety profile)。
NICE（英國）
2018 年 4 月 09 日於 NICE 網頁鍵入關鍵字”prasugrel”，尋獲 1 份 NICE 於 2014 年 7 月 23 日公告之單一科技評議指引(Technology appraisal guidance 317)與 本案有關；NICE 建議收載「10mg prasugrel 併用 aspirin 在上市許可範圍內用於 需接受初次或延遲冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群病人(包含不穩定 心絞痛、無 ST 波上升型心肌梗塞及 ST 波上升型心肌梗塞)，用於預防動脈血栓
(atherothrombotic events)事件發生之治療選擇」qq；NICE 同時建議僅用於下列病 人治療選項之一:
1. 必要接受即時初次冠狀動脈介入性治療之 ST 波上升型心肌梗塞病人 2. 接受 clopidogrel 治療期間仍發生支架栓塞(stent thrombosis)
3. 糖尿病病人
委員會同意針對 STEMI、支架栓塞、UA、NSTEMI 或無論是否有 STEMI 的糖尿病病人族群，prasugrel 皆優於 clopidogrel；而對於 UA 或 NSTEMI 病人族 群，因為在 TRITON-TIMI 38 試驗到英國實際臨床執行上缺乏普遍性，prasugrel 不確定是否優於 clopidogrel。而 prasugrel 和 ticagrelor 之間的臨床效益，不論是 STEMI、UA 或 NSTEMI，並無法區分兩者之間的臨床效益；然而僅針對 STEMI，
仍有部分支持 prasugrel 具備臨床相等性(clinical equivalence)的可能性。
(二) 療效參考品
Efient Film-coated Tablets 3.75 mg 及 5mg 的主成分為 prasugrel，prasugrel 的 ATC 分類碼為 B01AC22，同屬 B01AC 者尚有其他 23 種成分；在綜合考量 prasugrel 之 ATC 碼、國際最新之治療指引建議、我國健保已給付藥品、健保給 付規定，以及目前可以獲得的實證資料，本案較合適的療效參考品應為 ticagrelor (B01AC24)、clopidogrel (B01AC04)及其複方藥品(Clopidogrel/Acetylsalicylic acid，CoPlavix [B01AC30])；其中 clopidogrel 具直接比較試驗。
(三) 臨床相對療效實證與安全性
搜尋 PubMed、Embase 及 Cochrane Library 電子資料平台，經逐筆標題摘要 與內文閱讀，排除重複、僅有摘要、和主題無相關、研討會摘要之文獻；針對需 接受冠狀動脈介入性治療的急性冠狀動脈症候群病人，僅納入 1 篇 20/3.75mg prasugrel 直接比較試驗，此試驗來至於 PRASFIT-ACS；系統性回顧及統合分析 並未尋獲 20/3.75mg prasugrel 相關之文獻。
PRASFIT-ACS 試驗
PRASFIT-ACS 試驗由 Shigeru Saito 等人於 2014 年發表於 Circulation Journal 之日本多中心、第三期、雙盲隨機分派臨床試驗；受試者被隨機分派至 20/3.75mg prasugrel 組及 300/75mg clopidogrel 組，2 組皆同時併用 aspirin (首次劑量為 81
qq原文為 Prasugrel 10 mg in combination with aspirin is recommended as an option within its marketing authorisation, that is, for preventing atherothrombotic events in adults with acute coronary syndrome (unstable angina [UA], non-ST segment elevation myocardial infarction [NSTEMI] or ST segment elevation myocardial infarction [STEMI]) having primary or delayed percutaneous coronary intervention.
至 330 mg，爾後為 81 至 100mg/天)治療 24 至 48 週並追蹤 14 天；主要目的為針 對需接受冠狀動脈支架(coronary artery stenting)的急性冠狀動脈症候群日本病 人，比較調整劑量之 prasugrel 和 clopidogrel 相對療效及安全性評估。
主要療效指標為，在接受 24 週治療後，嚴重心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生率，其定義為複合性心血管死亡、非致命心肌 梗塞(non-fatal myocardial infarction)、非致命性缺血性中風(nonfatal ischemic stroke)；安全性指標為至接受最後一次藥物後兩週內，發生非 CABG 相關之出血 事。
1.
主要療效指標在接受 24 週治療，clopidogrel 及 prasugrel 發生 MACE 比率分別為 11.8%
及 9.4%，風險比率差(risk reduction)為 23%，hazard ratio 為 0.77，95% CI 為 0.56 至 1.07。
2.
安全性指標至接受最後一次藥物後兩週內，在發生非 CABG 相關之嚴重出血事件兩 組發生率為相似(prasugrel 1.9% vs clopidogrel 2.2%)，hazard ratio 為 0.82，
95% CI 為 0.39 至 1.73。
而 在 整 體 出 血 事 件 及 其 他 出 血 事 件 發 生 比 率 ， prasugrel 皆 高 於 clopidogrel，詳細結果請參閱表五。
作者小結，Prasugrel 20/3.75mg 與低缺血事件具關聯性，其結果相似於 TRITON-TIMI 38 試驗，且在日本族群有較低風險的臨床嚴重出血發生。
(四) 醫療倫理
無系統性之資料可供參考。
![TraditionalMLCalgorithmsmainlytacklethebatchMLCproblem,wheretheinputdataarepresentedinabatch[24,28].Nevertheless,inmanyMLCapplicationssuchase-mailcategorization[22],multi-labelexamplesarriveasastream.Onlineanalysisistherefore dimensionreducermotivatedbyma](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP///wAAACH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAICRAEAOw==)