慢性 B 型肝炎治療的現況
簡榮南1,2
1基隆長庚醫院
2長庚大學醫學院肝病研究中心
摘 要
慢性B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus; HBV) 感染為全球性健康的重要議題，每年均造成 一百萬人口死於兩個重要的合併症肝硬化及肝癌，近年來關於HBV 的繁殖，自然病程及免疫 致病機轉已經被清楚的研究，因此如何剷除病毒，以防止或減少病毒的傳染，肝細胞發炎、
壞死及轉變成肝硬化或肝癌是相當重要的，針對不同的藥物作用機轉，目前已有多種有效的 藥物被研發出來治療慢性B 型肝炎，其中傳統型干擾素、長效型干擾素及五種口服抗病毒類 核苷藥 物： 干安 能(lamivudine; LAM)，干適能 (adefovir dipivoxil; ADV)，貝樂克 (entecavir;
ETV)，喜必福 (telbivudine; Ldt) 及惠立妥 (tenofovir; TDF) 已經被衛生署核准用來治療慢性 B 型肝炎，使用干擾素治療的優點是治療的時間固定，治療若產生HBeAg 血清轉換則持久性較 高，至於它的缺點則是需注射給藥及有較多副作用。反觀使用類核苷同質物治療的優點是口 服給藥，快而有效的病毒抑制及無副作用，其缺點則為治療的時間不固定，而長期服藥容易 產生抗藥性的病毒，治療若產生HBeAg 血清轉換時，其持久性較低，雖然慢性 B 型肝炎的治 療，已經有多種藥物可以選擇，但是療效離理想尚遠，醫師必須考量病人的年齡、性別、肝 病的嚴重度、得到療效的機率、可能發生的副作用等，考慮現有的七種核可藥品的優缺點，
為個別的病人選用最適合他的藥品作為第一線治療。
關鍵詞：慢性B 型肝炎（Chronic hepatitis B）
長效型干擾素（Pegylated interferon）
干安能（Lamivudine）
貝樂克（Entecavir）
喜必福（Telbivudine）
惠立妥（Tenofovir）
前言
B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus; HBV) 感染 是全世界的一個重要議題，推估全世界人口的 1/3曾經感染過 B 型肝炎病毒，而且正有4億人
口變成慢性HBV 感染，若是不積極接受抗病毒 治療，則其中的25-40% 的患者會因為肝臟反覆 性的發炎而進入肝硬化，甚或產生肝癌，據推估 全球每年約100萬人口，因 HBV 感染而死亡，
其中最大的死因是肝硬化或肝癌，但是隨著抗病
聯絡人：簡榮南 通訊處：基隆市204 安樂區麥金路 222 號 基隆長庚醫院暨長庚大學醫學院肝病研究中心
毒藥物的發展及介入治療，這種後遺症在不久的 將來一定會被防止1。
在1990年代因為核苷酸同質物 (nucleos(t) ide analogues) 的介入抗病毒治療開啟了 HBV 治 療的新里程；然而長效型干擾素的治療，也同時 開啟了新的一頁，在傳統的干擾素(conventional interferon) 化學結構式的側鏈，加入 polyethylene glycol (PEG) 分子，可以使此干擾素血中治療濃 度維持一星期，因此可以每週注射一次來治療，
同時其療效不亞於甚或高於傳統型干擾素，完全 符合藥物治療最理想的原則是在最短的期間內 達到最大的抗病毒療效，此稱為長效型干擾素 (pegylated interferon)。
慢性 HBV 感染的治療指引
隨著對慢性HBV 感染自然病程的了解，以 及多種核苷酸同質物及干擾素的治療介入的多樣 性，使得國際間多種治療指引相繼出現，其中 最有名的當然是亞太肝臟研究學會(Asian-Pacific Association for the Study of Liver; APASL)、美國 肝臟研究學會(American Association for the Study of Liver; AASLD) 及歐洲肝臟研究學會 (European Association for the Study of Liver; EASL)，這三個 大的學會均將干擾素的治療列為B 型肝炎 e 型抗 原(hepatitis B e antigen; HBeAg) 陽性或陰性治療 的第一線用藥，至於同為第一線用藥的口服核苷 酸同質物或干擾素的注射治療孰較優，孰較劣則 沒有定論，因為兩者均有其不可取代的優點，但 也各有其使用上的限制2-4。
治療的終點
治療的真正終點，大家都同意是B 型肝炎 表 面 抗 原(hepatitis B surface antigen; HBsAg) 的 消失，甚或產生保護性的抗體(anti-HBs)，但是 在目前的核苷酸同質物或是干擾素的治療中，
HBsAg 消失的機率極低，特別是在亞洲地區，
因此其它輔助的終點被大量的使用，在HBeAg 陽性的患者，治療一年後產生HBeAg 血清轉換 ( 指 HBeAg 消 失， 產 生 anti-HBe)， 以 較 敏 感 的
生 化 學 反 應( 指 alanine aminotransferase; ALT 正 常) 及組織學反應 ( 指肝生檢組織中發炎壞死指 數的改善及肝纖維停滯)，不論使用何種藥物治 療若可達到上述療效，代表肝臟由原來的活動性 肝炎進入不活動肝炎，長期癒後的改善是可預 期的，以HBeAg 血清轉換而言，長期的觀察研 究指出，HBsAg 消失的機會增加，肝硬化及肝 癌的合併症降低以及病患的存活率增加5。如此 的治療反應可分為停藥後的持久反應(sustained virologic response; SVR) 如以干擾素治療後的停 藥，代表宿主的免疫功能可以持久的壓抑病毒，
如產生HBeAg 或 HBsAg 的血清轉換，或是治療 中的持久反應，如以核苷酸同質物長期服藥的治 療。
目前的藥物治療
針對不同的藥物作用機轉，目前已有多種 有效的藥物被研發出來治療慢性B 型肝炎，很 多臨床醫師也漸漸的累積了多種藥物的治療經 驗6,7，其中傳統型干擾素、長效型干擾素及五 種口服抗病毒類核苷藥物：干安能(lamivudine;
LAM)、 干 適 能 (adefovir dipivoxil; ADV)、 貝 樂 克(entecavir; ETV)、 喜 必 福 (telbivudine; Ldt) 及 惠立妥(tenofovir; TDF) 已經被衛生署核准用來治 療慢性B 型肝炎。
傳統型及長效型干擾素 (conventional interferon, pegylated interferon)
干擾素有抗病毒，抗細胞繁殖及免疫調節 作用，傳統型的干擾素已被證實可以抑制HBV 的繁殖及緩解慢性B 型肝炎，使用干擾素治療 的優點是治療的時間固定，治療若產生HBeAg 血清轉換則持久性較高，少數病人甚至會發生 HBsAg 血清轉換，至於它的缺點則是需注射給 藥及有較多副作用。在傳統型的干擾素治療，由 於必須每週皮下施打三次，對病人十分不便，而 長效型干擾素已被允許用來治療HBeAg 陽性及 陰性的慢性B 型肝炎，每週一次皮下注射、每次 180μg 較方便，但是以長效型干擾素治療 HBeAg
月，其療效均相似(37% 比32%)8,9，令很多臨床 醫師困惑，這個問題在今年的一個頭碰頭的研 究得到解決10，直接比較不同治療期間( 如6或 12個月 ) 及不同劑量 (90μg 或180μg) 的研究發表 在2011年的肝臟學雜誌，結論是 HBeAg 陽性的 患者，最適當的治療劑量及治療期間是以每週皮 下注射180μg 且持續48週為宜 ( 圖一 )。至於長 效型干擾素對HBeAg 陰性的療效為何？一個大 型隨機分配針對HBeAg 陰性的慢性 B 型肝炎患 者使用長效型干擾素治療的第三期臨床研究11指 出，在治療48週後，使用長效型干擾素單獨治 療的病人，其血液HBV DNA 小於每毫升20000 複製體達81%，但在停藥後6個月後，其血液中 病毒反應則降為43%，但若以血液 HBV DNA 小 於每毫升400 複製體來評估，在治療48週結束 時為63%，但在治療結束後24週的療效則降為 20%，同時在治療結束後，肝生化學檢驗 (ALT 值的正常率) 仍有60%；但若合併 ALT 值正常及 血清HBV DNA 每毫升小於20000 複製體來評估 則為36%。
干擾素治療的副作用
使用長效型干擾素治療時通常會有副作用 的產生，特別是類似感冒的症狀，血球細胞的 減少及精神上的副作用較常發生，但通常都不致 於需要停藥，在嚴重纖維化，乃至於肝硬化的患 者，使用長效型干擾素治療，嚴重的合併症包括 細菌感染或肝炎急性發作導致肝臟代償不全或衰 竭的病例，均曾發生在HBeAg 陽性的病患。
類核苷同質物
(nucleos(t) ide analogues)
類核苷同質物主要是作用在HBV 繁殖時，
從核糖核酸反轉錄成去氧核糖核酸時，併入類 核苷藥物的三磷酸活性物質，進而造成去氧核 糖 核 酸 鏈 的 複 製 早 期 終 止， 以 抑 制HBV 去氧 核 醣 核 酸(HBV DNA) 的 合 成， 這 一 類 的 同 質 物包括L-nucleoside analogues ( 如干安能、喜必 福)，acyclic phosphonates ( 如干適能、惠立妥 ) 及cyclopentane ( 如貝樂克 ) 等。使用類核苷同質 物治療的優點是口服給藥，快而有效的病毒抑制 及無副作用，其缺點則為治療的時間不固定，通 常需要長期服藥，而長期服藥容易產生抗藥性的 病毒，治療若產生HBeAg 血清轉換時，其持久 性較低，很少病人會發生HBsAg 血清轉換。表 一摘錄了目前衛生署核准的七種藥物用來治療 HBeAg 陽性或陰性之慢性 B 型肝炎之療效，以 類核苷同質物治療產生的HBeAg 血清轉換，在 西方國家其持久性平均為70-80%，在東方國家 則降為50-60%，此持久性與病人產生 HBeAg 血 清轉換後的持續治療( 通稱鞏固療法 ) 有關12,13， 一般均建議鞏固療法至少需一年，以類核苷同質 物的治療，少數也會發生B 型肝炎病毒表面抗原 的消失。
在HBeAg 陽性的病患，持續以類核苷同質 物治療三年，其發生HBeAg 血清轉換的機會在 干安能為40%、干適能為40%、喜必福為37%、
貝樂克為33% 及惠立妥為34%14,15，一般而言，
治 療 前 血 清HBV DNA 的濃度、ALT 值及 HBV 基因分型會影響類核苷同質物治療產生HBeAg 血清轉換率及停藥後的復發率。HBeAg 陰性之 慢性B 型肝炎治療的最大問題在於停藥後有極高 的復發率，以類核苷同質物治療一年後停藥復 發率為90%，在治療三年後血清偵測不到 HBV DNA 的機率干安能為65%、干適能為79%、喜 必福為85%、貝樂克為100% 及惠立妥為87%，
但是對於治療此類病人長期療效的臨床臆測因 子，則仍未知。
圖一： 長效型干擾素治療結束後 6 個月之血清 HBeAg 轉 換率。
40 35 30 25 20 15 10 5 0
14.1
22.9 25.8
36.2
90 µg/week for 24 weeks N=142
180 µg/week for 24 weeks N=140
90 µg/week for 48 weeks N=132
180 µg/week for 48 weeks N=130
抗藥性
長期服用類核苷同質物治療，其主要之顧 慮是抗藥性的產生，而服用干安能、干適能、
喜必福、貝樂克及惠立妥引起之抗藥性的機率在 第一代類核苷同質物干安能，從一年的15-30%
至4至5年的70%16，而服用第二代類核苷同質 物干適能及喜必福產生抗藥性的機率，前者從1 年 的0% 至5年的29%，後者從1年的1% 至2年 的18%，服用第三代類核苷同質物貝樂克及惠 立妥產生抗藥性的機率，前者從1年至6年均為 1.2%17，而後者從1年至4年均為0%，可見第三 代的類核苷同質物，除了有較強的抗病毒效果之 外，也有更低的抗藥性產生，一旦產生干安能抗 藥，早期加入干適能合併治療，一方面可以達到 病毒抑制，另一方面則不會產生干適能抗藥18， 值得注意的是，若是使用貝樂克來治療已經產生 干安能抗藥的病人，其產生貝樂克的抗藥性則逐 年增加19，從第一年產生貝樂克的抗藥性為6%
到第五年的51%，不可不慎！而產生抗藥性病毒 的臨床上臆測因子包括：治療前血清HBV DNA
一旦產生抗藥性病毒，接著會發生病毒學及肝生 化學的突破，導致ALT 值上升，在某些病人甚 至會發生肝炎的急性發作及肝臟代償不全，另外 某些抗藥性病毒會在不同的類核苷同質物中交叉 發生，而產生多重藥物抗藥的病毒株，這些會使 往後的藥物選擇限制更多。
類核苷同質物的副作用
在目前已核准之口服抗病毒藥物中，干安 能、干適能、喜必福、貝樂克及惠立妥，其副作 用與對照組相似，而在無肝臟代償不全的病患，
服用一年的干適能，並沒有腎毒性的報告( 指 血清肌酸酐值上升超過0.5mg/dL)，但是在持續 服用4-5年的病患，則仍有3% 的病人產生腎毒 性20，喜必福的治療有少數的肌炎及神經病變的 報告，而惠立妥因為剛上市不久，目前尚無長期 服用而產生副作用的報告，但是在愛滋病患的治 療中，少數有腎毒性、低磷血症及骨質疏鬆的報 告。
結論
表一：目前核准之慢性B 型肝炎治療藥物之比較 傳統型 干擾素
長效型
干擾素 干安能 干適能 貝樂克 喜必福 惠立妥
投予法 皮下注射
每週三次
皮下注射 每週一次
口服 每日一次
口服 每日一次
口服 每日一次
口服 每日一次
口服 每日一次 抗病毒強度 +/++ +/++ ++/+++ +/++ +++/++++ +++/++++ +++/++++
HBeAg(+):e 轉換 (%) 20-30 30-35 40(3年 ) 40(3年 ) 33(3年 ) 37(3年 ) 34(3年 ) HBeAg(-):HBV DNA 消失 (%) 46-54 63 65 (3年 ) 79 (3年 ) 100 (3年 ) 85 (3年 ) 87 (3年 )
HBsAg 消失率 (%) ~0 3 ~0 ~0 ~0 ~0 ~0
療程( 月 ) 4-6 6-12 >12 >12 >12 >12 >12
副作用 多，需監測 多，需監測 極少 腎毒性
( 少數 )
極少 肌炎
( 少數 )
腎毒性 ( 少數 ) 低磷血症
抗藥性 0 0 1年 :20% 1年 :0% 6年 :1.2% 1年 :5% 4年 :0%
5年 :70% 5年 :29% 2年 :18%
干安能抗藥性 1年 :7%，5年51%
藥價 高 高 低 中等 中等 中等 中等
效型干擾素抑或核苷酸同質物均有長足進步，如 果以停藥後持久的病毒反應而言，比起核苷酸同 質物，長效型干擾素治療的期間固定，達到病毒 反應者，其療效較持久，反之核苷酸同質物的治 療，口服、方便且幾乎無副作用，但是大部分的 病患常需長期服用，在現今健保給付的制度面考 量之下，超過給付期間( 目前三年 )，患者則需 自費服用，經濟負擔是另一個考量，雖然慢性B 型肝炎的治療，已經有多種藥物可以選擇，但是 療效離理想尚遠，醫師必須考量病人的年齡、性 別、肝病的嚴重度、得到療效的機率、可能發生 的副作用等，考慮現有的七種核可藥品的優缺 點，為個別的病人選用最適合他的藥品作為第一 線。
誌謝
作者感謝秘書陳姵伶小姐在文書方面的協 助及國科會的贊助 (NSC99-2314-B-182-030)。
參考文獻
1. Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009;
373: 582-92.
2. Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int 2012; 6:531-61.
3. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012; 57: 167-85
4. Lok A, McMahon B. Chronic hepatitis B:update 2009.
Hepatology 2009; 50: 1-36.
5. Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2007; 46: 45-52.
6. Chien RN, Liaw YF. Current treatment of chronic HBV:
an Asian-Pacific perspective. Curr Hepatitis Rep 2009; 8:
154-60.
7. Chien RN, Liaw YF. Nucleos(t)de analoques for hepatitis B virus: strategies for long-term success. Best Pract & Res Clin Gastroenterol 2008; 22: 1081-92.
8. Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon alpha-2a (40 KDa): an advance in the treatment of hepatitis
B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2003;
10: 298-305.
9. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo Kx, et al. Peginterferon Alfa-2a HBeAg-positive Chronic Hepatitis B Study Group.
Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;
352: 2682-95.
10. Liaw YF, Jia JD, Chan HL, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology. 2011; 54: 1591-9.
11. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Study Group.
Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: 1206-17.
12. Song BC, Suh DJ, Lee HC, et al. Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea. Hepatology 2000;
32: 803-6.
13. Chien RN,Yeh CT, Tsai SL, et al. Determinants for sustained HBeAg response to lamivudine therapy. Hepatology 2003;
38: 1267-73.
14. Gane EJ, Wang Y, Liaw YF, et al. Efficacy and safety of prolonged 3-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Liver Int 2011; 31: 676-84.
15. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140: 132-43.
16. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.
Gastroenterology 2003; 125: 1714-22.
17. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 52: 886-93.
18. Lampertico P, Viganò M, Manenti E, Iavarone M, Sablon E, Colomb M. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: A 3-year Study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology 2007; 133: 1445-51.
19. Tenny DJ, Levine SM, Rose RE, et al. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to lamivudine.
Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 3498-507.
20. Hadziyannis SJ,
,Tassopoulos
‡NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.
Gastroenterology 2006; 131: 1743-51.
Current Treatment of Chronic HBV Infection
Rong-Nan Chien1,2
1
Liver Research Unit Chang Gung Memorial Hospital;
2
