糖尿病與泌尿道感染新進展

糖尿病與泌尿道感染新進展

林芸合

¹

¹

²

台中榮民總醫院　　

¹

²

摘　要

糖尿病為全身性系統性疾病，長期慢性高血糖會造成全身各器官的影響及傷害，其中包 括泌尿道系統。糖尿病患得到泌尿道感染(urinary tract infection，簡稱 UTI) 的機會及嚴重度都 較高，罹病時間較長，出現併發症如急性腎炎、腎膿瘍、產氣性腎盂腎炎、產氣性膀胱炎等 的機會也相對較多。探究其原因，糖尿病會造成免疫系統的功能低下，持續較高的尿糖，會 給予致病源菌較多的養分，加上自主神經功能失調，影響膀胱排空的功能。血糖控制差的病 人特別容易感染，也更容易產生合併併發症的泌尿道感染(complicated UTI)，如阻塞性泌尿道 感染、腹內膿瘍、產氣性膀胱炎、產氣性腎炎、甚至其他更嚴重之併發症，一旦懷疑合併性 併發症的泌尿道感染，應考慮做進一步的檢查如超音波、電腦斷層確診，以利早期治療，減 少後續併發症及死亡率。經驗性抗生素的使用，要考慮幾個方面 (1) 病人臨床狀況 ( 是否有嚴 重敗血症…) (2) 之前使用過的抗生素，以及過去泌尿道感染，菌種及對抗生素的敏感性 (3) 是 否反覆進出醫院或長期放置尿管 (4) 地區性常見菌種及對抗生素的敏感性 (5) 臨床上抗生素的 效果為何 (6) 抗生素是否容易造成抗藥性菌種的產生 (7) 藥物的副作用及費用。本篇文章綜合 回顧數年來針對糖尿病與泌尿道感染之研究及新進展。

關鍵詞：糖尿病(Diabetes mellitus)

泌尿道感染(Urinary tract infection)

無症狀性菌尿症(Asymptomatic bacteriuria) 合併性併發症的泌尿道感染(Complicated UTI) 產氣性膀胱炎(Emphysematous cystitis) 產氣性腎炎(Emphysematous pyelonephritis)

前言

糖尿病為一全身性代謝性疾病，因身體組織 對胰島素的利用發生阻抗及胰島素分泌缺乏，造 成長期慢性高血糖的狀態。此種慢性高血糖的狀 態會造成全身系統性的影響及傷害，包括眼睛、

腎臟、神經、心血管系統等等

¹

尿病得到泌尿道感染(urinary tract infection，簡稱 UTI)及無症狀菌尿症(asymptomatic bacteriuia)的 機會都相對較高

^2,3

^4-7

長 期 高 血 糖 也 會 造 成 免 疫 系 統 的 功 能 低

聯絡人：許惠恒　通訊處：407 台中市西屯區中港路三段 160 號　台中榮民總醫院內科部

下

^8-11

12-14

尤其是自主神經功能的失調，膀胱排空功能較 差，這些都是糖尿病人泌尿道感染較一般非糖 尿病人高的原因。

因為糖尿病病人感染的機會相較於一般人 高，其中又以泌尿道感染的機會更高，因此在 本篇文章中，將綜合討論糖尿病與泌尿道感染 之流行病學、臨床症狀及併發症、致病機轉、

診斷、治療以及預防。

流行病學

糖 尿 病 病 人 經 常 出 現 下 泌 尿 道 症 狀， 據 美國統計，有下泌尿道症狀的糖尿病患者約佔 80%

¹⁵

¹⁶

約有六成的機會感染泌尿道感染

¹⁷

糖尿病患者得到泌尿道感染的機會，較非 糖 尿 病 病 人 要 高， 其 中 女 性 較 男 性 為 多

^2,4,7

¹⁸

^19,20

並沒有顯著的差異。因此臨床上，目前對於糖 尿病併有無症狀性菌尿症，並沒有特別建議常 規檢測，也沒有針對無症狀性菌尿症做特殊的 治療

^19,21,22

糖尿病病人泌尿道感染最常見的致病菌為 大腸桿菌(Escherichia coli)，次之為克雷伯氏桿 菌(Klebsiella pneumoniae)、腸球菌 (enterococci)

等菌

^4-6,23

雷伯氏桿菌感染相當常見，除了可引起泌尿道 感染外，也常見為肺炎、敗血症、腦膜炎、肝 膿瘍等致病菌，若治療不當死亡率極高，最近 針對克雷伯氏桿菌的莢膜血清分型研究顯示K1 與 K2二種分型菌株在台灣為最常見的致病菌

株

^24,25

有泌尿道病變(uropathy) 之泌尿道感染，菌種的

表一：糖尿病患者泌尿道感染常見致病菌^4,6

致病菌 比率

(%) 大腸桿菌(Escherichia coli) 57.1 克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae) 21.8 產氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes） 6.8 產氣莢膜梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens) 5.3 白色念珠菌(candida albicans) 3.8 糞腸球菌(Enterococcus faecalis) 2.3 D 群鏈球菌 (group D streptococcus) 2.3 綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa) 2.3 奇異變型桿菌(proteus mirabilis) 0.8 金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 0.8

表二：第一型及第二型糖尿病患者於各感染疾病所佔比例²

Type 1 DM Type 2 DM

上呼吸道感染 9.1 7.7

下呼吸道感染 5.7 4.2

泌尿道感染

　膀胱炎 8.8 6.6

　攝護腺發炎 0.3 0.2

　急性腎盂腎炎 0.4 0.1

皮膚及黏膜細菌感染( 含耳、鼻、皮膚等 ) 5.5 4.2

皮膚及黏膜黴菌感染( 含耳、鼻、皮膚等 ) 6.5 6

抗藥性沒有顯著的差別

¹⁹

國 內 三 軍 總 醫 院2004年針對所有泌尿道 感 染 的 病 人 做 統 計， 泌 尿 道 感 染 併 有 菌 血 症 的 病 人 中， 以 大 於65歲、尿管放置的病人為 多， 並 且 有 較 高 比 率 的 機 會 發 燒， 感 染 的 菌 種以格蘭氏陰性菌為主( 大腸桿菌、綠膿桿菌 Pseudomonas aeruginosa、克雷伯氏桿菌、摩根 氏桿菌Morganella morganii 為最多數 )，其中針 對最常見的大腸桿菌，對ampicillin 的抗藥性高 達80%， 另 外 cephalothin 和 gentamicin 的 抗 藥 性也高達59% 及29%。此研究發現具有抗藥性 菌種的病人特性，包括年紀大於65歲、長期臥 床、之前有過泌尿道感染、糖尿病患者、使用 尿管，以及來自護理之家的病人

²⁶

糖尿病病人產生合併併發症的泌尿道感染 (complicated UTI) 如急性腎盂腎炎、腎膿瘍、

水腎、產氣性膀胱炎、產氣性腎炎等的機會較 非糖尿病患者要高，女性較男性高，產氣性腎 炎 的 患 者 中， 有70%-90% 為 糖 尿 病 的 女 性 病 人

²⁷

^7,18

長期尿管放置，其中又以糖尿病病人為最主要 的族群，如產氣性腎炎與非產氣性腎炎相比，

顯著以糖尿病病人，特別是血糖控制差的病人

為主

^28,29

表二。

糖尿病與泌尿道感染之關係及致病 機轉

泌尿道感染主要為上行性感染，細菌聚生 (colonization) 於會陰部、陰道位置而後進入膀 胱，若繼續上行可進入腎臟，造成腎臟的感染 ( 圖一 )。預防這樣的感染發生，我們身體的防禦 機轉就是尿液的排空機制，然而一旦因阻塞、

尿液滯留，結構上的異常導致尿液反覆逆流的 狀況，尿液不易排空且細菌滯留增生，就容易 發生感染。除了身體的防禦機轉外，部分格蘭 氏陰性細菌如大腸桿菌、克雷伯氏桿菌具有纖 毛，易附著於泌尿道上皮細胞之glycoprotein 接 受器，也是致病的原因之一

¹⁸

至於糖尿病的病人更容易有泌尿道感染的 原因，概述如下( 表三 )：

一、 長 期 高 血 糖 造 成 免 疫 系 統 的 功 能 低 下：影響包括T 細胞免疫功能降低，影響免疫 細胞活化的細胞激素(cytokine 如 IL-6, IL-8) 濃度 相較於非糖尿病的病人低，造成糖尿病病人白 血球的數量、吞噬功能變差

^8-11,18

二、糖尿病人較高的尿糖：體外試驗已證 實，會給予病源菌較多的養分，細菌生長更增 加

^12-14,18

細菌聚生於會陰部 (colonization)

上行至膀胱導致膀胱炎 (cystitis) 或 無菌性菌尿症 (asymptomatic bacteriuria)

上行至腎臟導致腎盂腎炎 (以大腸桿菌及克雷伯氏桿菌為主)

治療失敗並伴隨組織壞死造成腎膿瘍 (以大腸桿菌及克雷伯氏桿菌為主)

改善

細菌產氣發酵並伴隨組織壞死造成產氣性膀胱炎 (以大腸桿菌及克雷伯氏桿菌為主)

治療後改善 細菌產氣發酵並伴隨組織壞死

造成產氣性腎炎

(以大腸桿菌及克雷伯氏桿菌為主) 圖一：糖尿病人合併泌尿道感染之可能病理機轉¹⁸。

三、 細 菌 在 泌 尿 道 上 皮 的 黏 附 力 增 加：

目 前 的 假 說 為 尿 液 中 蛋 白 質 如Tamm–Horsfall protein，原會與細菌如大腸桿菌結合而排出，但 是此尿中蛋白經過糖化的鍵結後，與細菌結合 的量減少，相對來說黏附於尿道上皮的菌量也 就增加。有研究發現大腸桿菌的纖毛與泌尿道 上皮的附著力，在糖尿病患者較非糖尿病患者 增加，附著度與糖化血色素的高低有正相關。

細菌在侵犯泌尿道上皮後就躲在泌尿道上皮細 胞中，造成反覆泌尿道感染

^18,30

糖尿病患者的泌尿道上皮細胞則有糖蛋白接受 器，可使糖尿病泌尿上皮細胞與大腸桿菌纖毛 結合更加緊密，造成感染機會增加

¹⁹

四、膀胱功能異常：主要表現以膀胱排空的 功能不良、溢流型尿失禁(overflow incontinence)。

糖尿病膀胱功能異常為一連續性變化，早期糖 尿病膀胱病變大多沒有顯著的臨床症狀，但是 因為高血糖造成滲透性多尿症，造成代償性膀 胱增生症、肌肉及神經的改變，此時尿路動力 學研究發現有程度不等的膀胱容量增加、排空 減少、膀胱肌肉收縮減少現象，另也有約25%

的糖尿病人以膀胱過動症來表現。到了糖尿病 晚期，就會出現排尿異常、膀胱無力、膀胱收 縮 肌 異 常 等 症 狀。 當 然 隨 著 時 間 及 疾 病 的 進 展，也發現到糖尿病病人膀胱增生。因為長期

高血糖造成的氧化壓力，導致膀胱組織及功能 的代償失調，出現重塑(remodeling) 以及神經細 胞改變的現象

^15,31-34

^31,35-37

五、 產 氣 性 泌 尿 道 感 染 如 產 氣 性 膀 胱 炎 (emphysematous cystitis)，產氣性腎炎 (emphyse- matous pyelonephritis)，是少見但嚴重且須盡速 處理的疾病。各種可能造成產氣性泌尿道感染 的理論被提出，包括產氣性菌種的感染( 如大 腸桿菌，克雷伯氏桿菌，奇異變型桿菌proteus mirabilis，本身可代謝葡萄糖或乳糖轉為二氧 化碳)、泌尿道系統局部組織高葡萄糖濃度、組 織血流不足造成組織缺氧，而加重組織壞死並 增加厭氧菌生長的機會( 厭氧菌大多有產氣的 特質)、免疫功能低下、或是泌尿道與其他器官 ( 如胃腸道 ) 之間有廔管形成

⁷

臨床表現及併發症

泌尿道感染大多一開始是單純性膀胱炎，

以頻尿、小便灼熱感、解尿困難、血尿等症狀 為主。泌尿道感染若未經適當治療，接著很容 易造成上行性感染如急性腎盂腎炎，並有可能 併發菌血症，甚至造成腎膿瘍、產氣性腎盂腎 炎、產氣性膀胱炎等嚴重的併發症，若懷疑病 人合併菌血症，表示疾病相對來說較嚴重

²⁸

Host factor ( 宿主因素 )

◆一般常見因素 1. 女性

2. 結構性問題如阻塞性泌尿道病變 (obstructive uropathy) 3. 反覆性泌尿道感染

4. 長期尿管留置

5. 尿液滯留如攝護腺肥大 6. 性行為

◆糖尿病患者得到泌尿道感染或合併性併發症的泌尿道感染(complicated UTI) 的相關因子 1. 較長時間的糖尿病

2. 免疫功能降低

3. 泌尿系統局部白血球功能及數量降低

4. 泌尿道細胞激素 (cytokine，如 IL-6、IL-8) 分泌減少 5. 蛋白尿

6. 持續較高尿糖

7. 因自主神經功能異常造成的膀胱功能異常，造成膀胱排空功能異常

8. 增加部分格蘭性陰性菌如大腸桿菌 (Escherichia coli) 對泌尿上皮細胞的連結性增加

膿瘍、產氣性腎盂腎炎、產氣性膀胱炎等嚴重 感染，若無早期治療死亡率都相當高

4-6,17,38-40

糖 尿 病 腎 病 變 是 糖 尿 病 患 者 常 見 的 併 發 症，為了避免或延緩糖尿病腎病變的進展，除 了希望控制血糖、血壓、避免腎毒性藥物、也 希望避免經常性泌尿道感染

^41,42

⁴³

一、沒有泌尿道感染的病史。

二、僅有下泌尿道感染( 如膀胱炎、尿道 炎) 的病史。

三、有上泌尿道感染的病史( 包括急性腎盂 腎炎、腎膿瘍、產氣性膀胱炎等)。

三組病人基本的臨床數據包括年紀、罹患 糖尿病時間、血壓、糖化血色素、基本的腎功 能、24小時蛋白尿等都沒有顯著差異。使用核 醫的檢查(Tc-99m DMSA) 評估腎臟是否受損，

核子醫學的檢查分為三類，正常(normal)、發炎 (inflammation)、已形成結痂 (scar)。第一組病人 ( 沒有泌尿道感染的病史 ) 在核醫的檢查下幾乎 沒有不正常(43人中只有2人有發炎，其他皆正 常)，但第三組病人 ( 有上泌尿道感染的病史 ) 不 僅異常的比例較第一、第二組高，也有發現不 可逆的腎臟傷害(43人有15人產生結痂，18人 發炎)。糖尿病患者有泌尿道感染，特別是上泌 尿道感染，有相當的機會造成腎臟的傷害

⁴³

圖二：糖尿病人合併泌尿道感染之建議診斷流程⁴⁶。 尿液常規檢查顯示尿液白血球增多

有無症狀

有症狀

否

是

評估排尿功能是否異常，是否需放置 尿管：原本就有尿管者，評估尿管是 否可移除或者換置

評估臨床症狀是否符合急性腎盂腎炎 (ex: 腰痛、噁心、嘔吐)

安排超音波以排除阻塞性腎臟病變，

藥物治療急性腎盂腎炎

症狀改善：

繼續完成治療

症狀持續：安排腹部電腦斷層 症狀改善：

繼續完成治療 依照膀胱炎之藥物治療

腎臟膿瘍：評估是否需經皮引流術 產氣性腎炎：評估是否需經皮引流 術或開刀治療

無症狀：若非複雜性 (complicated) 泌 尿道感染如懷孕、結構異常、免疫低 下或男性病人，可不需治療

診斷

在臨床上發燒且症狀懷疑泌尿道感染的病 人，應抽血並檢驗尿液常規檢查，細菌培養也 應包含血液及尿液兩部分。實驗室檢查通常可 看到白血球數目升高、高血糖。未經過治療的 狀況下，尿液的檢查應可見白血球數目增加。

較嚴重的情況如敗血症，腎臟感染或產氣性膀 胱炎，可見血小板數目降低、瀰漫性凝血功能 異常、急性腎衰竭，尿液的檢查可見除白血球 數目增加，甚至可能有血尿、蛋白尿

^7,44-46

主要用以評估是否有泌尿道系統的阻塞造成的 水腎，若病人本身有泌尿道結石的病史、治療 後仍持續發燒超過三天，就應該考慮作超音波 檢查。至於糖尿病病人因為有2.5倍的機會有結 構上的問題，建議糖尿病病人有泌尿道感染應 考慮直接安排腹部超音波

⁴⁷

影響判讀，在懷疑產氣性膀胱炎或產氣性腎炎 下效果反倒較侷限

7,17,38,39,44,45

治療建議

雖然美國感染症醫學會(Infectious Diseases Society of America) 治 療 指 引 建 議 一 般 泌 尿 道 感染治療3天療程即可

⁴⁸

機會，或是腎功能惡化的機率並沒有顯著的差 異，並且可能增加抗藥性菌種的風險，因此目 前不建議針對無症狀性菌尿症治療

18,19,24,49,50

病人若有放置尿管，宜先考慮是否可將尿 管移除或換新的尿管

^24,50

¹⁸

4,5,15,17,23, 38,39

評估經驗性抗生素的使用，可有各種不同 的 選 擇， 要 考 慮：1. 病人臨床狀況 ( 是否有嚴 重 敗 血 症 …)。2. 之前使用過的抗生素，以及 過去泌尿道感染，菌種及對抗生素的敏感性。

3. 是否反覆進出醫院或長期放置尿管。4. 地區 性常見菌種及對抗生素的敏感性：最近許多文 獻 指 出， 在 不 同 地 區 的 流 行 病 學 研 究 指 出，

trimethoprim/sulfamethoxazole 和 fluoroquinolones 的抗藥性有增加的趨勢，因此在使用上要注意 當地細菌抗藥性的比例；另外在台灣對各種泌 尿道感染常見的格蘭氏陰性菌對ampicillin 的抗 藥性相當高，臨床上並不適合單用ampicillin 作 為泌尿道感染的經驗性療法

^26,51

^26,51

一般考慮經驗性抗生素的參考原則如上，

選 擇 可 考 慮 如，cephalosporins 類 如 cefazolin、

Cefuroxime、cefotazidime 等，fluroquinolone 類 如ciprofloxacin、ofloxacin、levofloxacin 等，

Fosfomycin，Nitrofurantoin monohydrate/macro- crystals，beta-latamase 類 如 Amoxicillin/clavula- nate、piperacillin/tazobactam，此外，另有 amino- glycoside，aztreonem，carbapenem 類 等

^49,51-53

^50-52

另外對於急性腎盂腎炎或泌尿道感染併有 菌血症，所需的抗生素治療時間較單純性泌尿 道感染長。產氣性膀胱炎是少見但嚴重的泌尿 道感染，若無治療死亡率很高，治療以抗生素 及膀胱引流( 放置尿管 ) 為優先治療方式，若治 療失敗需考慮手術治療

4,5,17,23, 38,39,54,55

流或手術治療( 腎臟切除 ) ( 圖三 )

7, 41,44-46,54,56-58

預後及衛教

病 人 出 現 敗 血 症 的 症 狀， 例 如 血 小 板 降 低、瀰漫性凝血功能異常、急性腎衰竭，表示 預後較差。若出現產氣性腎盂腎炎或嚴重產氣 性膀胱炎預後較差，在台灣本土的統計中，死 亡率高達18.8% 到25%

^7,54,59

^54,60

^7,46,61

針 對 泌 尿 道 感 染 的 預 防， 一 般 的 建 議 包 括足夠的水分攝取、避免憋尿、避免使用殺精 劑、盡可能避免尿管的使用。另外個人衛生是

圖三：糖尿病人合併產氣性腎盂腎炎之建議治療⁴⁶。

腹部電腦斷層 腎臟位置有氣體出現

產氣性腎炎

治療失敗 考慮腎臟切除術

懷疑合併性併發症的泌尿道感染：發燒、腰痛

KUB 超音波

腎臟位置有氣體出現

氣體侷限於腎內 氣體延伸至腎

旁或周邊組織

雙側產氣性腎炎或單 一顆腎臟產氣性腎炎

藥物治療加上 經皮引流術 大於兩個

危險因子 危險因子0或1個

臨床症狀

未改善 臨床症狀改善 則繼續治療 評估是否

需要洗腎 藥物治療加上

經皮引流術

臨床症狀改善 則繼續治療

最 重 要 的， 包 括 排 尿、 排 便、 性 行 為 後 的 清 潔。另有一些研究指出，乳酸菌為陰道共生菌 叢，建議口服或陰道給予乳酸菌

¹⁸

因而容易反覆性泌尿道感染

¹⁸

¹⁸

針對反覆性泌尿道感染，是否長期使用低 劑量抗生素，以減少泌尿道感染的頻率，目前 仍有爭議。因為長期使用預防性抗生素，會增 加抗藥性細菌的機會，且大多為多重抗藥性細 菌

⁵¹

¹⁸

結論

糖尿病病人因免疫功能較低，容易得到感 染症，長期血糖控制差及合併神經性膀胱病變 者更容易有泌尿道感染，也容易發生併發症，

若糖尿病患者併有阻塞性泌尿道病變、反覆性 泌尿道感染，且經過適當的抗生素治療的5-10 天後症狀仍不得緩解，應考慮及早接受腹部超 音波或腹部電腦斷層檢查，以評估是否有產生 合併性泌尿道感染，如阻塞性泌尿道感染、腹 內膿瘍、產氣性膀胱炎、產氣性腎炎、或甚至 其他的併發症。總之，糖尿病人應接受定期治 療，控制血糖，並做好個人衛生，若懷疑發生 泌尿道症狀，仔細評估疾病，及早治療，積極 介入，才能有較好的預後。

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Urinary Tract Infection in Diabetes Mellitus:

An Update

Yun-Ho Lin

¹

¹

²

1 Division of Infection, ² Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine,

Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan

Diabetes mellitus is a systemic disease manifested with chronic hyperglycemia that causes systemic damages including genitourinary tract system. Individuals with diabetes are at higher risk for urinary tract infection (UTI) or asymptomatic bacteriuria. In addition, UTI in people with diabetes are, in general, more severe, require longer duration of treatment and have higher chances to develop complicated UTI. The causes of increasing susceptibility of UTI in people with diabetes mellitus include impaired immune system, persistent hyperglucosuria, and associated diabetes autonomic dysfunction. Higher rate of infection or complicated UTI were frequently observed if blood glucose remained poor controlled. In cases of complicated UTI, such as obstructive uropathy, intra-abdominal infection, emphysematous cystitis, emphysematous pyelonephritis, early diagnostic examinations by employing abdominal sonography or CT scan, as well as early treatment should be introduced in order to minimize the morbidity and mortality. The choice of the empiric antibiotic should consider following five principles: (1) individual patient risk and antibiotic pretreatment; (2) bacterial spectrum and antibiotic susceptibility; (3) effectivity of the antimicrobial substance demonstrated in clinical studies; (4) epidemiological effects (“collateral damage”);

and (5) adverse effects and costs. In this article, we reviewed and updated the recent advances in management of

UTI in people with diabetes mellitus. (J Intern Med Taiwan 2012; 23: 173-182)