商品名：Herceptin Solution for Injection 學名：trastuzumab
事由：
醫藥品查驗中心（以下簡稱查驗中心）業於民國 106 年 11 月完成「達賀癌平凍晶注 射劑 (Herceptin® )凍晶注射劑」 針對 trastuzumab(Herceptin)用於早期乳癌之相關給 付規定修訂醫療科技評估報告，查驗中心於同年 12 月再次接受衛生福利部中央健康 保險署（以下簡稱健保署）委託，針對同成分不同劑型之 trastuzumab (Herceptin® ) 皮下注射劑型進行財務影響評估，據此，本報告將以補充報告格式，主要呈現 trastuzumab「皮下注射劑型」更新之經濟評估數據，並輔以最新之相對療效實證資料，
作為會議參考之用。
完成時間：民國 107 年 1 月 25 日 評估結論
1.在主要醫療科技評估組織報告部分，
(1) 澳洲(PBAC)於民國 104 年 7 月同意納入本案藥品 trastuzumab 皮下注射劑型，並 且認為不會增加費用支出及造成財務影響，納入條件與靜脈注射劑型相同；即 為早期、局部晚期及轉移性乳癌。
(2) 蘇格蘭(SMC)於民國 102 年 12 月認為皮下注射 trastuzumab 為具有費用節省的治 療選項，同意納入收載。其限制使用與先前 SMC 通過之靜脈注射 trastuzumab 限制條件相同：不能與 Aromatase inhibitors 用於停經後具荷爾蒙受體陽性、且先 前未接受過 trastuzumab 之轉移性乳癌病人。
2.在相對療效及安全性部分，
(1) 一項第三期、隨機分派、跨國、開放設計試驗 (HannaH Study)，由 Ismael 等人 於 2012 年所發表之文獻。此試驗共納入 596 位病人，隨機分派為 2 組：每三週 給予 Trastuzumab (8 mg/Kg loading dose, then 6mg/Kg maintenance dose)靜脈注 射，合併化學治療 ，在術後，病人皆持續接受 trastuzumab 至完成 1 年的療程(以 下簡稱 IV 組)；對照每三週給予 Trastuzumab 600mg (fixed dose)皮下注射合併化 學治療 ，在術後，病人皆持續接受 trastuzumab 至完成 1 年的療程(以下簡稱 SC 組)。結果：兩組間療效評估指標結果顯示 trastuzumab 皮下注射劑並不劣於靜脈 注射劑。HannaH 試驗於 2015 年以及 2016 年發表其追蹤更新結果，顯示：中位 數術前血清波谷濃度於病人達到病理上完全反應與未達到完全反應之病人於 IV 組(50.3 和 49.6 µg/ml)略低於 SC 組(75.1 和 67.4 µg/ml)。
(2) 由 Pivot 等人於 2017 年所發表之相關文獻，此隨機分派試驗 MetaspHer 為研究 罹患轉移性乳癌病人之給藥途徑偏好試驗。此試驗納入條件主要為 HER2 陽性、
罹患轉移性乳癌且完成第一線化療與靜脈注射 trastuzumab 合併使用，且達到長 期反應(大於 3 年以上)之病人；主要評估指標為病人偏好，以 Patient Preference
Questionnaire (PPQ)問卷調查；而次要評估指標則為專業醫療人員滿意度調查 (healthcare professional [HCP] satisfaction)等。共納入 113 位病人，其中意圖治療 分析共納入 92 位病人(其中 47 位病人接受皮下注射後轉換至靜脈注射，另 45 人接受靜脈注射後轉換至皮下注射)。試驗結果指出，皮下注射劑型為簡單且有 效治療，雖然在生活品質上兩組未發現統計上顯著差異。
3.在財務影響評估部分，建議者預估 trastuzumab 皮下注射劑納入健保給付後，年度藥費 第一年約 18 億元至第五年約 23 億元，財務影響第一年節省約 1.5 億元至第五年節省約 2 億元；本報告在校正藥品使用量及 HerceptinIV 改以 HerceptinSC 治療的轉換率後，重新 推估結果如下：
(1) 基礎方案推估：當轉換率為 75%時，推估 Herceptin SC 年度藥費第一年約 13 億元 至第五年約 18.1 億元，對健保整體財務影響第一年節省約 2.5 億元至第五年節省約 3.6 億元。
(2) 敏感度分析：以取代率 75%±10%進行敏感度分析，當取代率為 65%時，預估 Herceptin SC 的財務影響第一年節省約 2.2 億元至第五年節省約 3.1 億元，當取代率為 85%時，
預估 Herceptin SC 的財務影響第一年節省約 2.9 億元至第五年節省約 4 億元。
一、 背景
醫藥品查驗中心（以下簡稱查驗中心）業於民國106年11月完成「達賀癌帄 凍晶注射劑 (Herceptin® )凍晶注射劑」 針對trastuzumab(Herceptin)用於早 期乳癌之相關給付規定修訂醫療科技評估報告，查驗中心於同年12月再次接 受衛生福利部中央健康保險署（以下簡稱健保署）委託，針對同成分不同劑 型之trastuzumab (Herceptin® )皮下注射劑型進行財務影響評估，據此，本報 告將以補充報告格式，主要呈現trastuzumab「皮下注射劑型」更新之經濟評 估數據，並輔以最新之相對療效實證資料，作為會議參考之用。
二、 療效評估
乳癌為乳房乳腺細胞或乳小葉細胞產生不正常分裂、繁殖所形成之惡性腫 瘤。除了局部侵犯乳房組之外，更可能轉移至遠端組之，如：肺、骨骼、肝臟、
腻等器官，進而危害生命安全。大部分的乳癌源自乳管(80%)，小部份源自乳小 葉(約占 10%)，極少數乳房惡性腫瘤源自淋巴、血管、脂肪組之。從組之學上可 分為原位性及侵犯性乳癌。根據國外新發現之乳癌病例中，原位癌約占 30%，而 台灣的比例亦日漸增長。原位癌屬於分期上之零期乳癌，其預後較佳。唯臨床上 國內發現時期，已屬侵犯癌程度較多，故為了早期發現乳癌而加以治療，乳癌的 篩檢工作應更廣泛推廣[1, 2]。
依據世界衛生組之 (World Health Organization, WHO)公告之 2012 年全球癌 症統計(GLOBOCAN 2012)結果顯示，當年度全球共有 167 萬乳癌新發個案與 52 萬乳癌相關死亡案例，約占所有癌症新發個案的 11.9%(僅次於肺癌的 13%)、所 有癌症相關死亡的 6.4%(位列第五)。而亞洲國家中乳癌發生率為 21.2%(約 65 萬 人)、當年統計約 23 萬人死亡，占 12.8%(亦次於肺癌之 14.8%)[3]。
台灣根據 104 年癌症登記報告顯示乳癌占女性惡性腫瘤增加最多名列前 5 名[4]。女性及男性乳房惡性腫瘤發生個案數分別占全部惡性腫瘤發生個案數的 11.75%及 0.04%，女性及男性乳房惡性腫瘤死亡人數占全部惡性腫瘤死亡人數的 4.57%及 0.02%。發生率的排名於女性為第 1 位、男性為第 34 位；死亡率的排名 於女性為第 4 位、男性為第 37 位。民國 104 年初次診斷為女性及男性乳房惡性 腫瘤者分別為 12,360 人及 46 人；當年死因為女性及男性乳房惡性腫瘤者分別為 2,141 人及 8 人[4]。而由衛生福利部發布之 105 年死因統計中，台灣的死亡率近 十年來帄均上升 2.2%，而常見的死因為癌症，而以癌症分析之死亡率順序，則 乳癌順序仍排為第四位(18.41%)[5]。
乳癌最重要的臨床表徵是可觸摸到的乳房腫塊。早期乳癌通常不會引起疼
痛。若腫塊較硬、形狀不規則、邊緣不清楚、乳頭凹陷、有不正常分泌物等現象，
均應懷疑是乳癌。自我檢查除注意乳房變化外，也應檢查是否有腋下、鎖骨上及 頸部淋巴結腫塊。當摸到乳房腫塊時，應接受理學檢查或其他進一步檢驗，包括 乳房攝影、乳房超音波、乳房磁振造影檢查(MRI)或病理組織切片檢查等[1, 2]。
乳癌分期的主要目的在確立治療方式的選擇、評估預後及比較不同治療方式 的結果。乳癌的分期是依據腫瘤大小(T)、腋下淋巴腺轉移與否(N)、遠處是否轉 移(M)的系統(美國癌症聯合會 AJCC，American Joint Committee of Cancer)，區分 為零期至第四期乳癌[6]。根據美國國家癌症研究所(Nactional Cancer Institute, NCI)之定義[7]，早期乳癌(early-stage breast cancer)意指乳癌尚未擴散至乳房或腋 下淋巴結以外區域，包含原味導管癌(ductal carcinoma in situ)、第 I 期、IIA 期、
IIB 期與 IIIA 期的乳癌病人[7]。而轉移性乳癌(metastatic breast cancer)意為第 IV 期與早期乳癌發生轉移之病人[7, 8]。早期乳癌與轉移性乳癌病人依據術後組織 病理檢驗又可區分為 HER2 陽性與陰性，而早期乳癌亦可區分為是否有腋下淋巴 轉移(LN+或 LN－)。HER2 陽性乳癌細胞的細胞核內，有過多的 HER2 基因，導 至在乳癌細胞表面有過多的 HER2 接受體。HER2 接受體與上皮細胞生長因子結 合，活化細胞內訊息傳遞路徑，促進乳癌細胞分裂[9]。
目前以免疫化學染色法（IHC）及螢光原位雜交法（FISH）為主。免疫化學 染色法（IHC）的檢測結果，以 0、1＋、2＋、3＋呈現，3+才能被確定為 HER2 陽性。HER2+乳癌可以螢光原位雜交法再確認是否 HER2 陽性。螢光原位雜交法
（FISH）的檢測結果，以 HER2 陰性(－)、HER2 陽性來呈現。兩種檢驗方式中，
螢光原位雜交法（FISH）為量化的檢驗方式，較無偽陽性及偽陰性的問題[9, 10]。
而所謂的 Triple Negative 為乳癌病人身上並未檢測出荷爾蒙受體(無論是 estrogen receptor, ER 或 prosgesterone receptor, PR)及 HER2 為陰性；而 Triple positive 則相 反(ER、PR、HER2 皆為陽性)。免疫學結果不同將影響治療的選擇[10]。
乳癌的主要治療方法可分為兩大類：即局部治療及全身治療。局部治療包含 手術治療和放射治療；全身治療則包含化學治療、荷爾蒙治療及最新發展出來的 標靶治療。國際治療指引針對乳癌分期治療，依本案藥品主要研究之目標族群，
早期乳癌及轉移性乳癌病人，根據美國國家癌症資訊網(NCCN)2017 年第二版指 引[11]的建議
1
如下：
1
NCCN categories of Evidence and Consensus
Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate
Category 2A : Based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate
Category 2B: Based upon lower-level evidence, there is NCCN consensus that the intervention is
appropriate
A. 早期乳癌
1. 荷爾蒙受體陽性、HER2 陽性、腋下淋巴結轉移(單側之 1 或多個淋巴結轉 移且腫瘤數 1 至多數>2 mm )：給予內分泌治療後，接續給予輔助性化療合 併 trastuzumab 治療(實證等級第 2A 級)。
2. 荷爾蒙受體陰性、HER2 陽性、腋下淋巴結轉移(單側之 1 或多個淋巴結轉 移且腫瘤數 1 至多數>2 mm )： 給予輔助性化療合併 trastuzumab 治療(實證 等級第 1 級)。
B. 轉移性乳癌
1. 晚期乳癌、荷爾蒙受體陽性或陰性、HER2 陽性、不耐受內分泌治療：
I. 轉移至骨頭或軟組織、或其他器官但無症狀：
i. 如無內分泌治療不耐受可考慮使用內分泌治療±HER2 標靶治療合 併化學治療。(實證等級第 2A 級)
ii. Pertuzumab 合併 trastuzumab 及合併 taxane (首選)、或
Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)、亦或 Trastuzumab 合併化學治 療之後繼續 HER2 標靶治療。 如經過 3 次療續標靶治療仍無進展 或ECOG performance ≥ 3：需考慮繼續細胞毒性化學治療；轉介至 安寧治療。(實證等級第 2A 級)
II. 無轉移至骨頭或軟組織、或其他器官但無症狀：Pertuzumab 合併 trastuzumab 及合併 taxane (首選)、或 Ado-trastuzumab emtansine
(T-DM1)、亦或 Trastuzumab 合併化學治療；之後繼續 HER2 標靶治療。
如經過 3 次療續標靶治療仍無進展或 ECOG performance ≥ 3：需考慮繼 續細胞毒性化學治療；轉介至安寧治療。(實證等級第 2A 級)
而 ESMO 針對 HER2 陽性乳癌病人建議治療，則分別於 2015 以及 2017 年 發表。根據 2015 年所發表之早期乳癌治療指引[12]
2
中， ESMO 將其以臨床病理Category 3: Based upon any level of evidence, there is major NCCN disagreement that the intervention is appropriate
2
ESMO level of evidence and grades of recommendations Levels of evidence
I Evidence from at least one large, randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of well-conducted, randomised trials without heterogeneity II Small, randomised trials or large, randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or metaanalyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity
III Prospective cohort studies
IV Retrospective cohort studies or case–control studies
V Studies without the control group, case reports, experts opinions
學區分，也就是說乳腺的惡性腫瘤，以其基因表現的型態，可以區分為四種分子 亞型：乳管 A 型(Luminal A)、乳管 B 型(Luminal B)、HER2 擴增型(HER2-enriched) 和類基底型(Basal-like)分子亞型的乳癌。乳癌的基因表現，是使用微陣列生物晶 片(microarrays)來分析乳癌病灶在基因表現，也就是訊息 RNA(mRNA)轉錄量上 的差異，並由這些基因表現的模式，找出四種分子亞型。由於這些分子亞型的發 現，只考慮腫瘤基因表現的差異而不考慮其臨床特徵，乳癌的分子亞型又稱為原 生亞型(intrinsic subtypes)，也就是說乳癌這種疾病從分子生物學的角度來看，是 這四種不同亞型的臨床集合。(詳見附錄一)
在治療上，ESMO 建議針對 HER2 過度表現病人，給予 trastuzumab 合併化學 療法，相較於單獨使用化學療法可減少一半的復發率，具 10%完全改善至長期無 疾病存活率以及 9%的 10 年存活率(實證第 I 級、建議等級 A)。同時用於淋巴轉 移(N0)腫瘤>1cm 之病人。
使用年限上，建議使用 trastuzumab 一年，雖然有一詴驗(FinHER 詴驗)結果 顯示使用 9 周的 trastuzumab 與使用 1 年的 trastuzumab 效果相當(實證等級 II 級、
建議等級 A)，但另有一詴驗(HERA 詴驗)結果顯示使用 2 年的 trastuzumab 結果 並不會優於使用 1 年的 trastuzumab，因此指引建議使用的年限為 1 年較為適當。
此外，因為其心毒性，trastuzumab 不應與 anthracyclines 常規合併使用(實證 等級 I 級、建議等級 B)。但與 taxane 合併使用是安全的，也具較佳療效(實證等 級 I 級、建議等級 A)。
2017 年 ESMO 針對晚期乳癌(advanced breast cancer)的指引[13]建議，針對 HER2 陽性、局部嚴重晚期乳癌病人，建議給予 taxane 合併 HER2 標靶治療 (實 證等級 I 級、建議等級 A)；同時化學療法(anthracycline-based)也建議合併使用(實 證等級 I 級、建議等級 A)，且當此化學治療給予時，需同時給予 HER2 標靶治 療(實證等級 I 級、建議等級 A)。
HER2 標靶治療的給予建議彙整如下(以下並未納入專家意見[expert opinion]
選項，僅納入實證等級與建議等級較高之指引建議)：
1. 對於晚期乳癌成 HER2 陽性之病人，建議一律給予 HER2 標靶治療(除非病
ESMO grades of recommendations
A Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended
B Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended C Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disadvantages (adverse events, costs,…), optional
D Moderate evidence against the efficacy or for adverse outcomes, generally not recommended
E Strong evidence against the efficacy or for adverse outcomes, never recommended
人有 HER2 標靶治療不耐受性)(實證等級 I 級、建議等級 A)。
2. 對於 ER 陽性、HER2 陽性之轉移性乳癌，建議給予內分泌治療合併 HER2 標靶治療(trastuzumab 或 lapatinib)，實證證明，相較於單獨使用內分泌治療，
合併療法可延長無疾病惡化存活期，但尚無法證明其存活效益 (實證等級 I 級、建議等級 A)。
3. 針對 ER 陽性、HER2 陽性之轉移性乳癌，初始用化療合併 HER2 標靶治療 達到效益之病人，在維持期可轉換至內分泌治療合併 HER2 標靶治療，但尚 未有隨機分派詴驗可佐證(實證等級 I 級、建議等級 C)。
4. 在接受 HER2 標靶治療合併化療或內分泌治療後仍惡化之病人，需另給予 HER2 標靶治療，以繼續抑制 HER2，目前尚未有實證知道 HER2 治療頇持 續多久(實證等級 I 級、建議等級 B)。
5. 在第一線治療時，HER2 陽性之轉移性病人且接受過輔助性治療(>12 個月) 或未接受過 trastuzumab 治療之病人群，使用化療合併 trastuzumab 相較於化 療合併 lapatinib 可達到較高的無疾病惡化存活期與整體存活期(實證等級 I 級、建議等級 A)。
6. 對於未接受過 HER2 標靶治療病人之標準第一線治療，使用化療合併 trastuzumab 以及 pertuzumab 相較於化療合併 trastuzumab 可達到較高的無疾 病惡化存活期與整體存活期(實證等級 I 級、建議等級 A)。
7. 而針對已接受過 HER2 標靶治療之病人(輔助性治療)，化療合併 trastuzumab 以及 pertuzumab 為第一線之重要治療選項(實證等級 I 級、建議等級 A)。
8. 任何 HER2 陽性轉移性乳癌病人在經過輔助性或 HER2 標靶治療仍惡化之病 人，需考慮繼續給予 HER2 標靶治療(除非出現不耐受性)。而 HER2 標靶治 療藥物的選擇則因各國可用性、之前所使用之 HER2 標靶治療特性以及無復 發生存期(relapse free interval) (實證等級 I 級、建議等級 B)。
根據美國癌症協會(American Cancer Society)統計[14]，乳癌的存活率約 5 年 左右，但這會因乳癌的分期而比例變少：如為期別 0 至 1 期，存活率 100%；期 別 2 期，存活率 93%；期別 3 期，存活率 72%；期別 4 期(亦指轉移性乳癌)，存 活率 22%。
三、 疾病治療藥品於我國之收載現況
在世界衛生組織藥物統計方法整合中心 (WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)頁面[15]，查詢到本案申請藥品 trastuzumab 之 ATC 碼為 L01XC03，屬其他抗癌藥品(L01X other antineoplastic agents)之單株抗體類藥品 (L02XC monoclonal antibodies)，此一分類層級共有 24 項成分。其中，與
trastuzumab 具有相近適應症 l 且已獲得我國上市許可者僅有 pertuzumab 此一成 分。
其次，在食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面 [16]，鍵入關鍵字「註銷狀態：未註銷；適應症：HER2」，共獲得 19 筆資料，
除本案申請藥品與上述藥品外，尚有 docetaxel 可用於早期乳癌。若將適應症修 改為「註銷狀態：未註銷；適應症：早期乳癌」，共獲得 17 筆資料，除本案申 請藥品與上述藥品外，尚有 anastrozole 可用於早期乳癌。另將適應症修改為「註 銷狀態：未註銷；適應症：轉移性乳癌」，共獲得 50 筆資料。如果進一步將適應 症修改為「註銷狀態：未註銷；適應症：乳癌」，共獲得 153 筆資料，除本案申 請藥品與上述藥品外，尚有 5-fluorouracil、doxorubicin、paclitaxel 等成分。
綜合上述之搜尋結果，並與國內外臨床指引建議、健保給付規定交叉比對，
目前得以用於「早期乳癌」、「轉移性乳癌」輔助療法藥品，除 trastuzumab 與 pertuzumab 兩項藥品屬於申請健保給付階段外，尚包含更多成分，相關內容如 表一所示。
表一、與本案藥品具有相近治療地位之藥品
3
ATC 分類碼/成分名 我國許可適應症 劑型 健保給付規定
L01CD01 paclitaxel
與 Herceptin 併用時，用於治療 未接受過化學治療 之轉移性且乳癌過 度表現 HER-2 之 病人。
注射劑
1. 已使用合併療法(除非有禁忌 症 、 至 少 應 包 括 使 用 anthracycline) 失 敗 的 轉 移 性 乳癌患者。
2. 腋下淋巴轉移之乳癌且動情 素 受 體 為 陰 性 之 患 者 ， paclitaxel 可 作 為 接 續 含 doxorubicin 在內之輔助化學 治療。
L01CD02
docetaxel 乳癌 注射劑
1. 與 anthracycline 合併使用於 腋下淋巴結轉移之早期乳癌 之術後輔助性化學治療。
2. 早期乳癌手術後，經診斷為三 陰性反應且無淋巴轉移的病
人 ， 得 作 為 與
cyclophosphamide 併 用 doxorubicin 的 化 學 輔 助 療 法。
L01DB01 乳癌 注射劑 ---
3
此處僅列出與本案研究主題相符之適應症內容
doxorubicin L01DB03
epirubicin 乳腺癌 注射劑 ---
L01XC03 trastuzumab
Herceptin 應 使 用 於下列 HER2 過 度表現或 HER2 基 因 amplification 之 早期乳癌、轉移 性乳癌患者。
注射劑 詳見附錄二
L01XC03 trastuzumab emtansine
單獨使用時能夠治 療 HER2 陽性、之 前 分 別 接 受 過 trastuzumab 與一種 taxane 藥物治療或 其合併療法的轉移 性乳癌病患。 說 明： 病患應符合下 列條件： 之前已經 接受過轉移性癌症 治療，或在輔助療 法治療期間或完成 治療後 6 個月內癌 症復發。
注射劑 未給付
L01XC03 trastuzumab
Herceptin 應 使 用 於 下 列 HER2 過 度表現或 HER2 基 因 amplification 之 早期乳癌、轉移 性乳癌患者。
皮 下 注
射劑 本案申請藥品
L01XC13 pertuzumab
乳癌的術前輔助療 法 PERJETA 與 Herceptin
(trastuzumab) 和 docetaxel 合 併 使 用適於 HER2 陽 性、局部廣泛、發 炎性或 早期乳癌
注射劑 申請健保給付中
(腫瘤大於 2 公分或 淋巴結陽性)，作為 完整治療處 方之 一部分」。
L02BA01 tamoxifen
轉 移 性 乳 癌 之 治 療、乳癌手術後之 輔助療法
膜衣錠 ---
L02BA02
toremifen 轉移性乳癌 錠劑 ---
L01BC06 capecitabine
乳癌：XELODA 與 DOCETAXEL 併用
於 治 療 對
ANTHRACYCLIN E 化學治療無效之 局部晚期或轉移性 乳 癌 病 患 。 XELODA 亦 可 單 獨 用 於 對 紫 杉 醇
（ TAXANE ） 及 ANTHRACYCLIN E 化學治療無效，
或 無 法 使 用 ANTHRACYCLIN E 治療之局部晚期 或 轉 移 性 乳 癌 病 患。
膜衣錠 詳見附錄二
L01CA04
vinorelbine 轉移性乳癌 膠囊劑 ---
L01XC07 bevacizumab
… 轉 移 性 乳 癌 (mBC)：Avastin 與 paclitaxel 合 併 使 用 ， 可 以 做 為 HER2 (-) 轉 移 性 乳癌患者的第一線 治療…
注射劑
僅局限於轉移性大腸或直腸癌，及 惡性神經膠質瘤-神經膠母細胞瘤 相關給付條件。
L01XX41 eribulin
轉 移 性 乳 癌
HALAVEN 用 於 注射劑 用於治療轉移性乳癌患者且先前曾 接受過anthracycline和taxane兩種針
治療轉移性乳癌患 者且曾接受過至少 兩種針對轉移性乳 癌之化學治療。先 前 之 治 療 應 包 括 anthracycline 和 taxane 用於輔助性 或轉移性治療
對轉移性乳癌之化學治療輔助性治 療。
每3個療程需進行療效評估，病歷應 留存評估紀錄，無疾病惡化方可繼 續使用。(106/11/1)
四、 療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及 建議者提供之資料； 視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或 Cochrane Library/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及 目前相關臨床研究結果。
(一) 加拿大 (CADTH)[17]
查至 2018 年 1 月 10 日止，未查獲與本案藥品 trastuzumab (Herceptin® )皮下 注射劑型之相關醫療科技評估報告。
(二) 澳洲(PBAC)[18]
評估日期：2015年7月 (minor submission)
PBAC 同意 trastuzumab (Herceptin® )皮下注射劑型與已收載同成份藥品 trastuzumab 靜脈注射劑型需有相同的給付條件，即為針對早期、局部晚期及轉 移性乳癌。
委員會此次評估由建議者所提供之第三期、隨機分派、開放式設計樞紐詴 驗。此詴驗比較 trastuzumab 皮下注射(600mg/5ml)與 trastuzumab 靜脈注射 (8mg/Kg loading dose 隨 6mg/Kg continuing dose)，於 HER2 陽性、可手術、局部 晚期或發炎性乳癌之病人。主要療效評估指標為：術前血清波谷濃度(pre-surgery serum trough concentrations, C
trough
)；以及療效，亦即，病理上完全反應( pathological complete response)。而次要療效指標為：整體病理完全反應、整體 反應率、至反應時間、無事件存活率、整體存活率、術後觀察之血清波谷濃度、
術前與術後預期之波谷濃度、安全性以及耐受性。此詴驗共納入 596 位病人，其 中 299 位病人接受靜脈 trastuzumab 注射，另 297 位病人接受 trstuzumab 皮下注 射。病人以 1:1 分別接受術前 8 化療週期輔助療法合併 trastuzumab 靜脈注射或
皮下注射。化療為每 21 天給予 docetaxel 75mg/m
2
，共 4 週期後接著每 21 天給予 5-FU 500mg/m2
、epirubicin 75mg/ m2
以及 cyclophosphamide 500mg/ m2
(FEC)。在 術後病人皆接受 10 週期之 trastuzumab 靜脈或皮下注射(以之前的隨機分派)以完 成 1 年的治療。比較結果如表二所示：表二、HannaH 詴驗之主要評估指標(符合計畫族群 per protocol population) PK parameter Trastuzumab IV
(n = 235)
Trastuzumab SC (n = 234)
帄均血清波谷濃度(µg/ml) 57.8 78.7
幾何帄均數(µg/ml；% coefficient of
variation) 51.8 (52.5%) 69.0 (55.8%) 幾何帄均數分率(90% CI) 1.33 (1.24, 1.44)
CI = confidence interval; IV = intravenous; PK = pharmacokinetic; SC = subcutaneous; 帄均血清波 谷濃度=Mean observed serum C
trough; 幾何帄均數= Geometric mean; 幾何帄均數分率= Geometric mean ratio
由此研究結果說明，皮下注射 trastuzumab 並不劣於同成份之靜脈注射劑 型，其幾何帄均數分率為 1.33，且 95%信賴區間之最低值為 1.24，超過預設之 0.8。而針對病理上評估之完全反應比較(如表三)，同樣也說明皮下注射
trastuzumab 並不劣於靜脈注射：
表三、HannaH 詴驗中病理之完全反應指標(符合計畫族群 per protocol population) Trastuzumab IV
(n = 263)
Trastuzumab SC (n = 260)
病理上完全反應(%) 107 (40.7%) 118 (45.4%) 95%信賴區間 34.7%, 46.9% 39.2%, 51.7%
病理上完全反應差異 4.70 兩組病理上完全反應之 97.5%信賴
區間最低值差異
−4.0
病理上完全反應= pathological complete response (pCR)；病理上完全反應差異= Difference in pCR rates；兩組病理上完全反應之 97.5%信賴區間最低值差異= Lower bound of the one-sided 97.5% CI for the difference in pCR rates
在安全性部分，兩組並未發覺統計上顯著差異；但可發現與注射相關之不良 反應於皮下注射出現較高比例 (皮下注射 47.8% vs. 靜脈注射之 37.2%)，最常見 為紅腫與咳嗽。
建議者提出皮下注射之相對療效與安全性皆不劣於同成份之靜脈注射劑
型，但委員認為 HannaH 詴驗並未提出皮下注射劑型用於臨床上的角色，也未提 供對於轉移性乳癌病人治療上的角色，不管是使用或未使用 pertuzumab。而且，
對於皮下注射之 trastuzumab 病人追蹤時間相較於靜脈注射之病人追蹤時間較 短。
病友意見
評估本案藥品時，PBAC 僅收到一病人團體的回饋意見，認為皮下注射可提 供病人較短的注射時間，病人甚至可以在家接受治療，不用花費交通時間以及照 顧者之時間與減輕其負擔。尤其對於居住在遠處，無法快速至醫療院所的病人更 是如此。病人也清楚如納入皮下注射劑型，可能提高自付費用，因為私人保險應 不會支付護士注射費用，因此呼籲應全面支付。
PBAC 委員決議
1. PBAC 委員建議納入收載本案藥品，用於 HER2 陽性、早期、局部晚期及轉 移性乳癌病人。
2. 委員同意皮下注射 trastuzumab 用於未接受過 trastuzumab 治療之病人群的安 全及療效與靜脈注射劑型相似，僅認為建議者提供之皮下注射劑型與靜脈注 射劑型之交互替換數據較少；同時委員也指出詴驗中所提之化療，於臨床上 還有更多不同組合；以及對於詴驗中未納入轉移性病人比較。
3. 雖然對於皮下注射劑型於臨床上之療效與安全性仍無法完全確定，委員仍建 議納入給付，除保障病人用藥可近性，且至少對政府而言，可維持成本不變 的狀況。
4. 對於病人團體的回饋意見，委員認為納入皮下注射 trastuzumab 將能提供病 人另一項治療選擇，但實際於臨床上帶來多大的效益委員會持保留態度。
5. PBAC 同意建議者所提之比較品為靜脈注射之 trastuzumab。對於建議者所提 之 HannaH 詴驗結果，委員認為詴驗中僅用單一途徑之病人於臨床上應占少 數。臨床上病人應會由靜脈注射劑型轉至皮下注射劑型，且不只一次轉換，
但詴驗中並無法看到這樣的數據。因此建議者提供另一詴驗 PreHer 結果，
但委員認為雖然結果顯示皮下注射劑型並不劣於靜脈注射劑型，但此詴驗仍 未提供無事件存活率等數據。
6. 委員解釋為什麼需要劑型互換數據的重要性：兩者劑型包裝不同，皮下注射 劑型含有重組人類玻尿酸酶；免疫力的提昇可能因給藥途徑不一樣而改變；
對於想嘗詴皮下注射劑型之病人群的主要動力在於希望可以根治且因此長 期使用的安全性極為重要。
7. 委員不建議此藥採行 Safety Net 20 Day Rule 原則
4
。 (三) 英國(NICE)[19]英國於 2013 年 3 月發表臨床證據的總結(evidence summary)
5
，建議者於 2012 年向歐盟地區(EMA)提出延展使用於 HER2 陽性、早期與轉移性乳癌。早期乳癌可區分為：原位癌以及侵襲性乳癌。在英國 2010 年癌症統計中顯 示大多數婦女為侵襲性乳癌(49,961 人，佔多達 99%；相較於原位癌之 5765 人)。
根據統計約 5%病人新診斷乳癌時為侵襲性乳癌，而 30%新診斷之局部乳未來會 轉成侵襲性乳癌。常見遠端器官轉移乳癌處為骨頭、肝臟、肺臟以及腻。而 HER2 陽性於侵襲性乳癌中佔 15%。
根據建議者於英國申請的條件為：
1. 早期乳癌
I. 用於術後、化療(輔助性)以及放射治療後
II. 用於術後、與 doxorubicine 及 cyclophosphamide 輔助治療後，與 paclitaxel 或 docetaxel 合併使用
III. 合併 docetaxel 及 carboplatin 為輔助性化療。
IV. 於局部侵襲性乳癌或腫瘤大於 2 公分可與化療合併為輔助性治療，隨後繼續 給予 HER2 標靶治療。
2. 轉移性乳癌
I. 用於接受至少兩種化療計畫後單一使用之 HER2 標靶治療。化療計畫中必頇 含 anthracycline 及 taxane( 除非有禁忌症)。對於荷爾蒙受體陽性也必頇對內 分泌治療反應不足，可考慮使用本藥品。
II. 與 paclitaxel 合併使用於未接受過化療之轉移性乳癌且對 anthracycline 具禁 忌症之病人
III. 與 docetaxel 合併使用於未接受過化療之轉移性乳癌病人
IV. 與 Aromatase inhibitors 用於停經後具荷爾蒙受體陽性、且先前未接受過 trastuzumab 之轉移性乳癌病人。
4
當病人或家庭需要用到比較多的 PBS 補助時，為保護他們不會因大筆的自付額所拖累，而訂
出相關的安全網上限(safety net threshold)。病人或家庭可申請一張卡片(safety net entitlement/
concession card)，以減免藥品的自付金額。有些藥品被訂出 Safety Net 20 Day rule，表示病人在 前次領取處方的 20 天之內再次領取藥品，將不能享有安全網的相關減免。
5
Early and metastatic HER2-positive breast cancer: subcutaneous trastuzumab (Evidence summary).
針對建議者所提出的價格(listing price ₤1222.20，早期乳癌治療預計每人共花 費₤22,000(完成 18 週期療程)及轉移性乳癌₤21,022(完成 17.2 週期)。
建議者提供至英國評估與提供至澳洲之詴驗相同(HannaH)，相關結果：詴驗 結果顯示皮下注射 trastuzumab 於療效與安全性皆不劣於靜脈注射 trastuzumab。
於次要評估指標上，未發現兩組間之整體病理完全反應以及中位數對治療反應時 間上具統計上明顯差異；而在安全性上，較常見的不良反應為禿頭、噁心、嗜中 性白血球低下、腹瀉、乏力以及倦怠。兩組間通報至少一件不良反應的比例相當 (52%)；詴驗中共 3 人死亡，其中 2 位被認為與治療相關：1 位病人發生心肌梗 塞而另 1 人發生敗血性休克。而對於發生嚴重不良反應病人於皮下注射組較高比 例，常見的嚴重不良反應為嗜中性白血球低下以及因嗜中性白血球低下而產生的 發燒。
在建議者所提供之靜脈注射 trastuzumab 仿單中提到約 2%使用靜脈注射 trastuzumab 容易發生 NYHA II 至 IV 級之心毒性(或心臟衰竭)，於詴驗中，使用 皮下注射組出現 2 位病人發生 NYHA 等級 II 之心毒性，但 2 位病人皆具潛在風 險疾病(肥胖及高血壓)，詴驗研究者認為此項結果與之前其他發表過靜脈注射 trastuzumab 與 anthracycline 合併使用之病人群結果相似。
歐盟 EMA 評估時認為此詴驗皆以符合計畫族群分析(per-protocol analysis)，
雖然與意圖治療族群分析(intent-to treatment analysis)結果相似，但因未提供統計 資料，因此，EMA 建議應將兩組分析結果呈現以確定其不劣性，而至於發生嚴 重不良反應而導致入院之原因，作者認為是因為使用皮下注射導致醫師會更小心 觀察病人，因此才會出現皮下注射組出現較多的嚴重不良反應比例，但評估委員 認為，另一可能解釋是皮下注射病人於臨床上就是出現更高的嚴重不良反應比 例，但不可否認的是，皮下注射將供病人另一項治療選項。因此決策者必頇謹慎 評估其療效與安全性，以及是否具經濟效益。
(四) 蘇格蘭 SMC[20]
蘇格蘭於 2013 年 12 月同意納入皮下注射 trastuzumab 於 HER2 陽性轉移性 以及早期乳癌。其限制使用與先前 SMC 通過之 trastuzumab 靜脈注射劑型限制相 同：不能與 Aromatase inhibitors 用於停經後具荷爾蒙受體陽性、且先前未接受過 trastuzumab 之轉移性乳癌病人。SMC 規範使用如後：
1. 轉移性乳癌
I. 用於接受至少兩種化療計畫後單一使用之 HER2 標靶治療。化療計畫中必頇 含 anthracycline 及 taxane( 除非有禁忌症)。對於荷爾蒙受體陽性也必頇對內
分泌治療反應不足，可考慮使用本藥品。
II. 與 paclitaxel 合併使用於未接受過化療之轉移性乳癌且對 anthracycline 具禁 忌症之病人；
III. 與 docetaxel 合併使用於未接受過化療之轉移性乳癌病人；
IV. 與 Aromatase inhibitors 用於停經後具荷爾蒙受體陽性、且先前未接受過 trastuzumab 之轉移性乳癌病人。
2. 早期乳癌：trastuzumab 用於 HER2 陽性且罹患早期乳癌之成人：
I. 用於術後、化療(輔助性)以及放射治療後；
II. 與 doxorubicine 及 cyclophosphamide 輔助治療後，與 paclitaxel 或 docetaxel 合併使用；
III. 合併 docetaxel 及 carboplatin 為輔助性化療；
IV. 於局部侵襲性乳癌或腫瘤大於 2 公分可與化療合併為輔助性治療，隨後繼續 給予 HER2 標靶治療。
主要參考的詴驗為 HannaH，SMC 認為以敏感度分析結果發現，意圖治療分 析族群達到病理上完全反應率為皮下注射組 42% (124/294)以及靜脈注射組 37%(111/297)；而次要療效指標指出兩組的 0 至 21 天幾何帄均血清濃度時間曲 線下面積(geometric mean area under the serum-concentration time curve)為相似，
ratio 1.07(90%CI 1.01 至 1.12)；另一療效次要指標為總病理完全反應率(同測之淋 巴結未發現侵襲性癌細胞)結果為皮下注射組 39%(102/260)以及靜脈注射組 34%
(90/263)，兩組相差 5%(95%CI −3.5%c14%)。治療至反應時間，兩組達到約中位 數 6 週的時間。
建議者也同時提供 PrefHer 詴驗結果，PrefHer 詴驗為多中心、開放設計、隨 機分派及交叉研究來評估病人對於給藥途徑之偏好。詴驗設計為兩世代比較，第 1 組接受一次性使用裝置自行皮下注射(via single-use injection)trastuzumab (未上 市)而第 2 組則接受傳統手持式針筒的皮下注射，病人被隨機分派接受 4 週期的 皮下注射 trastuzumab 而後 4 週期的靜脈注射，或相反順序(交叉研究)。交叉研究 後，病人可繼續接受皮下注射或靜脈注射置完成 18 週期的治療療程。而後病人 皆未接受兩次研究相關電話訪談。兩組結果顯示：先接受皮下注射組的有 96%(112/117)的病人希望接受皮下注射，僅 4.3%(5/117)的病人希望接受靜脈注射 劑型；而先接受靜脈注射的病人中有 87%(104/119)希望接受皮下注射，僅 9.2%
(11/119)病人希望繼續接受靜脈注射，且 3.4% (4/119)的病人表示沒有偏好，先接 受哪種治療並未影響病人偏好。而針對選擇皮下注射的原因，病人意見彙整成兩 點， 第 1 為可節省時間、第 2 是皮下注射導致較低的疼痛感以及不舒服感覺。
對於安全性的比較上，皮下注射與靜脈注射的 trastuzumab 不良反應比例相 似。僅於嚴重不良反應上皮下注射組高於靜脈注射組，大部分原因為是中性白血 球低下所造成的感染(8.1% [24/297] versus 4.4%[13/298])以及心毒性(1.3% [4/297]
versus 0.7% [2/298])，此外更多皮下注射組所通報高於靜脈注射組之常見不良反 應為注射處反應(48% versus 37%)、高血壓(9.8% versus 4.7%)以及術後傷口感染 (3.0% versus 1.7%)。
臨床效益上，從詴驗結果看來皮下注射劑型不劣於靜脈注射劑型。委員也指 出詴驗中的最大限制，因為 HannaH 詴驗所納入的病人皆為早期乳癌病人，而非 轉移性乳癌病人，因此無法看到對於轉移性乳癌病人是否具相同效益。但由於此 藥在早期或轉移性乳癌病人之藥物動力學相似，因此，EMA 同意此藥可用於轉 移性及早期乳癌病人。
此評估報告共接到兩病人組織的回饋意見(Breast Cancer Care 以及 Breakthrough Breast Cancer)但 SMC 未將其意見呈現於報告中。
五、 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：early breast cancer and metastatic breast cancer
排除條件：postmenopausal breast cancer Intervention Trastuzumab 皮下注射劑型
Comparator 不設限 Outcome 不設限
Study design 隨機分派詴驗、系統性文獻回顧及統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 01 月 10 日，以「early breast cancer」、「metastatic breast cancer」、「trastuzumab subcutaneous injection」做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄。
(2) 搜尋結果
於 PubMed 電子資料庫以上述關鍵字進行搜尋，合併「early breast cancer」、
「metastatic breast cancer」、「trastuzumab subcutaneous injection」搜尋共得到 11 篇文獻，再進一步從中篩選其中 randomized controlled trial 為 3 篇、meta-analysis 及 systematic review 為 1 篇。
於 Embase 資料庫中搜尋上述相同關鍵字之相關文獻，共找到 6 篇文獻；再 進一步從中篩選其中 randomized controlled trial 共 6 篇。再針對以上兩文獻資料 庫之搜尋結果，經逐筆文獻標題及摘要閱讀，排除不符合研究主題 PICOS 者，
排除無法取得全文之文獻，及排除研討會摘要性質之文獻後共納入 5 篇文獻，均 為臨床詴驗。
於 Cochrane Library 搜尋是否有針對「early breast cancer」、「metastatic breast cancer」、「trastuzumab subcutaneous injection」之 Cochrane Reviews 或 Technology Assessments 文獻類型，未找到相關文獻。完整搜尋策略請參略附錄三。最終納 入共納入 8 篇文獻，皆為隨機分派詴驗，由於本案藥品之療效與安全性為較清 楚結果，因此本報告將呈現病人意願相關詴驗後，再呈現相對臨床與安全性相關 詴驗，結果彙整如下：
臨床詴驗 病人意見相關
1. Patients’ preference of trastuzumab administration (subcutaneous versus
intravenous) in HER2-positive metastatic breast cancer: Results of the randomized MetaspHer study[21]
由 Pivot 等人於 2017 年所發表之相關文獻，此隨機分派詴驗 MetaspHer 為研 究罹患轉移性乳癌病人之給藥途徑偏好詴驗。HannaH 與 PrefHer 詴驗已說 明 使 用 皮 下 注 射 之 trastuzumab 於 療 效 與 安 全 性 上 不 劣 於 靜 脈 注 射 之 trastuzumab，以及對於早期乳癌病人群較偏好皮下注射。
此詴驗納入條件為 HER2 陽性、罹患轉移性乳癌且完成第一線化療與靜脈注 射 trastuzumab 合併使用，且達到長期反應(大於 3 年以上)之病人；另外需為 成人(>18 歲以上)、ECOG performance 0-1、納入詴驗前 3 個月追蹤的左心室 射出率(left ventricular ejection fraction, LVEF)大於 50%、臨床無疾病惡化、
詴驗前 3 週之電腻斷層以及骨頭掃描結果。
病人被隨機分派以 1:1 比例給予 3 週期之皮下注射 trastuzumab 接著給予 3 週期之靜脈注射；或順序顛倒。在每週期間會觀察藥物安全性以及病人耐受
性，而左心室射出率以及疾病檢查則為每 18 週追蹤至 1 年，後每 6 個月追 蹤一次。
主要評估指標為病人偏好，以 Patient Preference Questionnaire (PPQ)問卷調 查；而次要評估指標則為專業醫療人員滿意度調查(healthcare professional [HCP] satisfaction)、安全性與耐受性則以 National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.0 評估、生活 品質以 Quality of Life Questionnaire Core30 (QLQ C30) questionnaire 評估。
共納入 113 位病人，其中意圖治療分析共納入 92 位病人(其中 47 位病人接 受皮下注射後轉換至靜脈注射，另 45 人接受靜脈注射後轉換至皮下注射)。
中位數年齡為 59 歲( 35-85 歲)、84.1%(95/113)病人具 ECOG performance 0 分、48.7%(55/113)一開始即被診斷轉移性乳癌。中位從診斷出轉移性乳癌至 接受第一劑 trastuzumab 治療時間為 5.3 年。大部分病人(63.4%，71/112)在 接受過第一線化療合併 trastuzumab 即達到完全反應。
在意圖治療分析組中，92 位病人中有 79 位病人偏好使用皮下注射(85.9%；
95%CI 78.8 to 96.8；p<0.001)，而 13 位病人則偏好使用靜脈注射治療 (14.1%；95%CI 7.0 to 21.3)。專業醫療人員滿意度為 63.6% (n=56/88；95%CI 53.6 to 73.7)；QLQ 問卷方面於基礎時間、3 週期以及 6 週期皆未發現統計 上差異。而兩組間從基礎時間至 6 週期後評估之中位數健康狀態、生理、認 知以及社交功能分數為 83.3、86.7、100 以及 100。在安全性評估上，在交 叉詴驗時，皮下注射共 73 位病人(67.6%)以及靜脈注射共 49 位病人(44.1%) 通報至少一項不良反應；其中皮下注射 7 位(6.5%)和靜脈注射 4 位(3.6%)為 grade 3 等級之不良反應。
小結
此詴驗為評估病人偏好的詴驗，且為第一個納入轉移性乳癌病人的偏好詴 驗。詴驗結果指出，皮下注射劑型為簡單且有效治療，並未發現新不良事件。
雖然在生活品質上兩組未發現統計上顯著差異，但從另一角度來看，可發現 轉移性乳癌在接受 trastuzumab 治療後皆明顯改善其生活品質。作者也提到 這些病人在接受第一線化療與 trastuzumab 合併時所使用的化療大多為 taxane，且大多數皆達到反應率(63.4%)。
2. Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study[22]
由 Pivot 等人於 2013 年所發表之文獻，此為多中心、開放設計、隨機分派 及交叉詴驗來評估病人對於給藥途徑之偏好。詴驗設計為兩世代比較，共納 入 248 位病人，1 組接受一次性使用裝置自行皮下注射(via single-use injection device) trastuzumab，而另 1 組則接受傳統手持式針筒(hand-held syringe)的皮 下注射。病人被隨機分派接受 4 週期的皮下注射 trastuzumab 而後 4 週期的 靜脈注射(n=124)，或相反順序(n=124)(交叉研究)。交叉研究後，病人可繼 續接受皮下注射或靜脈注射置完成 18 週期的治療療程。而意圖治療組則為 先皮下注射組 117 位病人和先靜脈注射組 119 位病人。
納入條件為 HER2 陽性、罹患侵襲性早期乳癌且接受化療或手術切除後，未 發現殘餘、局部復發或轉移之病人；另外需為成人(>18 歲以上)、在接受第 1 劑 trastuzumab 病人之 ECOG performance 0-1、左心室射出率(left ventricular ejection fraction, LVEF)大於 55%。病人可以是先前未接受過 trastuzumab 治 療(de novo)或是已接受過 trastuzumab 但仍需更多劑以完成 18 週期治療(1 年)。
而後病人皆未接受兩次研究相關電話訪談。兩組結果顯示：先接受皮下注射 組的有 96%(112/117)的病人希望接受皮下注射，僅 4.3%(5/117)的病人希望 靜脈注射。而先接受靜脈注射的病人中有 87%(104/119)希望接受皮下注射，
僅 9.2% (11/119)病人希望靜脈注射，且 3.4% (4/119)的病人表示沒有偏好。
因此總共可看到 216 位病人偏好接受皮下注射(91.5%；95%CI 87.2 to 94.7；
p<0.001)，16 位病人偏好靜脈注射(6.8%；95%CI 3.9 to 10.8)，而剩下 4 位病 人表示沒有偏好(1.7%；95%CI 0.5 to 4.3)。醫師通報之不良反應發生在皮下 注射病人 58% (141/242)而靜脈注射病人 44%(105/241)；其中各組之 grade 3 不良事件為皮下注射 7 位(3%)以及靜脈注射 5 位(2%)。常見 grade 3 不良反 應為流感。其他輕微不良反應則為關節痛(4% vs. 15%)、注射處反應(8% vs.
0)、乏力(5%vs. 3%)、噁心(6% vs. 2%)以及倦怠(3% vs. 3%)。心臟相關鋪良 反應為(3% vs. 1%)。
小結
病人普遍偏好選擇皮下注射，而先接受哪種治療並未影響病人偏好。而針對 選擇皮下注射的原因，病人意見彙整成兩點，第 1 可節省時間、第 2 是皮下 注射相對降低疼痛以及不舒服感覺。
3. Patients’ preferences for subcutaneous trastuzumab versus conventional intravenous infusion for the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer: final analysis of 488 patients in the international, randomized, two-cohort
PrefHer study[23]
由 Pivot 等人於 2014 年所發表之病人用藥意願研究。此研究共 235 位病人 先接受皮下注射劑型後轉靜脈注射劑型(第 1 組)，而另外一組共 232 位病人 先接受靜脈注射劑型後轉皮下注射劑型(第 2 組)。
病人皆接受兩次電訪以確認其意願，病人用藥意願分析顯示共 415 位病人 (88.9%；95%CI 85.7-91.6；p<0.0001)偏好使用皮下注射治療，而 45 位病人 (9.6%；95%CI 7-13)偏好使用靜脈注射，剩下 7 位病人則表示無特別偏好 (1.5%；95%CI 1-3)。專業醫療人員滿意度也偏向皮下注射 77%(95%CI 71.1-82.2)相較於靜脈注射 3.0% (95%CI 1.0-6.0)。免疫反應，亦即，接受治 療後出現 trastuzumab 抗體比例，於第 1 組為 0%相較於第 2 組之 3.4%。
安全性評估上，以臨床醫師通報之不良反應為皮下注射 61% (292/479)相較 於靜脈注射之 51.3% (245/478)，p<0.05。
小結
此研究結果顯示病人偏好使用皮下注射，而其安全性與其他相關詴驗結果相 似，並未發現新不良事件發生。
療效與安全性相關
4. Efficacy and safety of subcutaneous trastuzumab and intravenous trastuzumab as part of adjuvant therapy for HER2-positive early breast cancer: Final analysis of the randomised, two-cohort PrefHer study[24]
由 Pivot 等人於 2017 年所發表關於 PrefHer 詴驗之療效與安全性三年追蹤結 果，病人納入條件已於上詴驗段落敘述，在結束交叉詴驗後，病人繼續接受 trastuzumab 治療，研究設計為第 1 組接受靜脈注射 trastuzumab，而第 2 組 接受皮下注射 trastuzumab 直到完成 18 週期的治療療程。其中第 1 組共 43 位病人轉至接受皮下注射，而第 2 組則有 10 位病人轉至接受靜脈注射，結 束療程後追蹤 3 年之療效與安全性。
共 488 位病人接受隨機分派，其中 483 位病人被納入評估藥物安全性，而 467 位病人納入意圖分析組。未接受過 trastuzumab 治療組(de novo)佔 20.3%
(98/483)而先前接受過 trastuzumab 治療(non- de novo)佔 79.7%(385/483)。最 後 409 位病人完成 3 年追蹤。
無事件存活率(event-free survival, EFS): 在中位數追蹤 36.1 個月(0 to 45.9) 後，意圖治療分析組之 3 年 EFS 達 90.6%(95%CI 87.4 to 92.9)，第 1 組達到 89.9%(95% CI 84.9 to 93.3)，第 2 組達到 91.1%(95% CI 86.6 to 94.2)。
安全性評估上，大部分通報之不良反應為輕微等級，僅 45 位病人(9.3%)通 報 grade 3 等級之不良事件反應。比較結果顯示 483 位病人中共 19 位(3.9%) 通報嚴重不良反應(SAEs)。但其中僅 1 位被研究者認為與治療相關，在詴驗 截止為止，全部的嚴重不良反應皆獲得解決。而不良反應導致終止治療病人 佔 4.3%(21/483)，若以各組來看，則為第 1 組 2.9% (7/244)，第 2 組 5.9%(14/239)；而共 8 位病人死亡，第 1 組 2 位而第 2 組 6 位，全部都因疾 病惡化的關係；心臟關聯不良反應：483 位病人中共 40 位病人(8.3%)通報 49 項不良事件，這些事件為左心室功能不全(11 位病人，2.3%)、心悸(7 位 病人，1.4%)、射出率降低(7 位病人，1.4%)、滯血性心臟衰竭(5 位病人，1%)、
心跳過慢(3 位病人，0.6%)以及心室期外縮(2 位病人，0.4%)。沒有病人出現 嚴重滯血性心臟衰竭。
小結
在三年前的詴驗結果顯示，多數病人偏好使用皮下注射(89%)，而此文獻預 期加入追蹤 3 年後的相關療效與安全性資訊。此詴驗可說明皮下注射劑不劣 於靜脈注射劑，結果與其他相關詴驗類似。而其他安全性相關結果也與其他 詴驗結果相似，並無發現新不良事件。
5. Switching between intravenous and subcutaneous trastuzumab: Safety results from the PrefHer trial[25]
由 Gligorov 等人於 2017 年所發表之 PrefHer 詴驗相對安全性比較結果，病 人納入詴驗條件與該詴驗相同。詴驗設計為開放式、交叉設計詴驗、為比較 病人偏好使用途徑，此詴驗為最終安全性比較結果。在接受 18 週期治療 後，此文獻希望能分析兩種途徑轉換之相關安全性結果。在兩組開始治療 前，兩組接受過 trastuzumab 治療為，接受皮下注射針劑後轉靜脈注射(第 1 組) 194/243 (79.8%)，接受靜脈注射後轉皮下注射(第 2 組) 191/240(79.6%)。
在接受交叉治療後分析安全性相關資料。結果顯示，第 1 組發生不良反應比 例為皮下組織時期 65.4% (159/243)相較於靜脈注射時期之 48.7%(116/238)；
第 1 組之 ≥grade 3 不良反應為皮下注射時期 4.5% (11/243)，靜脈注射時期 2.9% (7/238)；排除與注射處相關不良反應後，皮下注射時期不良反應為 59.7% (145/243)以及靜脈注射時期之不良反應為 47.9% (114/238)。第 2 組之 靜 脈 注 射 時 期 不 良 反 應 為 53.8%(129/240) ， 皮 下 注 射 時 期 為
56.4%(133/236)。而≥grade 3 之不良反應為靜脈注射時期不良反應為 2.1%
(5/236)，皮下注射時期為 3.8% (9/240)；排除與注射處相關不良反應後，靜 脈 注 射 時 期 之 不 良 反 應 為 52.5%(126/240) 、 皮 下 注 射 時 期 為 47.0%(111/236)。在評估不良反應事件時，並未發現新事證。
次族群分析時發現，比較接受過 trastuzumab(non-de novo)以及未接受過 trastuzumab(de novo)族群病人，研究者發現，不論是哪次族群，在接受期第 一時期治療時發生不良反應比例皆大於第二時期 (如表四所示)。
表四、次族群分析表
不良反應
SC/IV IV/SC
1-4 週期: SC N =243
n (%)
5-8 週期: IV N = 238
n (%)
1-4 週期: IV N = 240
n (%)
5-8 週期: SC N =236
n (%) 排 除 與 注 射 處 相
關不良反應 145(59.7) 114 (47.9) 126 (52.5) 111 (47.0)
≥grade 3 不良反應 11 (4.5) 7 (2.9) 9 (3.8) 5 (2.1) 嚴重不良反應 3 (1.2) 2 (0.8) 2 (0.8) 1 (0.4)
De novo 治療 SC/IV IV/SC
1-4 週期: SC N =49 n (%)
5-8 週期: IV N = 47 n (%)
1-4 週期: IV N = 49 n (%)
5-8 週期: SC N =48 n (%) 排 除 與 注 射 處 相
關不良反應 21 (42.9) 14 (29.8) 17 (34.7) 16 (33.3)
≥grade 3 不良反應 1 (2.0) 1 (2.1) 1 (2.0) 1 (2.1) 嚴重不良反應 0 1 (2.1) 0 0
Non-de novo 治療 SC/IV IV/SC 1-4 週期: SC
N =194 n (%)
5-8 週期: IV N = 191 n (%)
1-4 週期: IV N = 194 n (%)
5-8 週期: SC N =188 n (%) 排 除 與 注 射 處 相
關不良反應 124 (63.9) 100 (52.4) 109 (57.1) 95 (50.5)
≥grade 3 不良反應 10 (5.2) 6 (3.1) 8 (4.2) 4 (2.1) 嚴重不良反應 3 (1.5) 1 (0.5) 2 (1.0) 1 (0.5)
SC=皮下注射；IV=靜脈注射
小結
無論病人先接受那種劑型之 trastuzumab，病人於接受第一劑型期間發生不 良反應比例皆高於第二劑型期間，由此可見，不良反應事件的發生率與給藥 途徑並無明顯關聯性，且病人發生不良反應後並未發生後遺症。而次族群分 析也顯示，無論病人是否接受過 trastuzumab 治療，等級大於 grade 3 不良反 應或嚴重不良反應比例皆於病人接受那種途徑劑行為第一劑型期間發生較 高不良反應比例。
有關 HannaH 詴驗相關文獻之整理表格(如表五、表六所示)。
表五、HannaH 臨床詴驗之設計與病人資訊比較
作者 年代
詴驗 設計
收納病人分組治療與人數 病人條件
收納 病人 總數
詴驗組治療 實際治
療/收納
納入 排除
對照組治療 實際治
療/收納
Ismael 2012
[26]
第三 期、
隨機 分 派、
跨 國、
開放 設計 詴驗
596
輔助性治療：每三週給予
Trastuzumab (8 mg/Kg loading dose, then 6mg/Kg maintenance dose)靜脈 注射，合併化學治療 (4 週期 docetaxel 75 mg/m²緊接者 4 週期的 fluorouracil 500 mg/m²,epirubicin 75 mg/m², 以及 cyclophosphamide 500 mg/m², 每 3 周施打)，在術後，病 人皆持續接受 trastuzumab 至完成 1 年的療程 (以下簡稱 IV 組) 。
299
成人(>18 歲)、新診斷、
HER2 陽性、
無轉移、侵襲 性早期乳癌
(stage I 至 IIIC)、腫瘤於
臨床檢驗紹
>1cm 或超音 波檢查
>2cm 、ECOG 0-1 以及左心
室射出率
≥55%。
未說明
輔助性治療：每三週給予
Trastuzumab 600mg (fixed dose)皮 下注射合併化學治療 (4 週期 docetaxel 75 mg/m²緊接者 4 週期的 fluorouracil 500 mg/m²,epirubicin 75 mg/m², 以及 cyclophosphamide 500 mg/m², 每 3 周施打) 在術後，病人 皆持續接受 trastuzumab 至完成 1 年 的療程(以下簡稱 SC 組) 。
297
Jackisch 2015
[27]
第三 期、
隨機 分 派、
跨 國、
開放 設計 詴驗
596
同上，中位數追蹤時間 19.7 個月
(1.0-31.3 個月)
298同上 同上
同上，中位數追蹤時間為 20.4 個月
(0.3-31.9 個月) 297
作者 年代
詴驗 設計
收納病人分組治療與人數 病人條件
收納 病人 總數
詴驗組治療 實際治
療/收納
納入 排除
對照組治療 實際治
療/收納
Jackisch 2016
[28]
第三 期、
隨機 分 派、
跨 國、
開放 設計 詴驗
533 進入 治療 後追 蹤期
同上，中位數追蹤時間 40.6 個月 (1.0-51.0 個月)，中位數治療劑量強度
>98%，中位數化療劑量強度為 99%。
183/268 (69 位提
早退 出，16 未
完成療 程但無 法追蹤)
同上 同上
同上，中位數追蹤時間 40.3 個月 (0.3-50.7 個月)
，中位數治療劑量強度
>98%，中位數化療劑量強度為 99%。
192/265 (62 位提
早退 出，11 位
完成療 程但無 法追蹤)
表六、HannaH 研究結果療效之比較資訊 作者 年
代
主要療效與數值 (95% CI)
次要療效與數值 (95% CI)
不良事件及 發生率
Ismael 2012
[26]
術前血清波谷濃度：IV 組 51.8µg/ml(變異系數 52.5%) vs. SC 組
69.0µg/ml(55.8%)。幾何 帄均數分率 1.33 (90%CI 1.24- 1.44)。IV 組中 40.7%(107/263)以 及 SC 組中
45.4%(118/260)達到病 理上完全反應(pCR)；兩 組間差異為 4.7%
(95%CI −4.0 至 13.4)。
次要指標結果：總病理完 全反應數：IV 組
34.2%(90/263) vs. SC 組 39.2%(102/260)、中位數 治療至反應時間：IV 組 6 週(3-25)vs. SC 組 6 週 (2-28)。
對於通報不良反應比例：IV 組 93.9% (280/298)vs. SC 組 97.3% (289/297)；其中通報 grade3-5 不良應比例為 IV 組 52%(155/298)vs. SC 組 51.9% (154/297)、通報嚴重 不良反應比例為 12.4%
(37/298) vs.
20.9%(62/297)、而因不良反 應導致死亡<1% (1/298) vs.
1% (3/297)。
常見不良反應為禿頭(62.8%
作者 年 代
主要療效與數值 (95% CI)
次要療效與數值 (95% CI)
不良事件及 發生率
兩組間評估指標結果顯
示 trastuzumab 皮下注 射劑並不劣於靜脈注射 劑。
vs. 62.6%)、 噁心 (48.7%
vs. 48.5%)、 嗜中性白血球 低下(46.3% vs. 44.1%)、腹瀉
36.6% vs. 33.7%)、乏力 (25.2% vs. 24.6%)以及倦怠
(26.5% vs. 22.6%)。
Jackisch 2015
[27]
於病人達到病理上完全 反應與未達到完全反應 之病人於 IV 組(50.3 和 49.6 µg/ml)略低於 SC 組(75.1 和 67.4 µg/ml)。
---
對於嚴重不良反應比例於追 蹤期顯示 IV 組 14.1%
(42/298；95%CI 10.4-18.63) vs. SC 組 21.5% (61/297；
95%CI 17.0-26.7)結果顯示 皮下注射組發生不良反應比 例高於靜脈注射組。兩組中 通報不良事件比例為 IV 組
94.6% (282/298) vs. SC 組 97.6%(290/297)、病人發生
不良反應導致死亡：IV 組
<1% (1/298) vs. SC 組<1%
(1/297)、病人因不良反應導 致終止治療比例：IV 組 2.7%
(8/298) vs. SC 組 5.7%
(17/297)。
Jackisch 2016
[28]
---
在臨床追蹤期間 3 年無 事件存活率(EFS)為 SC
組 76%對照 IV 組 73%(HR 0.95；95%CI 0.69-1.3)，次族群分析顯
示此結果並未因年齡受 影響，<65 歲之病人群中 比較 SC 組與 IV 組織 HR
為 0.94 (95% CI 0.67-1.31)；而≥65 歲以上
病人兩組比較之 HR 為 1.03 (95%CI 0.39-2.72)。
另次族群分析顯示 ER(estrogen receptor)陽 性相較於 ER 陰性於兩組 間比較結果顯示，ER 陽 性達到較高的 EFS：SC 組 79% 和 73%對照 IV 組 76%和 71%。3 年之整
體存活率(OS)為 SC 組 92%vs. IV 組 90% (HR 0.76；95%CI 0.44-1.32)
安全性評估上以全部人計 算，因此 SC 組為 297 位病 人，IV 組為 298 位病人。在 追蹤期通報≥1 不良事件比 例為 SC 組 2.4% (7/297)vs.
IV 組 2.3% (7/298)、病人通 報≥1 嚴重不良反應
(grade3-5)比例為 SC 組 0.7%
(2/297)vs. 1.0% (3/298)、因
嚴重不良反應導致死亡比例
SC 組 0.3% (1/297)vs. IV 組
0.7% (2/298)。
ITT(意圖治療分析組)病人為 SC 組 294 vs. IV 組 297、EPP(符合計畫族群)病人為 SC 組 260 vs. IV 組 263、安全性評估病人為 SC 組 297 vs. IV 組 298。
六、建議者所提供之文獻
建議者於送審資料中附件 4 提供相關文獻，其中 8 篇與本報告搜尋結果相同 且已摘要至前述段落，在此不再贅述；另外，3 篇海報形式發表文獻以及 1 篇安 全性文獻，重點簡述如後：
(1) Safety and tolerability of subcutaneous trastuzumab for the adjuvant treatment of human epidermal growth factor receptor 2-positive early breast cancer: SafeHer phase III study’s primary analysis of 2573 patients[29]：
此文獻由 Gligorov 等人於 2017 年所發表，病人同樣分為 1 組接受一次性使 用裝置自行皮下注射(via single-use injection)(N=1867)以及另 1 組則接受傳 統手持式針筒(hand-held syringe)的皮下注射(N=710)。病人皆為 HER2 陽性、
ECOG performance 0-1、左心室射出率≥ 55%且未接受過 HER2 標靶治療。
同樣接受 18 週期治療。
共納入 2577 位病人，主要評估指標為病人用藥之安全與耐受性。追蹤五年 結果顯示，安全性僅於 2573 病人分析，共 有 2282 位病人(88.7%)發生不良 反應，而其中 128 位病人(5%)因不良反應而中止治療；596 位病人(23.2%) 發生≥grade 3 不良反應以及 326 位病人(12.7%)發生嚴重不良反應。
結論：作者認為皮下注射 trastuzumab 所發生之安全性與耐受性於靜脈注射 trastuzumab 相似。
(2) Phase III SafeHer study subgroup analyses: Safety and tolerability of
subcutaneous trastuzumab for HER2 positive early breast cancer in patient with lower body weight and in Asian patients[30]：
此為 ESMO Asia 2015 Congress 發表結果，同樣以上述 SafeHer 詴驗之次族 群分析，結果顯示，亞洲受詴者中共 17 位病人體重<45 公斤，93 位病人體 重不超過 53 公斤，及 169 位病人<59 公斤。相較於詴驗中其他病人，此三 組所發生之不良反應並未高於其他病人。
研究結論: 給予皮下注射劑型並未於低體重病人發生更高安全性及耐受性 問題。
(3) Adjuvaint subcutaneous trastuzumab for HER2-positive early breast cancer:
Phase III SafeHer study subgroup analysis of body weight, active medical conditions, safety and tolerability[31]：
此為 European Society for Medical Oncology 2016 Congress 發表結果，也是以 SafeHer 的次族群病人分析，結果顯示，病人帄均體重為 67 公斤，且從加入 詴驗至 9 週期治療體重並無明顯變化，體重並不影響不良反應發生比例。但 相較於 trastuzumab 合併化療病人群，先使用 trastuzumab 後接化療之病人所 發生之不良反應比例較低，可能與化療所產生之不良反應相關。研究結論:
使用皮下注射之安全性與耐受性與其他途徑 trastuzumab 結果相似。
七、 療效評估結論 (一) 臨床療效實證與安全性
1. 本案療效與安全性相關樞紐詴驗，為一項第三期、隨機分派、跨國、開 放設計詴驗(HannaH Study)，由 Ismael 等人於 2012 年所發表之文獻。
共納入 596 位病人，共隨機分為：每三週給予 Trastuzumab (8 mg/Kg loading dose, then 6mg/Kg maintenance dose)靜脈注射，合併化學治療 (4 週 期 docetaxel 75 mg/m ² 緊 接 者 4 週 期 的 fluorouracil 500 mg/m
²,epirubicin 75 mg/m², 以及 cyclophosphamide 500 mg/m²，每 3 周施打 之輔助性治療)，在術後，病人皆持續接受 trastuzumab 至完成 1 年的療 程(以下簡稱 IV 組)，對照每三週給予 Trastuzumab 600mg (fixed dose) 皮下注射合併化學治療 (4 週期 docetaxel 75 mg/m²緊接者 4 週期的 fluorouracil 500 mg/m²,epirubicin 75 mg/m², 以及 cyclophosphamide 500 mg/m ² , 每 3 周 施 打 之 輔 助 性 治 療 ) 在 術 後 ， 病 人 皆 持 續 接 受 trastuzumab 至完成 1 年的療程(以下簡稱 SC 組)。結果顯示：術前血清 波 谷 濃 度 ： IV 組 51.8µg/ml( 變 異 系 數 52.5%) vs. SC 組 69.0µg/ml(55.8%)；幾何帄均數分率 1.33 (90%CI 1.24 至 1.44)。IV 組中 40.7%(107/263) 以 及 SC 組 中 45.4%(118/260) 達 到 病 理 上 完 全 反 應 (pCR)；兩組間差異為 4.7% (95%CI −4.0 至 13.4)。兩組間評估指標結果 顯示 trastuzumab 皮下注射劑並不劣於靜脈注射劑。而次要指標評估結 果 顯 示 ： 總 病 理 完 全 反 應 數 ： IV 組 34.2%(90/263) vs. SC 組 39.2%(102/260)、中位數治療至反應時間：IV 組 6 週(3 至 25)vs. SC 組 6 週(2 至 28)。對於通報不良反應比例：IV 組 93.9% (280/298)vs. SC 組 97.3% (289/297) ； 其 中 通 報 grade3-5 不 良 應 比 例 為 IV 組 52%(155/298)vs. SC 組 51.9% (154/297)、通報嚴重不良反應比例為 12.4% (37/298) vs. 20.9%(62/297)、而因不良反應導致死亡<1% (1/298)
vs. 1% (3/297)。常見不良反應為禿頭(62.8% vs. 62.6%)、 噁心 (48.7% vs.
48.5%)、 嗜中性白血球低下(46.3% vs. 44.1%)、腹瀉 36.6% vs. 33.7%)、
乏力(25.2% vs. 24.6%)以及倦怠 (26.5% vs. 22.6%)。作者認為皮下注射 劑型於療效與安全性不劣於靜脈注射劑型。
2. HannaH 詴驗於 2015 年以及 2016 年發表其追蹤更新結果，顯示：中位 數術前血清波谷濃度於病人達到病理上完全反應與未達到完全反應之 病人於 IV 組(50.3 和 49.6 µg/ml)略低於 SC 組(75.1 和 67.4 µg/ml)。在 臨床追蹤期間 3 年無事件存活率(EFS)為 SC 組 76%對照 IV 組 73%(HR 0.95；95%CI 0.69-1.3)，次族群分析顯示此結果並未因年齡受影響，<65 歲之病人群中比較 SC 組與 IV 組織 HR 為 0.94 (95% CI 0.67-1.31)；而
≥65 歲以上病人兩組比較之 HR 為 1.03 (95%CI 0.39-2.72)。安全性評估 上以全部人計算，因此 SC 組為 297 位病人，IV 組為 298 位病人。在追 蹤期通報≥1 不良事件比例為 SC 組 2.4% (7/297)vs. IV 組 2.3% (7/298)、
病人通報≥1 嚴重不良反應(grade3-5)比例為 SC 組 0.7% (2/297)vs. 1.0%
(3/298)、因嚴重不良反應導致死亡比例 SC 組 0.3% (1/297)vs. IV 組 0.7%
(2/298)。
3. 本報告亦呈現病人對於治療途徑選項之相關詴驗，皆為開放設計詴驗。
可參考 PrefHer 以及 MetaspHer 詴驗結果，兩詴驗結果皆顯示病人於用 藥途徑對於皮下注射比例意願高於靜脈注射，僅少數病人希望接受靜脈 注射治療。詴驗也呈現專業醫療人員之用藥途徑意願，也同樣顯示對於 皮下注射接受度較高，病人意見可彙整成兩點，第 1 可節省時間、第 2 是皮下注射相對降低疼痛以及不舒服感覺。
(二) 主要醫療科技評估報告
1. 加拿大(CADTH)：查至 2018 年 1 月 10 日止，未查獲與本案藥品途徑 相關醫療科技評估報告。
2. 澳洲(PBAC)：PBAC 於 2015 年 7 月同意納入本案藥品 trastuzumab 皮下 注射劑型，納入條件與靜脈注射劑型相同；即為早期、局部晚期及轉移 性乳癌。
3. 英國(NICE)：英國於 2013 年 3 月僅發表實證整理(evidence summary)評 估用於 HER2 陽性、早期與轉移性乳癌之治療。
4. 蘇格蘭(SMC)：蘇格蘭於 2013 年 12 月同意納入皮下注射 trastuzumab 於 HER2 陽性轉移性以及早期乳癌。其限制使用與先前 SMC 通過之靜 脈注射 trastuzumab 限制相同：不能與 Aromatase inhibitors 用於停經後 具荷爾蒙受體陽性、且先前未接受過 trastuzumab 之轉移性乳癌病人。
(三) 醫療倫理
無系統性收集之相關資訊可供參考。
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2017 年 12 月 25 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 於 2015 年 7 月公告一份相關摘要報告。
NICE（英國） 於 2013 年 3 月 公 告 一 份 相 關 新 藥 實 證 摘 要 報 告
（ESNM13）。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2014 年 1 月公告一份相關醫療科技評 估報告。
電子資料庫 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 經濟評估研究 2 篇及相關使用經驗與資源耗用文獻 6 篇。
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）
至 2017 年 12 月 25 日止，查無與本案相關的醫療科技評估報告。
2. PBAC（澳洲）
澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC）於 2015 年 7 月公告之評估報告[18]，同意收載 trastuzumab SC 皮下注射
