Brivudine 及 fluoropyrimidine 類藥品安全資訊風險溝通表
日期：109/6
藥品成分 Brivudine 及 fluoropyrimidine 類藥品（fluorouracil、capecitabine、
tegafur、flucytosine）
藥品名稱 及許可證字號
衛生福利部目前尚未核准含 brivudine 成分藥品製劑許可證；衛生福 利部核准含 fluorouracil 成分藥品製劑許可證共 9 張；含 capecitabine 成分藥品製劑許可證共 7 張；含 tegafur 成分藥品製劑許可證共 11 張；含 flucytosine 成分藥品製劑許可證共 1 張。
查詢網址：https://www.fda.gov.tw/mlms/H0001.aspx
適應症 Fluorouracil、Capecitabine、Tegafur：癌症治療（詳如附表）。 Flucytosine：白色黴菌病、黴菌性肺炎及產色黴菌病。
藥理作用機轉
Brivudine 為胸腺嘧啶核苷類似物（thymidine analogue），能嵌入病毒 的 DNA，阻斷 DNA 聚合酶（DNA polymerase）作用，進而抑制病毒 的複製達到抗病毒之效。
Fluorouracil 是一種抗腫瘤、抗代謝物，構造近似於 pyrimidine。
Fluorouracil 本身並無活性，經細胞內轉換成兩種活性代謝物（FdUMP 及 FUTP），FdUMP 能抑制 thymidylate synthetase，干擾 DNA 的合 成；而 FUTP 能嵌入 RNA，從而干擾 RNA 和蛋白質的合成。
Capecitabine 及 tegafur 為 fluorouracil 之前驅藥物，經人體代謝後會轉 換成為 fluorouracil；而 flucytosine 具選擇毒性，主要經真菌細胞代謝 後轉換為 fluorouracil，進而抑制真菌的 DNA 和 RNA 合成。
訊息緣由
2020/5/12 歐 盟 EMA 發 布 安 全 資 訊 ， 含 brivudine 成 分 藥 品 與 fluoropyrimidine 類藥品若投予時間相近，兩者間的交互作用潛在發生 致命性毒性的風險。
網址：https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/brivudine- potentially-fatal-toxicity-fluoropyrimidines-if-administered-shortly- same-time-brivudine
藥品安全有關資訊分 析及描述
1. Brivudine 成分藥品之主要代謝物 bromovinyl uracil 會抑制代謝 fluoropyrimidine 類藥品（例如 fluorouracil、capecitabine、tegafur、
flucytosine）之酵素–dihydropyrimidine dehydrogenase（DPD），
導致體內 fluoropyrimidine 類藥品的血中濃度上升。此交互作用 可能增加 fluoropyrimidine 類藥品的毒性，且潛在致命風險。
2. Brivudine 成分藥品治療結束後至少須等待 4 週才能開始使用 fluoropyrimidine 類藥品進行治療。在許多案例中，因沒有遵循至 少 4 週的等待期（例如在 fluorouracil 兩次療程間隔中穿插使用 brivudine）而導致死亡。
3. 有鑑於上述風險，歐盟 EMA 將加強風險管控措施，包含發送致 醫療人員信函，以及修訂仿單禁忌症、產品使用說明和產品外包 裝標示，且提供病人警示小卡和處方醫師檢查清單（prescriber checklist），強化醫療人員和民眾對於該風險之警覺。
食品藥物管理署 風險溝通說明
◎食品藥物管理署說明：
1. 經查，我國核准 fluoropyrimidines 類藥品許可證共 28 張（含 fluorouracil 成分藥品許可證共 9 張、capecitabine 成分藥品許可 證共 7 張、tegafur 成分藥品許可證共 11 張、flucytosine 成分藥 品許可證共 1 張）；我國目前尚未核准含 brivudine 成分藥品許 可證。
2. 次查，fluoropyrimidines 類藥品僅 capecitabine 成分藥品於中文仿 單「禁忌」處刊載「正在使用 sorivudine 或其化學類似物(如 brivudine)治療」；於「與其它藥品的交互作用及其它形式的交 互作用」處刊載「Sorivudine 及其類似物：曾有報導 sorivudine 和 5-FU 間有 臨床上具意義的藥物 -藥物交互作用，是導因於 sorivudine 抑制 dihydropyrimidine dehydrogenase 的活性。此交互 作用導致 fluoropyrimidine 的毒性增加而具潛在致命性，因此，
Xeloda 不可與 sorivudine 或其化學類似物併用，例如 brivudine。
在結束使用 sorivudine 或其化學類似物(例如 brivudine)和開始 使用 Xeloda 治療之間，必須至少要有 4 星期的等待期」，其餘 fluoropyrimidines 類藥品皆未刊載與 brivudine 交互作用風險之 相關安全資訊。
3. 本署現正評估是否針對含該成分藥品採取進一步風險管控措施。
◎醫療人員應注意事項：
1. Brivudine 成分藥品與 fluoropyrimidine 類藥品間的交互作用結果 可能潛在致死風險，故 brivudine 不應使用於近期曾接受、現正 接受 或 4 週內預計接受 fluorouracil （含局部使用劑型 ）、
capecitabine、tegafur、flucytosine 或是含上述成分之複方產品治 療的病人。
2. 處方 fluoropyrimidine 類藥品（例如 fluorouracil、capecitabine、
tegafur、flucytosine）前，建議確認病人是否有使用 brivudine 成 分藥品。
3. 此 外 ， DPD 酵 素 缺 乏 或 DPD 活 性 部 分 缺 乏 者 ， 使 用 fluoropyrimidine 類藥品亦潛在發生嚴重不良反應之風險，應密切 注意使用該類藥品的病人是否出現嚴重不良反應的症狀或徵候，
並提醒病人若出現不適症狀應儘速回診。
◎ 病人應注意事項：
1. 就醫時應主動告知醫療人員自身病史及是否併用其他藥品，醫 師將進一步評估您的用藥。
2. 若服藥期間出現任何不適症狀，如：嚴重腹瀉、口腔發炎等，
應儘速回診。
3. 若您對用藥有任何疑問請諮詢醫療人員，切勿於諮詢醫療人員 前自行停藥。
醫療人員或病人懷疑因為使用（服用）藥品導致不良反應發生時，請 立即通報給衛生福利部所建置之全國藥物不良反應通報中心，並副知 所 屬 廠 商 ， 藥 物 不 良 反 應 通 報 專 線 02-2396-0100 ， 網 站 ： https://adr.fda.gov.tw；衛生福利部食品藥物管理署獲知藥品安全訊息 時，均會蒐集彙整相關資料進行評估，並對於新增之藥品風險採取對 應之風險管控措施。
附表 Fluorouracil、capecitabine 及 tegafur 之適應症
成分 適應症
Fluorouracil 消化器癌（如胃癌、直腸癌、結腸癌）、肺癌、乳癌病狀之緩解。
Capecitabine 1. 乳癌：
Capecitabine 與 docetaxel 併用於治療對 anthracycline 化學治 療無效之局部晚期或轉移性乳癌病患。Capecitabine 亦可單獨 用於對紫杉醇（taxane）及 anthracycline 化學治療無效，或無 法使用 anthracyline 治療之局部晚期或轉移性乳癌病患。
2. 結腸癌或大腸（結腸直腸）癌：
Capecitabine 可作為第三期結腸癌患者手術後的輔助性療法。
Capecitabine 可治療轉移性大腸（結腸直腸）癌病患。
3. 胃癌：
Capecitabine 合併 platinum 可使用於晚期胃癌之第一線治療。
Tegafur 消化系統之癌症（胃癌、膽道癌、脾臟癌、結腸癌、直腸癌）、
乳癌、肺癌、頭頸部癌（食道癌、頸部癌）症狀之緩解。
Tegafur / Uracil 胃癌、大腸（結腸直腸）癌、乳癌、與 cisplatin 併用治療轉移 及末期肺癌、頭頸部癌、用於病理分期 T2 之第一期 B 肺腺癌 病人手術後輔助治療。
Tegafur / Gimeracil / Oteracil potassium
(衛署藥輸字第 025242 號)
1. 胃癌：
胃癌術後輔助性化療，TS-1 用於罹患 TNM STAGE II (排 除 TI)，IIIA 或 IIIB 胃癌且接受過胃癌根除性手術之成年 患者。
TS-1 適用於治療無法切除之晚期胃癌。
2. 胰臟癌：
TS-1 適用於治療局部晚期或轉移性胰臟癌患者。
3. 大腸直腸癌：
TS-1 與 Irinotecan 合併使用於已使用含有 Oxaliplatin 化學療 法失敗之轉移性大腸直腸癌患者。
4. 晚期非小細胞肺癌：
TS-1 適用於對含鉑之化學療法治療失敗的局部晚期或轉移 性之非小細胞肺癌。
