內科學誌 2015：26：156-161
糞便鈣衛蛋白之臨床應用
陳信佑
1,3
李嘉龍1,2,4
1
台北國泰綜合醫院 胃腸科2
新竹國泰綜合醫院 胃腸科3
輔仁大學 醫學系4
台北醫學大學醫學院 醫學系摘 要
慢性腹痛是臨床上常見的主訴之一，臨床上重要的是區分出病患是否可能有構造性異 常，其中發炎性腸疾是一個非常重要的診斷，近年來此病在台灣的發生率也逐漸的上升中。
糞便鈣衛蛋白自西元 1990 年代初期便開始有報告指出可能與腸道之發炎相關，隨著醫學檢驗 方式之普及和進步，現今已經可以方便的測得糞便中鈣衛蛋白之濃度。我們回顧了許多研究 與臨床報告後整理出目前之結論與更新之臨床應用，發現糞便鈣衛蛋白目前對於發炎性腸疾 是一絕佳之診斷利器，其陰性預測率在適當的臨界濃度選取下，幾乎可達百分之百，另外更 可以配合傳統之警示徵兆篩選出需進一步接受內視鏡檢查之病患族群，減少目前節節上升醫 療支出。較新的報告也提到，糞便鈣衛蛋白甚至可能用於預測肝硬化患者發生臨床併發症之 風險，也可能用以區分急性感染性腹瀉之病原體種類，是目前仍有發展潛力之一檢驗方式。
不過對於大腸腺瘤於大腸癌之篩檢，敏感性與特異性皆不佳，目前不建議使用於此方面。
關鍵詞：糞便鈣衛蛋白
(Fecal calprotectin)
腸道激躁症(Irritable bowel syndrome)
發炎性腸疾(Inflammatory bowel disease)前 言
慢性腹痛與不適，同時可能伴有腹瀉或是 便秘症狀者，一直都是內科門診常見的病患族 群，其定義為時常或間歇性的腹痛持續達六個 月以上。其包含了許多的可能診斷，粗略可以 分為兩個大類，亦即構造性與功能性異常。以 構造性異常來說，其中一個很重要也最常被提 及 的 次 分 類 為 發 炎 性 腸 疾 (Inflammatory bowel
disease)；以功能性異常來說，則以腸道激躁症 (Irritable bowel syndrome) 最常被討論
1
。發炎性腸疾顧名思義是以腸腔發炎表現為 主的一種疾病，常可分為兩種，其一為潰瘍性 結腸炎，其二為克隆氏症，值得注意的是其中 有約 5% 的病患在初期難以區分，目前使用一統 一的名詞為“IBD, type unclassified (IBDU)＂歸類 於此，根據一項台灣地區於西元 1998~2008 年的 健保資料庫統計，發炎性腸疾的發生率與盛行
聯絡人：李嘉龍 通訊處：106 台北市大安區仁愛路四段 280 號 臺北國泰綜合醫院胃腸科
The Clinical Use of Fecal Calprotectin
糞便鈣衛蛋白之臨床應用 157
率皆逐漸上升中
2
，潰瘍性結腸炎直至西元 2008 年的發生率為 0.94 每十萬人口與盛行率 7.62 每 十 萬 人 口， 克 隆 氏 症 直 至 西 元 2008 年 的 發 生 率為 0.24 每十萬人口與盛行率為 1.78 每十萬人 口，已逐漸成為臨床上不可忽視之疾病3
。腸道激躁症則是於基層醫療中相當常見的 一種疾病，不管在東西方的報告皆顯示此病的 盛行率非常的高，其表現是一群以腹部不適和 排便習慣改變的慢性反覆性疾病，於台灣的盛 行率統計數字則約 17.5% 到 22.1% 之間。目前此 疾病的主要診斷方式乃根據羅馬標準 (Rome III criteria) 訂定之。進一步的，病患若出現一些示 警徵候，如發生時年齡超過 50 歲，症狀逐漸加 重、半夜出現的腹瀉或腹痛、持續性每天腹瀉 或便秘、發燒、貧血、血便、體重減輕、家族 大腸癌病史、 和異常的理學檢查 ( 如腹部腫塊 等 )，就必須進一步驗血甚至安排影像學檢查，
以排除器質性疾病，如發炎性腸疾和大腸直腸 癌等可能性
1,4
。發炎性腸疾目前的診斷主要還是靠大腸直 腸鏡的檢查與病理切片，台灣的發炎性腸疾相對 於歐美人來說盛行率相對的低很多，要在如此多 的功能性腸疾中找出必須接受大腸直腸鏡篩檢的 族群，除了依賴示警徵候外，傳統上常用一些發 炎指標如紅血球沉降速率與 C 反應蛋白來幫助判 斷，但其敏感度與特異性皆有其限制，若讓每個 具有症狀的人都接受大腸直腸鏡的檢查，又將 大量增加醫療花費，因而新興之糞便鈣衛蛋白 (Fecal calprotectin) 之指標， 可能成為未來診斷 ( 或排除 ) 發炎性腸疾之一重大利器。
一、糞便鈣衛蛋白之生理意義
糞便鈣衛蛋白是一鈣與鋅結合性的蛋白，
可以在白血球中的中性球被找到
5
，它構成了中 性球中約 40~60% 左右的細胞質蛋白6
， 目前被 證實可能具有抑細菌性與殺黴菌性的效果7,8
。 當腸腔發炎時，許多的中性球會浸潤在腸道上 皮，因此飽含脫落腸道上皮之糞便中，便可測 得糞便鈣衛蛋白此成份，臨床上便可根據糞便 鈣衛蛋白之高低，判斷腸腔發炎之可能性，進 而過濾出必須接受大腸直腸鏡篩檢之族群。二、糞便鈣衛蛋白之早期研究結論
糞 便 鈣 衛 蛋 白 於 西 元 1990 年 左 右 便 開 始 有報告指出可能與消化道上皮的發炎相關，但 這些報告的樣本數初期皆不足夠又或是為回碩 性 研 究， 直 至 2009 年 van Rheenen 教 授 發 表 的 一篇系統性總論，收集了較具代表性的 13 篇前 瞻性研究，始得到糞便鈣衛蛋白於臨床應用一 初步的結論。這篇研究指出，對於成人來說，
糞便鈣衛蛋白對於發炎性腸疾的敏感度為 93%
並且特異性為 96%； 相較於成人， 於小兒族群 來說，糞便鈣衛蛋白對發炎性腸疾的敏感度為 92% 但特異性只為 76%
9
。文章中也提到，當檢 測獲得的糞便鈣衛蛋白數值若低於臨床上常用 的臨界濃度 (Cut-off level) 時， 成人病患為發炎 性腸疾的可能性僅只有 3%，小兒病患為發炎性 腸疾的可能性僅只有 15%， 這暗示著糞便鈣衛 蛋白是一個陰性與陽性預測率皆很好的檢查。但本篇研究在當時仍有一些待討論的議題，包 含糞便鈣衛蛋白臨界濃度的選定標準不一與小 兒糞便鈣衛蛋白之特異性是否確實偏低。
三、糞便鈣衛蛋白臨界濃度之選定
對於發炎性腸疾來說，糞便鈣衛蛋白臨界 濃度若訂得越高，特異性則相對提高，但敏感 度卻會引此下降，因此選定臨界濃度以得到一 適當的敏感度與特異性便成為一重要課題。目 前的研究方式大部分使用 ELISA 的做法來得到 糞便鈣衛蛋白濃度，而臨床上常用以區分發炎 性與功能性腸疾的臨界濃度有 50 micrograms/g 和 100 micrograms/g 兩者。
以 一 篇 西 元 2014 年 較 新 的 研 究 Ashwini Banerjee et al. 來說，比較了從 8-150 micrograms/g 間 六 種 不 同 的 臨 界 濃 度 的 差 異， 以 50 micro- grams/g 的臨界濃度來偵測發炎性腸疾，敏感度 是 100% 且 特 異 性 為 51%； 以 100 micrograms/g 來 偵 測 則 敏 感 度 降 為 93% 而 特 異 性 可 提 升 至 83%。文章中另外提到了，若選用 8 micrograms/
g 來當作臨界濃度的話，對於任何腸道發炎的陰 性預測率為 100%， 亦即可以 100% 排除發炎性 腸疾或非特異性腸炎的可能性，但卻會增加較 多的偽陽性病患
10
。陳信佑 李嘉龍 158
鑑於此，以篩選病患接受大腸直腸鏡來確 診發炎性腸疾的角度來說，100 micrograms/g 的 臨界濃度可能會漏掉一些病患，8 micrograms/g 的 臨 界 濃 度 則 會 增 加 大 量 不 必 要 的 檢 查， 目 前 2013 年 NICE diagnostics guidance 亦建議 50 micrograms/g 仍是臨床最常被使用的糞便鈣衛蛋 白臨界濃度參考值
11
。四、糞便鈣衛蛋白於成人之近期研究結論 成人方面，後續的報告的方向著重於比較 腸道激躁症與發炎性腸疾間糞便鈣衛蛋白濃度 的比較，於西元 2013 年 NICE diagnostics guid- ance 指出，目前收集到的數據中糞便鈣衛蛋白 對於成人發炎性腸疾的敏感度介於 83-100% 之 間，特異性則仍有些變化，介於 51-100% 皆有 人報告
11
。另 外 根 據 一 篇 於 西 元 2014 發 表 的 N.A.
Kennedy et al. 指出， 若僅只使用傳統上認為的 示 警 徵 候， 針 對 發 炎 性 腸 疾 的 陽 性 預 測 率 為 36% 且陰性預測率為 94%， 其敏感度為 86% 且 特異性為 76%； 但若把示警徵候合併上糞便鈣 衛蛋白一起做判斷，發現所有沒有示警症狀並 且糞便鈣衛蛋白濃度小於 50 micrograms/g 者，
沒有任何一例被確診為發炎性腸疾
12
。這代表臨 床上，若無示警徵候且糞便鈣衛蛋白檢驗為陰 性者，幾乎無須接受進一步檢查，具有非常高 之陰性預測率；反之，若有示警徵候或者糞便 鈣衛蛋白之一陽性者，便可建議病患做進一步 檢查以排除發炎性腸疾的可能。於 國 內， 則 有 一 些 數 據 發 表 於 西 元 2014 年，此篇文章主要的研究對象是 20 歲到 70 歲之 間的成人，比較了常應用於偵測發炎性腸疾之 指標，包括了紅血球沉降速率、C 反應蛋白及糞 便鈣衛蛋白應用於預測發炎性腸疾之正確性
13
。 其中紅血球沉降速率在腸道激躁症組和發炎性 腸疾組並沒有統計上的顯著差異； 但 C 反應蛋 白及糞便鈣衛蛋白在腸道激躁症組和發炎性腸 疾組則有統計上的顯著差異，其數值於發炎性 腸疾組明顯的較高。若進一步用反應者操作特 徵曲線 (ROC curve) 去分析 C 反應蛋白及糞便鈣 衛蛋白之間的差異，更可以發現糞便鈣衛蛋白以 50 micrograms/g 作為臨界濃度時， 其曲線下 面積 (The areas under the curve, AUC) 明顯的高於 C 反應蛋白。這個本土的數據指出糞便鈣衛蛋白 比起傳統所用之紅血球沉降速率及 C 反應蛋白 更能有效區分出發炎性腸疾與腸道激躁症。於 國外，發表於西元 2015 年較新的一篇系統性總 論得到的結論亦與國內數據相近
14
，文章中指出 當使用 C 反應蛋白小於 0.5 mg/dl 及糞便鈣衛蛋 白小於 40 micrograms/g 時， 幾乎可排除發炎性 腸疾之可能性；反之，紅血球沉降速率則較無 法得到如此優越之臨床效益。五、糞便鈣衛蛋白於小兒之近期研究結論 小兒方面，自 van Rheenen et al. 的報告指出 糞便鈣衛蛋白對於小兒族群之發炎性腸疾特異 性可能偏低後，許多報告即針對此不斷地做出 更新。 西元 2013 年 NICE diagnostics guidance 指 出，目前收集到的數據中糞便鈣衛蛋白對於小 兒發炎性腸疾的敏感度幾乎都大於 90%， 特異 性則仍有些變化， 介於 44-93% 皆有人報告
1
， 確實較成人來的偏低。目前較新的報告則是 Henderson et al. 於西 元 2014 年發表的系統性綜論，這篇報告指出，
針對小兒族群的發炎性腸疾，糞便鈣衛蛋白的 敏 感 度 為 97.8% 且 特 異 性 為 68.2%
15
； 換 句 話 說，糞便鈣衛蛋白於小兒族群上的應用可能會 帶來較多的偽陽性結果，但其陰性預測率則仍 可以接受，文章中並提到為何會造成此特異性 下降的原因目前並不是非常清楚。六、糞便鈣衛蛋白之其他臨床應用
(
一)
作為已確診為發炎性腸疾者對於治療反應 的評估在西元 2010 到 2012 年曾發表過幾篇報告，
探討發炎性腸疾病患對於治療藥物的反應是否 可以藉由糞便鈣衛蛋白來做間接探知，這些報 告皆指出，不管用的是傳統口服藥物或是針劑 腫瘤壞死因子阻斷劑，其內視鏡下的黏膜癒合 程度，皆和糞便鈣衛蛋白濃度呈顯著相關；亦 即 藥 物 反 應 越 佳， 糞 便 鈣 衛 蛋 白 濃 度 降 得 越 低
16,17
。(
二)
預測已確診為發炎性腸疾者治療後復發的 風險度在西元 2012 年，一篇具代表性的系統性綜 論曾經探討過這個議題，發炎性腸疾病患在接 受過臨床療法後，得到臨床緩解後去測量糞便 鈣衛蛋白濃度當作背景值，發現這個背景值越 高的病患，日後復發的機率也越高，敏感度可 達 78% 且特異性為 73%
18
。但卻也有報告指出，在使用針劑腫瘤壞死因子阻斷劑後緩解的克隆 氏症病患，預測其日後是否復發之其敏感度只 為 61% 且特異性為 48%
19
。因此，臨床上是否可 以運用糞便鈣衛蛋白背景值來預測已緩解之發 炎性腸疾病患日後是否復發，結果仍待商榷。(
三)
糞便與血清鈣衛蛋白濃度運用於肝硬化病 患併發症之預測肝硬化的病人中，腸道上皮的發炎與細菌 移生，被認為是產生肝性腦病變與自發性腹膜 炎的一個重要因素，較新的報告便開始討論糞 便鈣衛蛋白濃度與肝硬化病患間的關係
20
；報告 指出，肝硬化的患者較控制組來說，糞便鈣衛 蛋白的濃度就顯著偏高，另外隨著肝硬化的嚴 重性上升，糞便鈣衛蛋白的濃度亦不斷上升，不管是使用 Child 或 MELD 分數來做比較皆是如 此；在第二與第三級的肝性腦病變患者，其糞 便鈣衛蛋白濃度亦較第零與第一級肝性腦病變 患者來的高；最後於肝硬化併有自發性腹膜炎 的患者，糞便鈣衛蛋白的濃度也顯著高於僅有 肝硬化之患者。另外鈣衛蛋白不僅只能偵測糞 便中之濃度，亦有報告研究偵測肝硬化病患腹 水中之鈣衛蛋白濃度以判斷病患是否確實有自 發性腹膜炎的可能，結果如同糞便中之濃度一 樣，對於是否有自發性腹膜炎，在適當的臨界 濃度下陰性預測率判斷甚至可達 99%
21,22
；目前 對於預測自發性腹膜炎或肝性腦病變該採多少 臨界濃度，則尚未有大型研究做出定論。(
四)
糞便鈣衛蛋白濃度運用於急性感染性腹瀉 的診斷目前討論此議題的研究相對稀少，運用於 成人急性感染性腹瀉方面，一篇於西元 2008 年 的文章指出，於急性腹瀉中糞便細菌培養陽性 的患者，其糞便鈣衛蛋白濃度明顯較糞便細菌
培養因性的患者來的高，但本篇報告並未偵測 是否有病毒感染的可能，因此可能尚待更多後 續研究證實此臨床價值
23
； 運用於小兒急性感 染性腹瀉方面，則以一篇國內於西元 2012 年發 表的文章指出，細菌性腸胃炎的患者其糞便鈣 衛蛋白濃度明顯的較病毒性腸胃炎的患者來的 高，並且隨著臨床疾病的嚴重度增加，糞便鈣 衛蛋白濃度也相對增加，但對於該採多少臨界 濃度以界定病毒性與細菌性腸胃炎，本篇文章 則並未有確切結論24
；因此，糞便鈣衛蛋白應用 於急性感染性腹瀉的診斷，尚待更多大型研究 的支持。七、糞便鈣衛蛋白上升之額外考量
另外要提到的一點是，腸道的任一段發炎 皆有可能引起糞便鈣衛蛋白之上升，可能之情 形包括了大腸直腸腫瘤
25
、細菌性腸胃炎26
、非 類固醇類消炎藥引致之腸炎27
、胃潰瘍28
與胃癌29
等，皆有被報告過。臨床上可能會遇到，雖大腸鏡檢顯示為正 常且確診為腸道激躁症之患者仍具有升高之糞 便鈣衛蛋白，一篇於西元 2012 年發表之前瞻性 研究恰好可以部份解釋此類現象，研究設計裡 的其中一個分項為糞便鈣衛蛋白升高之患者且 初始胃鏡或大腸鏡檢結果顯示為正常者，初步 胃鏡檢查正常者被安排再接受大腸鏡檢查，初 步大腸鏡檢查結果正常者亦被安排再接受胃鏡 檢查，結果發現這些初步檢查為陰性的病患有 57% 可以被另一項檢查發現明顯的異常
30
。這意 味著臨床上若糞便鈣衛蛋白顯著上升但大腸鏡 檢始終正常者，可能須考慮進一步做胃鏡檢查 以排除上消化道之發炎，但此項結論尚待更多 數據支持。另外，本篇報告也提到，糞便鈣衛 蛋白濃度對於逆流性食道炎與大腸直腸癌的敏 感度與特異性皆低，不可用於篩檢此類問題。結 論
糞 便 鈣 衛 蛋 白 經 許 多 系 統 性 綜 論 支 持，
對於發炎性腸疾來說是一個陰性預測率良好的 診斷工具，臨床常見之慢性腹痛病患，若無明 顯之警示徵候，再進一步利用糞便鈣衛蛋白之
陳信佑 李嘉龍 160
濃度，便可以幾乎排除發炎性腸疾之可能性，
無形中亦可以節省下大量非必要性的內視鏡檢 查，減少醫療支出。
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