聯絡人：陳甫安 通訊處：260宜蘭市新民路152號 國立陽明大學附設醫院內科部
血管內皮生長因子的表現量與腎臟疾病的關連性
陳甫安1,2 徐大為1,2 王緯書1,3
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國立陽明大學醫學系國立陽明大學附設醫院
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內科部腎臟科3
內科部VEGF簡介
血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF) 發現於1980年代。當時叫 做VPF (vascular permeability factor)1。時至今日，
我 們 已 經 知 道VEGF是一群蛋白質的總稱，
VEGF家族除了原本所知道的VEGF (現在叫做 V E G F - A ) 外 ， 尚 有 V E G F - B 、 V E G F - C 、 VEGF-D、VEGF-E及placenta growth factor。它 和胚胎的血管新生(vasculogenesis)、血管生成 (angiogenesis)有著密切的關係。而在臨床上，對 於VEGF的研究與臨床應用方面，最深入的莫過 於惡性腫瘤。許多動物及人體實驗皆證實，在
腫瘤細胞中，VEGF會大量的分泌，以刺激腫瘤 之血管生成，進一步壯大腫瘤細胞的成長。而 使用抑制VEGF藥物，則可以有效抑制腫瘤的增 殖與擴散，達到治療的目的。
VEGF的分子結構
目前在VEGF家族中，被研究最廣泛的，即 為最早發現的VEGF-A。VEGF-A的基因位在 chromosome 6p21.3，由八個外顯子(exon)及七個 內含子(intron)所組成。在VEGF基因轉錄及轉譯 時，因RNA切割的方式不同，會產生不同的異 構物2。這些異構物以它們所含的胺基酸數目來
摘 要
血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)在血管生長、血管通透性的 維持，以及血管內皮細胞壽命的延長上扮演了不可或缺的角色。腎臟內也有VEGF，主要存 在於腎絲球足細胞和腎小管細胞；適量的VEGF有助於維持腎臟生理的恆定，過多或過少都 會造成腎臟疾病。VEGF已被證實和許多腎臟疾病有所關聯，目前研究最深入的是糖尿病腎 病變。VEGF會因為高血糖的環境而增加表現，但由於其下游的一氧化氮在糖尿病患身上會 被抑制，增加的VEGF反而對病患的腎臟產生了負面的影響；然而，利用VEGF抑制劑來治 療糖尿病腎病變，截至目前為止尚未有定論。而在其他腎臟疾病方面，VEGF對於急性腎衰 竭、腎膈增生型腎炎的作用是正面的，對腎移植病變的作用的則是負面的。隨著VEGF拮抗 劑在許多腫瘤及血管相關疾病的應用逐漸廣泛，VEGF在腎臟疾病的角色也越來越受到關注，
但有關其詳細的病理機轉以及實際臨床的應用，還有待更多後續的研究。
關鍵詞：血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）
腎臟疾病（Renal disease）
命 名 ， 如V E G F121、V E G F145、V E G F165、 VEGF189、VEGF206等。近年來又發現了另一種族 群的異構物，其胺基酸數目和原本的VEGF異構 物們相同，但是最後六個胺基酸不同，這個族 群 的 命 名 方 式 為V E G Fxxxb，如VEGF121b 及 VEGF165b。VEGFxxx主 要 出 現 在 需 要 血 管 生 長 的 地 方 ， 如 正 在 發 育 的 組 織 及 腫 瘤 細 胞 ， 而 VEGFxxxb則會出現在正常的組織及血液中。
VEGFxxxb雖然能和VEGF受器(VEGF receptor, VEGFR)結合，但無法將之磷酸化，反而會成為 VEGFxxx的拮抗物而抑制其作用3。
VEGF藉著與VEGFR結合而產生作用。
VEGFR目前已知的有VEGFR-1、VEGFR-2、
VEGFR-3三種；VEGF-A主要和前兩種受器進 行結合。VEGFR-1及VEGFR-2存在於人體內絕 大部分的內皮細胞中。此外，在造血幹細胞(he- matopoietic stem cell)、單核球(monocyte)、腎 膈細胞(renal mesangial cell)等細胞亦有表現。
內皮細胞上的VEGFR-1會促進一氧化氮(nitric oxide, NO)的製造，而白血球上的VEGF-1則會 進一步造成發炎細胞的浸潤。VEGFR-2則和 促 進 內 皮 細 胞 的 增 生 有 很 大 的 關 聯 性 。 至 於 VEGFR-3則主要是和VEGF-C及VEGF-D結合，
其作用和淋巴管新生(lymphangiogenesis)較有 關。另外還有soluble VEGFR-1，存在於血液中，
可和VEGF結合以調控其作用；Neuropilin-1和 Neuropilin-2則是以共同受器(co-receptor)的形式 參與VEGF的作用4。
VEGF的作用機轉
VEGF誘發生成和細胞缺氧有關。當細胞 缺氧時，細胞會促進一種叫做hypoxia-induced factor(HIF)的生成；HIF促進VEGF釋放到血液 中。血液中的VEGF和VEGFR結合，之後藉著 酪胺酸激 路徑(tyrosin kinase pathway)，活化內 皮細胞的一氧化氮生成 (endothelial nitric oxide synthase, eNOS)等酵素，進而促使血管通透性 增加及血管新生。除了HIF之外，目前發現許多 成長因子及激素都會促進VEGF的表現；例如表 皮生長因子(epidermal growth factor)、轉化生長 因子(transforming growth factor-β, TGF-β)、血
小板源性生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)、類胰島素生長因子-I (insulin-like growth factor, IGF-I)、第二型血清張力素(angiotensin II)、第一型介白素(interleukin-1)及第六型介白素 (interleukin-6)等。VEGF在不同因子組成的環境 下，所產生的作用也會有所差異，或許這也可 以解釋為何在不同的疾病中，VEGF所扮演的角 色可能會有180度的轉變。
VEGF在腎臟的作用
在腎臟中，VEGF最主要表現的位置，在腎 絲球上的足細胞(podocyte)、遠端腎小管(distal tubule)以及集尿管(collecting duct)，亦有少數會 分布在近端腎小管(proximal tubule)。在VEGF受 器方面，VEGFR-1及VEGFR-2主要表現在腎絲 球及腎小管旁微血管的內皮細胞。VEGF對於腎 絲球的生理作用在胚胎發育時期就開始了：腎 絲球足細胞會分泌VEGF，誘使帶有VEGF受器 的原始內皮細胞接近並分化為具有篩選作用的 內皮細胞。在這個過程中，VEGF的分泌量受到 了嚴密的調控；VEGF不足，出生後會有嚴重的 蛋白尿及腎絲球內皮細胞異常增生(endotheliosis)；
但若VEGF表現量過多，則會造成塌陷性腎絲球 病變(collapsing glomerulopathy)。到了成年，腎 絲球足細胞仍持續製造VEGF，有人認為腎臟足 細 胞 所 分 泌 的VEGF會和腎絲球內皮細胞的 VEGF受器結合，以維持腎絲球內皮細胞的篩選 作用(fenestration)5。由於有部分癌症病患使用了 VEGF拮抗劑bevacizumab之後，出現了蛋白 尿、腎功能惡化的現象，病理檢查為栓塞性微 血管病變(thrombotic microangiopathy)；而這些 人大多在停藥之後恢復正常6，這個情形似乎可 佐證上述的說法。此外，亦有研究顯示足細胞 可能藉著自體分泌VEGF以達成細胞內鈣離子的 平衡，並延長存活的時間7。雖然如此，亦有一 些研究抱持相左的看法：在腎功能正常的動物 實驗中，注射VEGF頂多增加腎臟的血流，但對 於腎絲球過濾的速度以及功能卻沒有影響8。而 注射抗VEGF抗體，對於正常腎臟的血流量及腎 絲球過濾速度亦沒有影響9。因此，VEGF在腎臟 的正常生理功能，還有待進一步的研究。
VEGF和腎臟疾病的關係
由於腎絲球內VEGF的表現相當明顯，再 加上VEGF和血管的生長有密切的關連，許多人 便假設VEGF和也許和某些腎臟疾病的病理機轉 有關。目前已經有不少VEGF和腎臟疾病相關的 動物及人體研究；其中占最多的是糖尿病腎病 變，其他腎臟疾病亦有許多研究，但在大多數 的疾病，VEGF所扮演的角色尚未定論。以下將 VEGF相關研究較熱門且較有定論腎臟疾病做一 整理：
一、糖尿病腎病變
糖尿病腎病變和VEGF的關聯性，是所有腎 臟疾病中研究較為深入的。糖尿病腎病變是造 成尿毒症最常見的原因。其腎臟組織的特徵在 早期以基底膜增厚、腎膈細胞(mesangial cell)增 生及腎絲球肥大為主，晚期則會看到腎絲球產 生腎膈破壞(mesangiolysis)及結節性硬化。細胞 在高血糖及高度醣化終產物(advanced glycation end products, AGEs)的環境下，VEGF的表現量 會增加10；動物實驗也發現，VEGF在糖尿病鼠 的血清及腎絲球表現量會明顯增加；而在人類 糖尿病患者身上的確也證實有相同的情形，且 VEGF受器的表現量也有顯著的上升11；然而這 些情況主要發生在糖尿病腎病變早期；到了糖 尿病腎病變末期，VEGF的表現量則反而下降，
這可能是因為腎絲球硬化，造成足細胞的減少，
導致製造降低的緣故12。和大多數的腎臟疾病不 同，VEGF在糖尿病腎病變所扮演的角色是有害 的：動物實驗中發現，VEGF會造成腎絲球及腎 小管肥大、尿蛋白增加、並造成腎絲球的超過 濾(hyperfiltration)現象。VEGF造成糖尿病腎病 變惡化的機制，目前還沒有定論，但較重要的 假設，則和VEGF-NO交互作用的失衡有關13-15。
NO在維持血管的功能上扮演了關鍵性的角 色。NO最為人所知的功能是使血管擴張，增加 組織灌流。除此之外，NO會抑制血管內皮細胞 的過度增生，防止內皮細胞排列過密而失去應 有的結構性16。NO也會抑制血管平滑肌細胞的 過度增生，以降低動脈內膜(intima)增厚所產生 的動脈病變。更重要的是，NO能抑制發炎細胞 的浸潤，以降低因發炎反應對於組織的傷害17。
一般認為，VEGF在促進血管通透性的表現，是 藉由活化eNOS所達成的18。然而，在糖尿病患 身上，雖然我們可以觀察到VEGF會比正常時來 的高，但其體內NO的表現卻會下降；這是由於 葡萄糖及AGEs會消耗NO以及抑制eNOS的活性 所致19。在這種情況下，大量增加的VEGF會經 由其他的作用機轉，反而導致腎功能惡化。
VEGF會藉著與VEGF受器結合而產生作 用。前文提過，內皮細胞的VEGFR-1受到活化 會促進NO的生成，然而，血管平滑肌細胞及巨 噬細胞上也含有VEGFR-1，其功能為增加血管 平滑肌細胞的增生及促進發炎細胞的浸潤。在 NO機制正常時，上述的作用會被抑制，然而因 糖尿病導致eNOS活性降低及NO機制受損時，
過度的血管平滑肌細胞增生及發炎反應，反而 會血管造成不良的影響13。另外，VEGFR-2和刺 激 內 皮 細 胞 的 增 生 有 關 ， 當N O 不 足 時 ， VEGFR-2的活化會造成內皮細胞的過度增生，
產生許多功能不良的血管，進而影響腎絲球的 功能16。有學者更進一步培養出缺乏eNOS的糖 尿病鼠，和一般的糖尿病鼠比起來，雖然兩者 的VEGF表現量都增加，但缺乏eNOS的糖尿病 鼠，腎功能明顯惡化，且腎臟切片出現許多嚴 重糖尿病腎病變的特徵，如腎膈破壞及結節性 硬化14。此外，為證明VEGF和NO與糖尿病腎病 變有連帶關係，他們再將eNOS缺乏的糖尿病鼠 接連注射VEGF及NO，結果發現注射VEGF後，
腎絲球的巨噬細胞浸潤增加，而注射NO則可以 減緩巨噬細胞的浸潤17。由於發炎細胞的浸潤和 糖尿病腎病變的惡化有直接關係，因此，這也 表一：不同研究中，VEGF表現量與腎臟疾病嚴重程度
的相關性a
負相關 正相關
糖尿病腎病變 12b 9,11,13-17 其他腎病變
急性腎衰竭 24 腎膈增生性腎絲球腎炎 25-27
腎移植病變 28-30
a. 表格內數字即為參考文獻中的引用順序；VEGF對於疾 病病程有治療或保護效果的歸類為負相關，對疾病病 程有惡化效果的則歸類為正相關。
b. 雖為負相關，但此研究認為是因為是疾病晚期，足細 胞死亡所造成的結果。
間接解釋並證明了VEGF造成糖尿病腎病變的機 轉。
而在VEGF路徑應用於糖尿病腎病變的治療 方面，其結果仍具爭議；有研究認為VEGF抗體 能預防糖尿病腎病變所造成的腎絲球肥大及蛋 白尿，更能進一步有效遏止腎功能惡化9；其他 研究則認為僅能預防腎絲球肥大20，甚或沒有效 果21。最近發表的研究則使用soluble VEGFR-1的 基因治療方式來抑制VEGF；然而，雖然這樣可 以有效的減少蛋白尿，卻同時會加重腎間質纖 維化，反而使腎功能更加惡化22。由於適量的 VEGF有助於維持腎臟血流，而腎臟內最容易缺 乏血液灌流的部分即在於腎間質的部分；作者 認為，腎絲球的VEGF表現量本來就比較大，另 一方面，VEGF表現量較小的腎間質，卻相對的 較需要VEGF，也因此，當使用soluble VEGFR-1
來抑制VEGF時，對腎絲球是有幫助的 (減少蛋 白尿)，但對於腎間質則反而造成惡化，這也呼 應了先前所提到的，過量或過少的VEGF，對腎 功能都會造成影響。
糖尿病腎病變是VEGF領域中研究數量最多 的腎病變。然而，在同樣是糖尿病血管病變的視 網膜病變，VEGF拮抗劑已確定有治療的效果23； 但VEGF和糖尿病腎病變的關係卻仍僅限於機制 的探討及動物實驗，相信在將來，VEGF在糖尿 病腎病變的臨床應用上會有更多的進展。
二、其他腎病變
除了糖尿病腎病變外，VEGF在其它腎臟病 變中也扮演著相當重要的角色。在急性腎衰竭 方面，VEGF在急性腎衰竭的表現會增加，且具 有 正 面 的 作 用 ； 而 對 急 性 腎 衰 竭 的 老 鼠 注 射 VEGF，可減少腎絲球和腎小管旁微血管的受損，
圖一：VEGF影響糖尿病腎病變的作用機制。
AGEs, advanced glycation end products, 高度醣化終產物；NO, nitric oxide, 一氧化氮；eNOS, effective NO synthase, 一氧化氮生成 ；VEGF, vascular endothelial growth factor, 血管內皮生長因子；VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor, 血管內皮生長因子受器。
進而減少腎臟纖維化24。
在腎絲球腎炎方面，針對VEGF在腎絲球腎 炎所扮演的角色有著相當多的研究，然而在大 多數的腎絲球腎炎，VEGF的角色仍有爭議，而 腎膈增生性腎炎是其中研究結果較一致的。在 腎絲球中，腎膈細胞的主要功能為控制腎臟血 流及維持腎絲球構造。腎膈增生性腎炎即為腎 膈細胞不正常增生、腎膈基質增加或有異常物 質堆積。腎膈增生性腎炎的老鼠在復原時，我 們可以發現腎絲球足細胞及腎膈細胞內VEGF mRNA增加，且腎絲球內皮細胞中的VEGFR-2 mRNA量也會提高25。將VEGF165注入腎膈增生 性腎炎的老鼠，能增加腎絲球內皮細胞增生及 微血管的修復，而提高腎功能的回復26； 而 將 VEGF165的拮抗物注入腎膈增生性腎炎的老鼠，
會減少腎絲球內皮細胞的增生，而造成腎絲球 硬化27。由上述研究看來，VEGF在腎膈增生性 腎炎的修復上有相當重要的角色。
腎移植病變亦是VEGF在腎臟疾病的研究 重點之一；排斥反應在腎移植患者向來是個令 人頭痛的問題。由於VEGF的作用之一是增加細 胞固定分子如intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)及vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1)，進而吸引淋巴球等發炎細胞浸 潤。而排斥反應和淋巴球的浸潤有相當大的關 係，因此VEGF在器官移植所扮演的角色，便成 為一個相當值得探討的問題。在急性排斥方面，
有研究發現，VEGF表現較旺盛的基因型，和腎 移植的急性排斥成正相關28。在慢性腎移植病變 方面，VEGF會促使腎間質纖維化，進而加速移 植腎的破壞；而抑制VEGF和其受器的結合則可 以減緩纖維化的發生29。此外，在臨床上，慢性 腎移植病變初期並不會有明顯的症狀，肌酸酐 也尚未升高，但是此時腎臟在病理切片下已可 發現排斥反應，而有學者也發現，此時尿液及 血液中的VEGF也會開始升高，因此可以做為一 個早期預測排斥的指標30。目前大多數的研究都 認為VEGF對移植腎的影響是負面的，但是在人 類身上，抑制VEGF的藥物對於排斥反應的效果，
則有待進一步的研究。
結論
VEGF在人體內，尤其是血管新生及維持 血管通透性的部分，扮演了相當重要的角色。
我們知道在腎臟內有許多製造VEGF及其受器的 細胞。然而對於它的正常生理功能仍不是很了 解。在腎臟疾病方面，VEGF的研究大多還停留 在動物實驗的階段。部分疾病例如糖尿病腎病 變，或是腎移植後的排斥反應，VEGF所扮演的 角色較為明確，但還有許多疾病，其研究的結 果並不一致；雖然離實際的臨床應用還有很長 的一段路要走，但相信VEGF及其路徑在其他領 域方面的研究所建立的基礎，對於VEGF在腎臟 疾病所扮演的角色能提供許多的指引。
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