成人第一型糖尿病的診斷陷阱：三病例報告
謝芳傑 杜思德
彰化基督教醫院 內分泌新陳代謝科
摘 要
成人第 1 型糖尿病臨床特徵較不典型，誤診或延遲診斷的情況，並不少見。本文提出成 人發病之糖尿病三例，包括潛伏型成人自體免疫糖尿病 (latent autoimmune diabetes in adults;
LADA)，猛暴性，非自體免疫第 1 型糖尿病 (fulminant, non-autoimmune type 1 diabetes)，易 酮病型第 2 型糖尿病 (ketosis-prone type 2 diabetes)。我們建議，除了使用 LADA 臨床風險分 數 (LADA clinical risk score) 外，若有早期胰島衰竭的現象，如「發病到需胰島素治療時間」
(time to insulin) 小於 3 年至 6 年及消瘦，就應該進行胰島自體抗體及胰島功能測試，以便 及時診斷 LADA。所有以酮酸中毒 (DKA) 為初始表現的糖尿病人，應儘快檢驗糖化血色素 (glycated hemoglobin; HbA1c)，若 HbA1c 值很接近正常，就有可能是猛暴性第 1 型糖尿病；
需例行性測試胰島自體抗體及胰島功能，對於早期確認第 1 型或 2 型糖尿病很有幫助。胰島 自體抗體以 GADA (glutamic acid decarboxylase antibody) 為首選，若為陰性，可再測 IA-2A (insulinoma antigen-2 autoantibody)、IAA (insulin autoantibody) 或 ZnT8A (zinc transporter 8 autoantibody) 等抗體，以提升其敏感度。胰島功能可以使用簡便的隨機採血檢驗非空腹 C- 胜 肽 (non-fasting random C-peptide)，或標準的昇糖素刺激試驗 (glucagon stimulation test)。有些 LADA 可能需要在糖尿病發病後 3 至 5 年才能從 C- 胜肽濃度鑑別診斷，因此追蹤及重覆測試 很重要。
關鍵詞：成人糖尿病 (Adult-onset diabetes) 胰島自體抗體 (Islet autoantibody)
潛伏型成人自體免疫糖尿病 (Latent autoimmune diabetes in adults) 易酮病型糖尿病 (Ketosis-prone diabetes)
猛暴性第
1
型糖尿病 (Fulminant type 1 diabetes) 糖尿病酮酸中毒 (Diabetic ketoacidosis)前 言
比 起 兒 童 及 青 少 年 第 1 型 糖 尿 病 (type 1 diabetes; T1DM)， 成 人 第 1 型 糖 尿 病 (adult- onset type 1 diabetes) 臨床特徵較不典型，誤診 為第 2 型糖尿病 (type 2 diabetes; T2DM) 或延遲
確定診斷的情況，並不少見1。常用於鑑別診斷 T1DM 及 T2DM 的臨床特徵，如年齡、體重快 速下降、身體質量指數 (body mass index; BMI) 小於 25 kg/m2、酮酸症 (ketosis)、家族史等，雖 然對分類有幫助，但敏感度 (sensitivity) 及特異 度 (specificity) 都不足。單靠臨床特徵 (clinical
聯絡人：杜思德 通訊處：500 彰化市南校街 135 號 彰化基督教醫院內分泌新陳代謝科
features) 進行診斷，即使是內分泌專科醫師也可 能有 5% 的誤診率2。由於台灣成人糖尿病盛行 率約 6%3，所以誤診的情況並不罕見。
成人第 1 型糖尿病依發病及病程速度 (onset and progression)，可以簡略地分成三種：猛暴 性 (fulminant)、 急 性 (acute-onset)、 緩 慢 漸 進 性 (slowly progressive)4。 要 正 確 診 斷 成 人 第 1 型 糖 尿 病， 避 免 掉 入 診 斷 陷 阱， 必 須 對 成 人 第 1 型糖尿病有正確的認識，能夠從臨床特徵 篩選出可疑病例，並且善用檢驗工具評估患者 之β 細胞功能 (β cell function) 及自體免疫體質 (autoimmunity)。
本文提出成人發病之糖尿病三例，討論其 臨床表現，並提出診斷建議。
病史及診察資料
一、病例一
病人是 49 歲女性。糖尿病發病 4 年，一直 在某醫學中心接受口服抗糖尿病藥物治療。藥物 已使用gliclazide 160 mg BID，metformin 1000 mg BID， 糖 化 血 色 素 (glycated hemoglobin;
HbA1c)仍在 8% 至 9% 之間；因為不想接受胰 島素注射，所以轉院治療。當下並無口渴、多 尿、噁心、頭暈等症狀。糖尿病發病前體重約 57 公 斤， 目 前 50 公 斤， 身 高 157 公 分，BMI 20.3 kg/m2。家族無糖尿病史。身體檢查無特別 異常。抽血驗尿發現HbA1c 9%，無尿酮，空 腹血糖 190 mg/dL。遂給與飲食衛教及運動指 導，並建議自測血糖，更改處方為 glimepiride 6 mg QD, sitagliptin 100 mg QD, metformin 1000 mg BID。 治 療 12 週 後，HbA1c 上 升 至 9.3%，
空腹血糖 210 mg/dL，體重下降為 47.5 公斤。
因 懷 疑 病 患 為 第 1 型 糖 尿 病， 建 議 自 費 測 試 麩胺酸脫羧酶抗體 (glutamic acid decarboxylase antibody, GADA)，GADA 12.29 U/mL 為陽性。
因HbA1c 此時已高達 10.1%，病患勉強接受口 服藥合併基礎胰島素注射，8 週後，體重回升 到 52 公斤。隨後進行昇糖素刺激試驗 (glucagon stimulation test)，0 分鐘血漿葡萄糖 157mg/dL，
血清 C- 胜肽 (C-peptide) 0.485 ng/mL，6 分鐘後 0.466 ng/mL，顯示胰島素分泌不足。確定診斷
為潛伏型成人自體免疫糖尿病 (latent autoimmune diabetes in adults; LADA)。
二、病例二
病 人 是 31 歲 女 性。 三 天 前 曾 高 燒 至 40 度，上腹不適、嘔吐、頭暈、全身無力，到診 所服藥治療。一日前開始口渴、多尿。因為感 覺呼吸困難，因此到本院急診。這三天體重下 降 約 一 公 斤。 家 族 無 糖 尿 病 史。 去 年 懷 孕 曾 接受妊娠糖尿病 (gestational diabetes; GDM) 篩 檢 正 常。 目 前 71 公 斤， 身 高 163 公 分，BMI 26.7 kg/m2。 身 體 檢 查 無 特 別 異 常。 抽 血 驗 尿 發 現 空 腹 血 糖 高 達 1029 mg/dL， 動 脈 血 氣 分 析呈現嚴重代謝性酸中毒：pH 7.035,CO2 19.4 mmHg, HCO3 5.2 mmol/L， 血 鉀 7.7 mmol/L，
β- 羥丁酸鹽 (β-hydroxybutyrate) 5.3 mmol/L ( 參 考值 <0.6 mmol/L)、尿酮正二價 (++)。然而同 日測得 HbA1c 僅 5.6%。病患依糖尿病酮酸中毒 (diabetic ketoacidosis; DKA) 治療原則，施以胰 島素注射治療後，病情迅速改善。一週後及八 週後測試隨機非空腹 C- 胜肽 (non-fasting random C-peptide) 均小於 0.1 ng/mL，顯示胰島素分泌極 度不足。但是 GADA <1.0 U/mL 卻為陰性。第 9 週進行昇糖素刺激試驗，當時 HbA1c 6.8%，0 分鐘血漿葡萄糖 112 mg/dL，血清 C-peptide <0.1 ng/mL，6 分鐘後 <0.1 ng/mL。確定診斷為猛暴 性，非自體免疫第 1 型糖尿病 (fulminant, non- autoimmune type 1 diabetes)。 病 患 雖 然 接 受 多 次胰島素注射及自我血糖監測，但血糖頗難控 制：第 8 週，HbA1c 上升到 6.8%；第 24 週，更 上升到 8.5%，但未再發生酮酸中毒。由於某些 變異血色素 (hemoglobin variants) 會干擾測量，
導致 HbA1c 的檢測值低估；本例病患 HbA1c 的 上升提供了變異血色素干擾測量的一個否證。
三、病例三
病人是 50 歲男性。三天前開始感覺呼吸困 難，上腹不適、噁心到本院急診。一個月來經 常口渴、多尿，近半年體重下降約 10 公斤。母 親有糖尿病。目前 71.8 公斤，身高 176 公分，
BMI 23.2 kg/m2。身體檢查無特別異常。抽血驗
尿發現空腹血糖高達 775 mg/dL，動脈血氣分析 呈現代謝性酸中毒：pH 7.243, CO2 <14.5 mmHg, HCO3 5.8 mmol/L，血鉀 5.7 mmol/L，β- 羥丁酸 鹽 (β-hydroxybutyrate) 6.4 mmol/L ( 參考值 <0.6 mmol/L)，HbA1c 15.8%。依糖尿病酮酸中毒治 療原則，施以胰島素注射治療後，病情迅速改 善。GADA ＜ 1.0 U/mL 為陰性。4 週後進行昇 糖素刺激試驗，0 分鐘血漿葡萄糖 147mg/dL，
血 清 C-peptide 5.51 ng/mL ( 參 考 值 0.9-7.1 ng/
mL)，6 分 鐘 後 9.85 ng/mL， 顯 示 胰 島 素 分 泌 正常或稍高。確定診斷為易酮病型第 2 型糖尿 病 (ketosis-prone type 2 diabetes)。因此改為基礎 胰 島 素 levemir 10 單 位 合 併 metformin 1000mg BID； 最 後 停 用 胰 島 素， 僅 以 口 服 metformin 1000 mg BID 治療，HbA1c 下降到 6.4%，未再 發生酮酸中毒。
討 論
病例一是典型的潛伏型成人自體免疫糖尿 病 (latent autoimmune diabetes in adults; LADA)，
是 T1DM 的 一 種5,6， 然 此 病 之 定 義、 歸 類 或 命名仍有一些爭議7。其疾病特徵為發病於成 人 期 ( 通 常 30 歲 以 上 )， 胰 島 自 體 抗 體 (islet autoantibodies) 陽性，起初 ( 至少半年 ) 不需胰 島素，但隨著胰島β 細胞緩慢漸進性破壞，通 常在發病 3 至 6 年內，成為胰島素依賴型糖尿 病8。 成 人 T2DM 有 4 到 14% 為 胰 島 自 體 抗 體 陽 性， 中 國 的 研 究 顯 示 30 歲 以 上 T2DM 的 GADA 陽性率為 5.9%7。
由於 LADA 的初期表現和 T2DM 類似，因 此容易造成臨床醫師的混淆和誤診。早期正確診 斷 LADA 的關鍵在於測得胰島自體抗體 ( 如：
GADA) 陽性反應。某英國研究指出，沒有檢測 GADA 的醫院，LADA 的確診時間平均約慢 29 個月9。
由於胰島自體抗體目前並非成人糖尿病的 建議例行篩檢項目，因此診斷的第一步就是要 收集可靠的臨床指標來決定是否進行抗體測試 (antibody testing)。Fourlanos 等提出 LADA 臨床 風險分數 (LADA clinical risk score)，凡符合兩 項或以上者，即為 LADA 的高危險族群5。其
評分項目有五項：(1) 發病年齡＜ 50 歲；(2) 急 性症狀 ( 口渴、多尿，非刻意的體重下降 )；(3) BMI ＜ 25 kg/m2；；(4) 個人病史有自體免疫疾 病 ( 和 HLA DR3/DR4- 相關者 )；(5) 家族病史有 自體免疫疾病 ( 和 HLA DR3/DR4- 相關者 )。其 敏感度 90%，特異度 71%。Shields 等綜合相關 研究指出，「診斷時年齡＜ 35 歲」及「發病到 需胰島素治療時間 (time to insulin) ＜ 6 個月」是 鑑別 T1DM 及 T2DM 兩個最重要的指標10。我 們認為，除了使用 LADA 臨床風險分數外，只 要 time to insulin 縮短，就應懷疑 LADA，才能 進一步提高篩檢的敏感度。但鑑於 LADA 則可 能長達 3 至 6 年才進入胰島衰竭 (45 歲以下約 3 年，45 歲或以上約 6 年 )11，所以 time to insulin 宜 採 用 3 至 6 年。 病 例 一 因 time to insulin 較 短、消瘦，而且年齡、BMI 符合 LADA 臨床風 險分數，進而開始進行抗體檢測。值得注意的 是，年齡輕雖然是 LADA 的一個危險因子，但 在 Fourlanos 的研究中顯示，37% 的 LADA 患者 是 50 歲以上5。
診 斷 LADA 的 第 二 步 是 檢 測 胰 島 自 體 抗 體。重要的有 5 種，抗胰島細胞自體抗體 (islet cell cytoplasmic autoantibody; ICA)、 胰 島 素 自 體抗體 (insulin autoantibody; IAA)、麩胺酸脫羧 酶抗體 (glutamic acid decarboxylase 65 antibody;
GADA)、胰島素瘤抗原 -2 自體抗體 (insulinoma antigen-2 autoantibody; IA-2A)、及鋅轉運蛋白 -8 自體抗體 (zinc transporter 8 autoantibody; ZnT8A) 等 5 種自體抗體。目前在台灣，除了 GADA 以 外，其他自體抗體在臨床應用上並不普及。ICA 最 早 發 現， 但 難 以 自 動 分 析， 故 臨 床 少 用。
IAA 會隨發病年齡及罹病期而下降，而且只要 注射胰島素超過 10 日就可能引發抗體，因此較 常用於兒童初發 T1DM 的診斷，對成人 T1DM 的診斷價值較低。GADA 及 IA-2A 可用自動分 析儀器測量，臨床上較好用。尤其是 GADA，
其 特 異 度 可 高 達 98%， 敏 感 度 比 IA-2A 更 好 (70-80% v.s. 60%)，而且效價 (titer) 較不會隨時 間而下降，所以成為臨床上診斷 LADA 的首選 指 標12。 由 於 GADA 的 敏 感 度 約 70-80%， 對 於 疑 似 病 例， 若 GADA 陰 性， 並 不 能 完 全 排
除 T1DM 的可能性，可再測試第二種抗體 ( 如 IA-2A)，其敏感度可提升到 90%，若再加測第 三種抗體 ( 如 IAA 或 ZnT8A)，則其抗體診斷的 敏感度可提高到 94 至 96%13。胰島自體抗體對 於預測胰島功能的惡化也相當有價值，在一個 長達 12 年的研究發現14，在糖尿病初診斷時有 2 或 3 種 胰 島 自 體 抗 體 (ICA、GADA、IA-2A) 的 病 患， 比 起 僅 有 一 種 抗 體 (GADA 或 ICA) 者，在 5 年後胰島功能受損更嚴重。而沒有自 體抗體或僅有 IA-2A 一種抗體的病患，在 12 年 後，胰島功能則無明顯受損。
診斷 LADA 的第三步是檢測胰島功能。血 液或尿液 C-peptide 都可用。昇糖素刺激試驗是 比較正式的標準測試法。靜脈注射升糖素 1.0 mg 之 前 (0 分 鐘 )、 之 後 (6 分 鐘 ) 分 別 抽 血 檢 測 C-peptide。若空腹血清 C-peptide 濃度＜ 0.5 ng/ml， 或 6 分 鐘 後 濃 度 ＜ 1.8 ng/ml， 或 6 分 鐘和 0 分鐘濃度相差＜ 0.7 ng/ml，則可診斷為 T1DM15。當長期血糖偏高，病患身體可能產生 糖毒性 (glucotoxicity)，而抑制β 細胞分泌胰島 素，因此昇糖素試驗必須在血糖控制接近正常 一段時間後再進行。病例一在血糖控制欠佳時 施測，可能會有胰島功能低估的情況。
也 有 研 究 指 出16， 在 臨 床 實 務 上， 最 方 便 的 是 採 血 檢 驗 隨 機 非 空 腹 C-peptide， 其 區 別 T1DM 和 T2DM 正 確 度 甚 至 優 於 空 腹 (fasting) 及 昇 糖 素 刺 激 後 (glucagon stimulated) C-peptide。 但 是 由 於 LADA 的 胰 島 破 壞 較 典 型 T1DM 慢，所以對於疑似病例，若糖尿病初 診 斷 時 C-peptide 濃 度 不 低， 並 不 能 立 即 排 除 LADA 的診斷，必需重覆測試；通常在初診斷 後 3 至 5 年才是鑑別的最好時機16。這是一個常 見的診斷陷阱。如病例一，雖然已發病 4 年，
其空腹 C-peptide 濃度也才剛好稍低於診斷基準 值，因此後續追蹤及重覆測試相當重要。
病例二是猛暴性，非自體免疫第 1 型糖尿 病 (fulminant, non-autoimmune type 1 diabetes)。
雖然大部份 T1DM 是自體免疫，但仍有少部份 T1DM，其胰島衰竭並非自體免疫機轉造成，
美國糖尿病學會 (American Diabetes Association;
ADA) 將 這 些 病 患 歸 類 於 type 1b， 此 亞 型 以
亞、非裔為多1。猛暴性 T1DM (fulminant type 1 DM)，大部份病患胰島自體抗體陰性，但β 細 胞嚴重缺損，屬於 type 1b 的一種。特色是胰島 細胞功能可以在兩週內破壞殆盡。從口渴多尿 等高血糖症狀到發生酮酸中毒統計平均只有 4 天的時間17。因為發生時間很短，所以 HbA1c 值很接近正常。前驅常有上呼吸道感染或腸胃 道症狀。致病機轉尚未確定，可能和病毒 ( 如 enterovirus) 有關。通常沒有家族病史。自 2000 年日人提出報告以來17，大多病例來自於東亞 地區，西方人則少見。日本全國性的調查，約 19% 的 急 性 發 作 (acute-onset)T1DM 是 猛 暴 性 的18。病例二呈現 GADA 陰性，因為當時診斷 設備不足，而未能加測 IA-2A、IAA 或 ZnT8A 等其他抗體，但其臨床表現完全符合日本糖尿 病學會 (Japan Diabetes Society; JDS) 制定的猛暴 性 T1DM 三 項 確 定 診 斷 基 準：(1) 高 血 糖 症 狀 出現後很快 ( 約 7 日 ) 出現酮體 ( 酮酸中毒 )；
(2) 初 診 時 血 漿 糖 值 ≧ 288 mg/dL 且 HbA1c ＜ 8.7%；(3) 發病時尿液 C-peptide ＜ 10 μg/day 或 空腹血清 C-peptide ＜ 0.3 ng/mL 且昇糖素刺激 後 C-peptide 仍＜ 0.5 ng/mL19。從病例二可知，
即使發病時 HbA1c ＜ 6.5%，GADA 陰性，仍然 可能是 T1DM，這是另一個診斷陷阱。
病例三是易酮病型第 2 型糖尿病 (ketosis- prone type 2 diabetes; KPD)。從美國或中國的相 關研究來看20,21，發生 DKA 的患者，測定其抗 體及胰島功能，約有一半是 T2DM，可能有機 會不需使用胰島素治療。因此 DKA 並非專屬於 T1DM。DKA 急性期過 1 至 3 週，即可測試其 C-peptide，其濃度和一年後的胰島功能有很好的 相關性20。我們建議，以 DKA 為初始表現的糖 尿病人，必須例行性地早期測試胰島自體抗體 及胰島功能，直到確定分類為止，可供後續藥 物治療的重要參考。
結 論
早期診斷 LADA 是治療成人糖尿病一個重 要的臨床問題。目前並未建議例行篩檢胰島自 體抗體，我們建議可以依照 LADA 臨床風險分 數及 time to insulin 來決定是否進行抗體及胰島
功能測試。C-peptide 可能在糖尿病初診斷後 3 至 6 年才會低下，追蹤及重覆測試相當重要。
相對地，以 DKA 為初始表現的糖尿病人，
必須例行性地早期測試胰島自體抗體及胰島功 能，可供後續藥物治療的重要參考。
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Diagnostic Pitfalls in Adult-onset Type 1 Diabetes:
three Cases Report
Hon-Ke Sia, and Shih-Te Tu
Division of Endocrinology and Metabolism, Changhua Christian Hospital, Taiwan
Adult-onset type 1 diabetes have more atypical clinical features than childhood-onset type 1 diabetes. Not uncommonly, it is either misclassified as type 2 diabetes or diagnosed as type 1 diabetes only after some delay. We reported three cases of adult-onset diabetes, diagnosed respectively as LADA (latent autoimmune diabetes in adults), fulminant non-autoimmune type 1 diabetes, and ketosis-prone type 2 diabetes. We recommend that all adult diabetic patients should undergo assessment of islet cell autoimmunity and β cell function in addition to calculating the LADA clinical risk score if they exhibit signs indicating premature β cell failure, such as “time to insulin requirement less than 3 to 6 years” or unintended weight loss. Those with ketoacidosis as initial manifestation of diabetes should have HbA1c (glycated hemoglobin) measured as soon as possible to exclude fulminant type 1 diabetes, which is characterized by low, even near-normal, HbA1c levels. These patients also need routine measurement of islet autoantibodies and C-peptide levels, which are critical for early differentiation of type 1 from type 2 diabetes. The best single autoantibody screening test for autoimmune diabetes is GADA (glutamic acid decarboxylase antibody). If GADA is negative, IA-2A (insulinoma antigen-2 autoantibody), IAA (insulin autoantibody) or ZnT8A (zinc transporter 8 autoantibody) can be measured additionally to increase diagnostic sensitivity. A non-fasting random blood C-peptide level is a practical test to assess β cell function, which may also be formally assessed by a glucagon stimulation test. Because some LADA patients may still maintain insulin secretion for 3 to 5 years, repeat measurements of C-peptide and close follow-up are important during this period. (J Intern Med Taiwan 2016; 27: 274-279)
