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糖尿病人罹患肺炎克雷白氏桿菌肝膿瘍之病例分析

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糖尿病㆟罹患肺炎克雷白氏桿菌肝膿瘍之病例分析 糖尿病㆟罹患肺炎克雷白氏桿菌肝膿瘍之病例分析糖尿病㆟罹患肺炎克雷白氏桿菌肝膿瘍之病例分析 糖尿病㆟罹患肺炎克雷白氏桿菌肝膿瘍之病例分析

簡銘男 簡銘男簡銘男

簡銘男 陳銘仁陳銘仁陳銘仁陳銘仁* 劉昌邦劉昌邦劉昌邦** 劉昌邦

馬偕紀念醫院 馬偕紀念醫院馬偕紀念醫院

馬偕紀念醫院 內分泌暨新陳代謝科內分泌暨新陳代謝科內分泌暨新陳代謝科內分泌暨新陳代謝科 *腸胃肝膽科腸胃肝膽科腸胃肝膽科 **感染科腸胃肝膽科 感染科感染科感染科

摘 摘 摘

摘 要要要

眾所週知,糖尿病患很容易受到感染,像是化膿性肝膿瘍,根據研究指出,

很容易發生在糖尿病㆟身㆖,尤其是肺炎克雷白氏桿菌( Klebsiella

pneumoniae )所引起的化膿性肝膿瘍,在國外的文獻當㆗並不多見,卻是台灣

㆞區導致化膿性肝膿瘍的最重要病菌,其致病原因及機轉至今仍未明白,值得進

㆒步研究。有鑑於 Klebsiella pneumoniae 所引起的化膿性肝膿瘍和糖尿病的關 係相當密切,因此我們回顧了馬偕醫院從 1996 年 1 月至 1999 年底的所有糖 尿病合併化膿性肝膿瘍的病例共 98 例,其結果如㆘,果然致病菌種以 Klebsiella pneumoniae 95 例最多,次為 Escherichia coli 2 例,Enterobacter 1 例。病㆟的 平均年齡為 52.9 歲;臨床表徵及症狀,普遍以發燒及右㆖腹壓痛表現。實驗室 檢查數據則包括白血球增加,鹼性磷酸酵素( alkaline phosphatase )升高;其 血糖值有 72.6% 的病㆟是高於 250mg/dL;至於糖化血色素( HbA1c )值,

則有 77 例( 81.1% )病㆟在 8% 以㆖。顯見罹患 Klebsiella pneumoniae 肝 膿瘍的病㆟,其平時的血糖控制普遍不良。大多數膿瘍為單㆒性( 86.3%),且 直徑大多大於 5 公分,並且好發於右葉肝。這與㆒般非糖尿病患者所罹患的 Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍情形大致相同。併發症則以敗血症及高血糖高滲透 壓無酮酸症,及酮酸㆗毒最為常見。而從糖尿病患者的肝膿瘍所分離出來的 Klebsiella pneumoniae 菌種,有超過 90%的病例,對抗生素 cephalothin、

amikacin、gentamicin 及 tobramycin 具感受性;而對 ampicillin 全數不具感受 性。治療以全身性抗生素投予合併經皮穿肝抽吸或導管引流為主,並在住院期間 使用胰島素控制血糖。其住院日數平均為 35.6 ㆝。治癒率達 93.7%。因此,早 期診斷並且給予胰島素及抗生素合併經皮穿肝抽吸或導管引流的治療模式,往往 可以得到明顯的改善。

關鍵詞:

關鍵詞:

關鍵詞:

關鍵詞:糖尿病 ( Diabetes mellitus )

化膿性肝膿瘍 ( Pyogenic liver abscess ) 肺炎克雷白氏桿菌 ( Klebsiella pneumoniae )

前言 前言 前言 前言

肝膿瘍是指細菌或其它微生物,藉由各種感染途徑侵入肝臟,引發局部組織壞死 及溶解等炎症反應,而形成蓄膿性腔洞稱之。依其病因大致分為化膿性

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( pyogenic ) 及阿米巴性 ( amebic ) 兩種。而其㆗化膿性肝膿瘍的病例廣被各界 所提出,尤其是 Klebsiella pneumoniae 所引起的肝膿瘍,更是台灣㆞區最常見 的致病菌種,其發生率之高,可說是居世界之冠 1-11。根據諸多文獻報導,

Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍有相當高的比例發生在糖尿病㆟身㆖ 3,12,13,其 真正致病原因及機轉未明,值得深入探討。由於化膿性肝膿瘍和糖尿病既有這樣 相當密切的關係,因此我們收集了 95 個糖尿病合併 Klebsiella pneumoniae 肝 膿瘍的病例,加以整理分析,研究兩者的關係,期能找出若干的線索,提供給各 界參考。

材料及方法 材料及方法 材料及方法 材料及方法

自 1996 年 1 月至 1999 年 12 月底間,經馬偕醫院診斷為糖尿病合併化膿性 肝膿瘍者,計 98 例。診斷條件除了有肝膿瘍佔位性病灶之外 ,還須符合以㆘

條件:( 1 ) 經皮穿肝抽吸,引流管引流或手術引流得到膿狀引流液,並有確定 之細菌培養者,( 2 ) 肝抽吸或引流液培養為陰性或未做抽吸或引流,但血液細 菌培養結果為陽性,且經治療後臨床症狀消失,且肝內佔位性病灶明顯減小者,

( 3 ) 排除阿米巴性肝膿瘍的可能,包括肝抽吸或引流液之病理生檢,除膿細胞 及多型性白血球外,無阿米巴原蟲的囊孢或裂殖體存在,或引流液細菌培養為陰 性,且血液細菌培養也陰性 ,血㆗ IHA ( indirect hemagglutination antibody ) 效 價明顯低於 128X, 或抗生素未含 amebicidal drugs,經治療後臨床症狀消失,

且肝內病灶明顯減小者。以㆖㆔者診斷為化膿性肝膿瘍。而糖尿病的診斷定義 為:任何㆒次的血糖值大於 200 mg/dL,或是空腹的血糖值大於 126 mg/dL,並 參考其病史、糖化血色素 ( HbA1c ) 認定之。

實驗室數據,包括白血球、血糖值、糖化血色素及肝功能等生化檢查;並作常規 胸、腹部 X 光檢查。

所有病㆟也都接受腹部超音波或電腦斷層肝臟掃描檢查。並在住院之初即先以胰 島素控制血糖,並用第㆒代抗生素 ( cephalosporins 或 aminoglycosides ) 做預防 性之治療。俟菌種培養報告出爐,再依其對抗生素之感受性及臨床表現來調整抗 生素種類及劑量。進而在超音波或電腦斷層導引㆘,作經皮穿肝抽吸或導管引 流。若有導管引流失敗或遭遇相關之外科急症時,則接受開刀引流。經皮穿肝導 管的引流量每㆝記錄之;當連續㆔㆝的引流量每㆝小於 5 ㏄,並且重複用超音 波掃瞄,並未再有任何膿瘍發現時,再把引流管移除。病㆟的治療過程及併發症,

均予以記錄。所有存活病㆟出院後,均門診或電話訪談追蹤㆒個月以㆖。

結果 結果 結果 結果

我們收集研究發現,致病源以 Klebsiella pneumoniae 最多,共計 95 例;其次 為 Escherichia coli 2 例及 Enterobacter 1 例。本研究即針對此 95 例 Klebsiella pneumoniae 化膿性肝膿瘍做分析,其㆗男性 51 例,女性 44 例,男女比約 1.2 比 1;年齡由 18 歲至 87 歲不等,平均年齡 52.9 歲;研究其罹患糖尿病的年

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齡,有 60% 的患者是大於 20 年以㆖,有 7 例患者從未接受過藥物或飲食指 導及運動控制治療;這其㆗有 4 例是從來不知自己有糖尿病而初次被發現者。

平均住院日為 35.6 日。本系列病患㆗有 6 例死亡,死亡率為 6.3%,平均死亡 年齡為 72.5 歲,皆在 65 歲以㆖。而手術引流的 8 例當㆗,有 3 例死亡,手 術死亡率為 37.5%。

臨床表徵如表㆒,以發燒 ( 92.6%)及右㆖腹壓痛 ( 85.3%)為主。大多數病患 的臨床發展過程相當迅速,從住院到確立診斷所需花的時間平均約 2.1 ㆝;而 從病㆟有症狀到確立診斷所需花的時間自 1 ㆝到 27 ㆝不等,平均約 6.2 ㆝。

X 光例行性檢查,發現有半數以㆖,胸部 X 光異常,大多以右橫膈膜㆖升為主;

至於腹部 X 光,則有㆔分之㆒以㆖的患者,呈現局部的腸阻塞。

表㆓列出了所有病患住院時的各項實驗室檢查結果。我們發現,大多數病㆟其血 紅數值在 10g/dL 以㆖,而白血球有 63.1% 大於 15000/mm3 以㆖。至於糖化血 色素 ( HbA1c ) 值,則有 77 例 ( 81.1% ) 病㆟在 8% 以㆖;其初住院時的血 糖值有 72.6%的病㆟是高於 250mg/dL;鹼性磷酸酵素 ( alkaline phosphatase ) 則有 85.3%大於 90 U/L ;㆒半以㆖的患者,其膽紅素大於 1.2mg/dL;而有 60

%以㆖的病㆟,其 GOT、GPT 大於 40U/L ;至於 albumin 則有 81.1%患者小 於 3.5mg/dL。

膿瘍的分佈由表㆔可知,以右葉肝最多見,有 74 例,左葉肝 16 例,雙葉肝皆 有者 5 例。這當㆗大部份的病例是呈現單㆒性病灶,佔 82 例

( 86.3% ) ,其膿瘍大小直徑從 2 公分到 13 公分不等,但大多數在 5 公分 以㆖。併發症最主要是以敗血症 ( 71.6% ) 、高血糖高滲透壓無酮酸症

( 22.1% ) 及酮酸㆗毒 ( 20.0% ) 表現 ( 表㆕ ) ,其它則包括腹膜炎、膿瘍破 裂及轉移性病灶等。轉移性病灶含兩例腎膿瘍及㆒例肺膿瘍。

Klebsiella pneumoniae 菌種培養從肝抽吸膿液獲得者有 90 例,從血液培養出來 者有 79 例;其㆗包含混合其它菌種者 1 例。而從膿胸抽吸液培養分離出者亦 有㆒例。表五顯示了 Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍的分離菌株對抗生素的感受 性,所有 Klebsiella pneumoniae 菌種皆對 ampicillin 產生抗藥性。而有高達 90

%以㆖的病例,對 cephalothin、amikacin、gentamicin 及 tobramycin 具感受性。

治療方式以胰島素控制血糖及全身性抗生素投予合併經皮穿肝抽吸或導管引流 為主。而膿瘍究竟要以抽吸或導管引流方式治療,則依膿瘍位置及大小不同,由 肝膽腸胃內科及放射科大夫視實際情況來決定。計以抽吸方式治療者有 15 例,

經皮穿肝導管引流者有 72 例,另外 8 例則接受開刀引流。其開刀理由有兩例 是因為經皮穿肝導管引流失敗,有㆒例為合併膿胸,作開胸引流;另五例則為併 發膿瘍破裂及腹膜炎。所有患者於住院之初,即先行給予抗生素治療,包括第㆒ 代的 cephalosporins 及 aminoglycosides。等菌種培養報告出爐,再依菌種的抗 生素敏感試驗結果,及病㆟的實際臨床狀況,來決定使用何種抗生素 ( 表 五 ) 。我們發現㆖述的合併療法,在使用㆓到㆔日之後,病㆟之臨床症狀確實 可以得到緩解。而引流導管的拔除時機,則以連續㆔㆝的每日引流量小於 5 ㏄

(4)

作基礎,復以超音波掃描比較,若未再有任何膿瘍被發現時,則予以拔除。其留 置的時間從 7 ㆝到 41 ㆝不等,平均約 19 ㆝。

死亡的六例病患當㆗,有㆕例是因高血糖高滲透壓無酮酸症合併敗血性休克及廣 泛性血管內凝血機能不全 ( disseminated intravascular coagulation ) 致死,㆒例為 呼吸衰竭,另㆒例為肝衰竭。至於痊癒者於出院時,均給予口服抗生素治療,並 告以門診須續追蹤治療,並無再復發之病例發生。

討論 討論 討論 討論

化膿性肝膿瘍很容易發生在糖尿病患的族群當㆗,這可能跟他們的免疫機能障礙 有關,包括像是噬菌能力、趨化及殺菌能力的減退 14,15,16,在在說明糖尿病患 具有相當高的危險性遭受細菌的感染,並且與血糖控制不良有密切的關聯。然而 在國外並不多見的化膿性肝膿瘍,為何特別容易在台灣㆞區發生呢?據統計,在 1960 年代以前,台灣㆞區很少發生肝膿瘍 17,而自 1980 年代開始,由 Klebsiella pneumoniae 引起肝膿瘍的發生率就由 30% 升到 1990 年代的 82.1

% 1-11。而且糖尿病患佔有相當高的比例 18,更值得注意的是,其㆗又以 Klebsiella pneumoniae 所引起肝膿瘍佔絕大部分。其原因可能跟它的莢膜較其它 細菌堅韌,足以抗拒宿主體內的噬菌細胞之吸附及吞噬能力有關 19。而在台灣

㆞區,這樣高的盛行率是否跟種族或是㆞理環境有關?還是致病菌株本身的特異 性有別於其他㆞區的菌株呢?這些都是尚待釐清的疑點。

本篇報告乃收集糖尿病患合併有化膿性肝膿瘍的病例作分析。發現在 98 個病例 當㆗,具壓倒性比例數的是 Klebsiella pneumoniae 菌種,佔 95 例 ( 97% ) ; 另 2 例為 Escherichia coli 及 1 例 Enterobacter。因此我們乃針對這 95 例 Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍作進㆒步的探討。

在這 95 例病㆟當㆗,我們發現他們的年齡平均在 52.9 歲,而死亡的六例,其 平均年齡為 72.5 歲,屬㆗老年㆟的階層,這與 1938 年當時,Ochsner 等㆟首 次發表的㆒篇化膿性肝膿瘍的研究報告 20,好發於㆓、㆔十歲年輕㆟的情形,

有相當的差異。這可能跟時空變遷、㆟口老化及醫療技術提昇有關,使得罹患的 年齡層有往後移的傾向 21。

臨床表徵與症狀方面 ( 表㆒ ),以發燒 ( 92.6% )、右㆖腹壓痛 ( 85.3% ) 為 主;約㆔分之㆒病㆟有噁心、嘔吐、黃疸或肝腫大現象。有時候㆒些非特異性症 狀容易使病患或臨床㆟員忽略了肝膽方面的疾病,因而遲緩了診斷時機。本篇病

㆟從症狀到確立診斷,平均約花 6.2 ㆝;而從住院到診斷確立,平均約花 2.1

㆝,惟仍須對㆖述非特異性症狀,保持高度的警覺性。

至於血液及生化檢查方面,大部分的病㆟有白血球升高,血糖㆖升及鹼性磷酸酵 素昇高的現象,這與其它相關的文獻報告類似 1,3.5。其它還包括像是白蛋白㆘

降;膽紅素、GOT 和 GPT 升高等非特異性症狀。

在這 95 例病㆟當㆗,其住院之初的血糖值平均都在 250 mg/dL 以㆖,似乎血 糖控制不良可以爰此數據來說明他們易罹患的原因。然而,住院之初的血糖值往

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往會受到住院前感染既已發生,且已出現發燒等症狀,形成糖尿病患體內環境的 壓力,使腎㆖腺的糖皮素 ( glucocorticoid )分泌增加,刺激葡萄糖新生作用 ( gluconeogenesis )以及腎㆖腺髓素 ( epinephrine ) 和正腎㆖腺髓素

(norepinephrine ) 的製造增加,繼而促使肝醣分解 ( glycogenolysis ) 增加,導致 初住院時血糖值升高的偏差。因此,較不宜以此數據代表病㆟平時血糖控制的情 況。我們用糖化血色素 ( HbA1c )的數值替代,以瞭解病㆟最近㆓、㆔個月以來 的血糖控制情形,是否和 Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍有著因果關係。我們發 現,HbA1c 大於 8% 以㆖的病㆟高達 77 例,顯見罹患 Klebsiella

pneumoniae 肝膿瘍的糖尿病㆟,其平時的血糖控制普遍不良。然而,為何仍有 少部份病患,HbA1c 的數值在 8% 以㆘,仍有機會得到 Klebsiella pneumoniae 肝 膿瘍的感染呢?這可能跟個㆟免疫防禦機能缺陷,或是肝臟局部區域血糖過高有 關。我們知道,當葡萄糖從腸胃道被吸收,挾帶豐富糖分的血液,經由肝門靜脈,

注入肝臟。這時如果肝臟有局部灌注不足或是引流,有可能造成局部區域血糖過 高,而產生肝膿瘍的病灶,並進㆒步造成對肝臟的破壞。而大部分病灶發生在肝 右葉,可能跟肝右葉較大,且血流較豐富有關。

由於新非侵襲性的檢查工具相繼出現,使得肝膿瘍可以早期被診斷出來。根據最 近文獻指出 3,Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍以超音波檢查,其診斷率在 93%

左右,而以腹部電腦斷層掃瞄檢查,其敏感度也在 95%左右,且優於超音波檢 查,因為它同時也可以檢查腹部的其他器官,是否也介入膿瘍的發生,例如腎膿 瘍;或是引起膿瘍的原因,例如闌尾炎 22。而超音波除了擔任第㆒線的檢查之 外,亦可在治療膿瘍之後,追蹤病灶是否消失或變小,因其較具非侵襲性且操作 簡單,所以仍有其診斷價值。治療方面亦可以使用超音波或電腦斷層掃瞄導引,

來做經皮肝膿瘍穿刺或導管引流 5。除非膿瘍內容物相當黏稠,難以排空或是個 案特殊因素 23,否則的話,甚少患者需藉由外科手術來引流肝膿瘍 3。目前,

由於豐富經驗的累積和器材的進步及廣泛㆞被應用,這種經皮穿肝抽吸 24 或導 管引流 25,合併全身性抗生素治療的方式,已儼然成為標準的治療方法 23,24,26,27。這與早期幾乎全數用外科手術引流的模式大相逕庭 28。然而外科 治療也並非完全可被經皮抽吸或導管引流所取代。像是有些病例,可能會因經皮 抽吸或導管引流失敗或是合併其它外科急症,例如膿瘍破裂引起的腹膜炎或轉移 性病灶,必須接受手術引流。而抗生素治療 Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍的時 間,由㆓到㆕週 ( 單㆒性膿瘍 ) 或六週至八週 (多發性膿瘍 ) 不等 23。由於 大部份的病例,其 Klebsiella pneumoniae 菌種對第㆒代抗生素的感受性相當良 好,所以我們也建議,當糖尿病㆟在開始住院的第㆒個星期,菌種培養尚未有報 告前,宜先行使用第㆒代抗生素治療,如 cephalothin 或 cefazolin,或再加㆖

gentamicin 等 aminoglycosides。待菌種培養報告出爐,再依菌種的抗生素敏感 試驗結果,及病㆟的實際臨床狀況,來調整抗生素。早期診斷及治療,確實可以 縮短病程及病㆟住院的時間。

本研究顯示: ( ㆒ ) 糖尿病患感染化膿性肝膿瘍的致病菌,幾乎全數是

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Klebsiella pneumoniae。

( ㆓ ) 血糖控制不良的程度較嚴重者,其罹患 Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍的 機會較大。 ( ㆔ ) 早期診斷並且給予胰島素注射及全身性抗生素,合併經皮穿 肝抽吸或導管引流的治療模式,往往可以得到明顯的改善。

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Klebsiella Pneumoniae Liver Abscess in Patients with Diabetes Mellitus:

An Analysis of 95 Cases

Ming-Nan Chien, Ming-Jen Chen*, and Chang-Pan Liu**

Endocrine and Metabolism Division, *Gastrointestinal Division,

**Infection Division Department of Internal Medicine, Mackay Memorial Hospital, Taipei, Taiwan.

Patients with diabetes mellitus are immunocompromised and very susceptible to

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bacterial infections. They may be complicated with pyogenic liver abscess which the major pathogen is Klebsiella pneumoniae in Taiwan area. During the period January 1996 to December 1999; a total of 98 diabetic patients with pyogenic liver abscess were studied retrospectively at Mackay Memorial Hospital. All diagnosis was

confirmed by procedure of aspiration or operation, and amebic infection was excluded in this series. Pathogens of Klebsiella pneumoniae accounted for almost of all isolates (95 cases,97%). The mean age is 52.9 year. The main clinical presentations were fever and right upper quadrant tenderness. Elevation of alkaline phosphatase and blood glucose were found. Most Klebsiella pneumoniae liver abscess was single (86.3%), and right lobe was the commonest location. High incidences of elevated blood sugar (>250mg/d/L) and glycosylated hemoglobin levels(HbA1c>8%) were observed.

Septicemia, hyperglycemic hyperosmolar non-ketotic state and ketoacidosis were the most frequent complications. Treatment is mainly by insulin and systemic antibiotics with percutaneous aspiration or catheter drainage. The cure rate was 93.7%. In conclusion, (1) Klebsiella pneumoniae is the major pathogen for pyogenic liver abscess in diabetes mellitus. (2) Diabetic patients with poorly controlled blood glucose are susceptible to Klebsiella pneumoniae liver abscess. (3) Early diagnosis and adequate treatment modalities have improved the outcome in this patients. ( J Intern Med Taiwan 2001;12: 142-148 )

表㆒:Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍臨床表徵與症狀 臨床表徵與症狀 病患數(百分比)

發燒

右㆖腹壓痛 畏寒

噁心嘔吐 黃疸 肝腫大 呼吸症狀 休克 意識障礙

88 (92.6%) 81 (85.3%) 67 (70.5%) 35 (36.8%) 32 (33.7%) 28 (29.5%) 11 (11.6%) 6 (6.3%) 3 (3.2%)

表㆓:Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍的實驗室檢查數據

實驗室檢查數據 病患數(百分比) 實驗室檢查數據 病患數(百分比)

(9)

Hb (g/dL)

> 11.5 10 – 11.5 < 10 WBC (count/ul) > 15000 10000 – 15000 < 10000 Glucose (mg/dL) > 250 150 - 250 < 150 HbA1c (%)

> 10 8 – 10 < 8

73 (76.8%) 14 (14.8%) 8 ( 8.4%)

60 (63.1%) 28 (29.5%) 7 ( 7.4%)

69 (72.6%) 23 (24.2%) 3 ( 3.2%)

39 (41.1%) 38 (40.0%) 18 (18.9%)

Alkaline phasphatase (U/L)

> 90 GOT (U/L) > 40 GOT (U/L) > 40 Total Bilirubin (mg/dL) > 1.2 Albumin (g/dL) < 3.5 BUN (mg/dL) > 20 Creatinine (mg/dL) > 1.2

81 (85.3%)

61 (64.2%)

67 (70.5%)

53 (55.8%)

77 (81.1%)

28 (29.5%)

17 (17.9%)

表㆔:Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍的位置、大小及數目 大小以直徑公分表示

肝膿瘍位置

< 5 ㎝ 5-10 ㎝ > 10 ㎝ 右葉 18 47 9 左葉 4 12 0 雙葉* 2 3 0

* 多發性肝膿瘍則取其最大者紀錄之。

表㆕:Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍之併發症

併發症 病患數 (百分比)

敗血症 68 (71.6%)

高血糖高滲透壓無酮酸症 21 (22.1%)

酮酸㆗毒 19 (20.0%)

腹膜炎 6 (6.3%)

膿瘍破裂 5 (5.3%)

轉移性病灶 3 (3.2%)

膿胸 1 (1.1%)

肝衰竭 1 (1.1%)

表五:Klebsiella pneumoniae 肝膿瘍的分離菌株對抗生素的感受性

(10)

藥物 受試病例數 感受陽性之病例數 (百分比)

Ampicillin 95 0 ( 0%)

Chloramphenical 95 71 (74.7%)

Cephalothin 95 89 (93.7%)

Amikacin 87 83 (95.4%)

Gentamicin 95 87 (91.6%)

Tobramycin 95 88 (92.6%)

Amoxicillin/clavulanate 93 78 (83.9%)

Lomefloxacin 93 83 (89.2%)

Fosfomycin 82 70 (85.4%)

Co-trimoxazole 82 68 (82.9%)

參考文獻

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