市售 Doxycycline 製劑之力價調查
葉美伶 許鳳麟 邱進益 林嘉伯
第二組
摘 要
本計畫於民國91 年 3 月至 5 月委託台北市政府衛生局、高雄市 政 府 衛 生 局 及 全 省 各 縣 市 衛 生 局 到 各 公 私 立 醫 院 或 藥 局 抽 取 Doxycycline 製劑之檢體共 97 件，包括國產品 83 件及輸入品 14 件。
依據美國藥典第二十四版（U.S.P. 24）(1)中所記載之高效液相層析法
（HPLC）予以檢驗。結果顯示，有 89 件檢體之力價符合中華藥典 及美國藥典規定之合格範圍（90∼120﹪），有 8 件產自國內同一家 藥廠，而分屬7 個不同批號之檢體力價不合格，合格率為 91.7﹪。
本調查係本局之比較檢驗，曾於九十一年九月二十日發佈新聞 在案。
關鍵詞：Doxycycline、HPLC、力價。
前 言
台灣位處於亞熱帶地區，高溫高溼度之 氣候特徵，對於藥物在販售貯存過程之品質 影響頗大，且抗生素之使用佔台灣西藥用藥 量之比例極高。雖然民眾已不能像以往可以 隨便在藥局購買到抗生素，然而持有醫師處 方簽取得抗生素者，係真正需要抗生素藥品 之患者，因此其品質更直接影響療效。
Doxycycline 為廣效性抗生素，由甲羥四 環素（Methacycline）以合成法製得，屬於 醫師處方用藥，使用範圍非常廣，除作為呼 吸道、皮膚及結締組織、生殖泌尿等系統之 用藥外，去年更被美國用作防治炭疽熱之替 代 用 藥 。 為 了 解 全 面 實 施 GMP 後 市 售 Doxycycline 製劑之品質狀況，本年度委託台
北市政府衛生局、高雄市政府衛生局及全省 各縣市衛生局於各公私立醫院或藥局抽取該 類製劑共 97 件，並測定其力價，以提供衛 生行政機關管理之參考。
材料與方法
一、材料與試藥
檢體來源：由台北市、高雄市及全省各 縣市之公私立醫院、藥局隨機抽樣不同 批號且不逾有效期限之 Doxycycline 製 劑檢體共97 件。
試 藥 ： 磷 酸 二 氫 鉀 （ monobasic potassium phosphate；KH2PO4）、氫氧 化鈉（sodium hydroxide；NaOH）、硫 酸 四 丁 烯 氨 （ tetrabutylammonium
hydrogen sulfate；C16H37NO4S）、乙二 胺四乙酸鈉（edetate disodium；EDTA disodium）、三甲基甲醇（tertiary butyl alcohol；（CH3）3COH）均為試藥級；
對 照 標 準 品 採 用 Doxycycline USP reference standard。
設備與器具：
高效液相層析儀使用GL Sciences PU 614 Pump 連接 GL Sciences UV 620 Detector 及 ChromJet Integrator。
溶 媒 濾 清 器 （0.45 μ m pore size ， Millipore filter）。
二、高 效 液 相 層 析 法 （high performance liquid chromatography, HPLC）：
移動相之配製：
秤取2.72 g KH2PO4，0.74 g NaOH，0.4 g EDTA disodium ， 0.5 g Tetrabutylammonium hydrogen sulfate 至 1000 mL 容量瓶，加水約 850 mL 使溶 解後再加60 g Tertiary butyl alcohol，以 1 N NaOH 調 pH 值至 8.0±0.1，加水 至1000 mL 混合均勻，配製成移動相，
並以溶媒濾清器過濾。
稀釋液（pH 6.8 磷酸緩衝溶液）之配製
：
取 50 mL 0.2 M KH2PO4 溶液，22.4 mL 0.2 M NaOH 溶液加水至 200 mL。
標準品溶液之配製：
採用USP 之 Doxycycline hyclate 標準品
（Lot：G-1），力價為 865μg/mg。分 別取標準品約 25 mg（力價），精確稱
檢品溶液之配製：
取檢品二十粒，秤取每一粒之內容量，
計算平均內容量後，精確稱取相當於力 價25 mg 之檢品，加稀釋液配製成 250 μg/mL，供作檢品溶液。
分析條件：
逆 相 層 析 管 ：styrene-divinylbenzene copolymer （ L21 ） ， 內 徑 4.6 × 250 mm（PLRP-S 100 A 8μm）。
UV 偵側器：GL Sciences UV-620 Detector 270 nm。
記錄器：ChromJet integrator。
注射量：20 μL。
流速：1.0 mL/min。
注射次數：每種濃度之標準品溶液注 射6 次，檢品溶液注射 3 次。
檢體含量之換算：檢體之波峰面積帶 入標準品之標準曲線圖求取。
結果與討論
目前抗生素製劑必需持有醫師之處方箋 才能購買，因此本計畫係委請台北市政府衛 生局、高雄市政府衛生局及全省 21 縣市衛 生局，自各轄區內之公私立醫院或藥局（表 一），採隨機取樣方式，共抽取 14 家不同 廠牌之國產品及5 家輸入品，檢體件數為 97 件（表二），其檢體中相同批號者為 23 件
。
抽樣之97 件製劑檢體中有 90 件為膠囊
，7 件為錠劑，試驗時各取 20 顆（或錠）分 別測定其平均內容量（或平均重量），並計 算其重量差異，結果所有檢體之重量偏差（
表一：Doxycycline 製劑檢體抽樣地區之分布 衛 生 局 抽樣件數
台北市政府 17 高雄市政府 20 基隆市 3 台北縣 4 桃園縣 3 新竹縣 3 新竹市 3 苗栗縣 3 台中縣 3 台中市 4 南投縣 1 彰化縣 3 雲林縣 3 嘉義縣 3 嘉義市 3 台南縣 2 台南市 3 高雄縣 0 屏東縣 4 宜蘭縣 3 花蓮縣 3 台東縣 3 澎湖縣 3 總 計 97
依據美國藥典第二十四版中Doxycycline Hyclate 膠囊或 Doxycycline Hyclate 錠劑品目 所記載之高效液相層析法（HPLC Method）
測定所有抽樣檢體力價。先將 Doxycycline Hyclate 對照標準品稀釋成五個不同濃度作為
測試點，依其波峰之面積值繪製標準曲線圖
（standard curve），其線性方程式及相關係 數（r 值）為 y =（1E+08X－996149），r2 = 1.0000（圖一），顯示其線性關係良好。再 將檢品配製為中間濃度，所得之波峰面積代 入標準曲線圖計算其力價，試驗結果 97 件 檢體中有 89 件符合中華藥典及美國藥典規 定之合格範圍（90ΰ120﹪），有 8 件為不合 格（＜90﹪），其合格率為 91.7﹪（表三）
。分析檢驗結果顯示：力價為標誌量之 90%
以下有 8 件，90%ΰ100%有 31 件，100%ΰ 110%有 31 件，110%ΰ120%有 27 件。
依生產國別比較：國產品 83 件檢體中
，有75 件符合規定，8 件為不合格，合格率 為 90.4﹪；這 8 件不合格檢體皆屬同一家藥 廠所生產之 7 個不同批號。輸入品 14 件檢 體皆符合規定，合格率為 100﹪（表二、三
）。
本局於 91 年 6 月初執行機動性後續查 廠，就不合格之廠家進行重點查核，發現造 成該產品含量不合格之主要因素，在於廠內 所使用之對照標準品不當所致，且標準品標 定之方法步驟不夠嚴謹，以致所標定出來之 力價與實際力價有所偏差，故 8 件被抽樣檢 體（7 個不同批號），其檢驗結果都介於 70 ΰ80%之間。依 GMP 查廠規定暫時停止生產 該產品，直至造成嚴重缺失之因素改善為止
，並回收所有不良市售品，此外，上述不合 格檢體亦均已函請原送驗單位依相關規定處 理。
14446973
19521838
24699493
29849531
34978553 y = 102781706.000 x - 996148.900
R2 = 1.000
0 5000000 10000000 15000000 20000000 25000000 30000000 35000000 40000000
0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4
mg/ml
圖一
表二：Doxycycline 製劑檢體抽樣廠牌及合格率
製 造 廠 名 件數 國產 輸入 永信藥品工業股份有限公司（腸溶顆粒） 47 Ⅴ
中國化學製藥股份有限公司 10 Ⅴ
西德有機化學製藥股份有限公司 8 Ⅴ
永信藥品工業股份有限公司（粉末） 3 Ⅴ
培力藥品工業股份有限公司 3 Ⅴ
瑞士製藥工業股份有限公司 2 Ⅴ
利達製藥股份有限公司 2 Ⅴ
溫士頓醫藥股份有限公司 2 Ⅴ
王子製藥股份有限公司 1 Ⅴ
元宙化學製藥股份有限公司 1 Ⅴ
德周製藥股份有限公司 1 Ⅴ
新東化學製藥廠股份有限公司 1 Ⅴ
聯邦化學製藥股份有限公司 1 Ⅴ
中央製藥股份有限公司 1 Ⅴ
輝瑞大藥廠澳洲廠 7 Ⅴ
菱山製藥株式會社（日本） 2 Ⅴ
Laboratoria Farmacologico（Italy） 2 Ⅴ Remedica Ltd.（Cyprus） 2 Ⅴ Medochemie Ltd.（Cyprus） 1 Ⅴ
表三：市售 Doxycycline 製劑檢體力價調查 結果
製造來源 國產 輸入
抽樣件數 83 14
合格件數 75 14
百分率（%） 90.4 100
參考文獻
The United States Pharmacopeial Convention, Inc.2000. The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19. pp.610~611., U.S.A.
Potency of Doxycycline Products in Taiwan Area
Mei-Ling Yeh, Fong-Ling Hsu, Jin-Yi Chiou, and Chia- Po Lin Division of Pharmacobiology
ABSTACT
In order to assess the potency of doxycycline products, 97 samples (83 domestic, 14 imported) were collected from different counties and cities throughout Taiwan area from March to May, 2002. The components in all samples were determined by a high performance liquid chromatographic method (HPLC).
The results show that 8 samples did not meet the potency requirement of the governmental regulations (90∼120%).
Key word: Doxycycline, HPLC, Potency
