查，但對於其餘項目並未檢測，因此本計畫 對 Cephalexin 原料藥除了進行效價試驗外，
並依據中華藥典第五版(2)、美國藥典第 27 版
(3)、歐洲藥典第 5.0 版(4)及英國藥典 2000 年 版(5)對含水量、酸鹼值及類緣化合物 (related substances) ，亦做完整的品質測定評估。其 結果顯示所有抽驗檢體 27 件檢體均符合藥典 規定，此結果除了可以瞭解目前 Cephalexin 原料藥品質現況外，更提供藥政單位作為行 政參考。
材料與方法
一、材料
ᨧ 檢體來源：台北市政府衛生局、高雄市 政府衛生局及各縣市政府衛生局就轄區 內 Cephalexin 製劑製造廠、原料藥製造 廠及輸入代理商抽驗檢體共計 27 件。
ᨨ 對照標準品：Cephalexin (效價：950
前 言
本局自民國 72 年以來，即以研究計畫 方式配合藥政管理的需要進行一系列全國性 抗生素類藥物抽驗，其結果充分顯示了大部 分市售抗生素製劑之品質現況。近年來開放 大陸抗生素原料藥之進口，對於其品質有必 要進一步調查瞭解，以提供衛生主管機關，
作為管理該類藥品之依據，俾保障國人之健 康。94 年依據風險評估原則選定健保局使用 統計量排行最前項之抗生素製劑 Cephalexin，
作 為 抗 生 素 原 料 藥 品 質 調 查 研 究 之 優 先 品 項。
Cephalexin 為第一代頭孢菌素類抗生 素，對革蘭氏陽性菌及陰性菌均有效，臨床 上作為第一線抗微生物製劑。在全民健康保 險局 93 年度藥物申報金額排行榜中占第 74 名，在市面上其製劑包含有口服膠囊劑、懸 浮劑、注射劑型等。歷年來本局曾於 79 及 84 年間(1)做過 Cephalexin 口服膠囊劑之效價調
抗生素 Cephalexin 原料藥之品質調查
蔡美麗 邱怡寧 邱進益 林嘉伯
第二組摘 要
為瞭解台灣地區抗生素 Cephalexin 原料藥之品質狀況，經洽請台北市政府衛生 局、高雄市政府衛生局及各縣市政府衛生局，於民國 94 年 3 月至 8 月間，赴轄區內 Cephalexin製劑製造廠、原料藥製造廠及輸入代理商抽驗檢體共計27件。參照中華藥典 第五版（Ch. P. V）、美國藥典第 27 版（USP 27）、歐洲藥典第 5.0 版 (EP 5.0) 及英國 藥典 2000 年版 (BP 2000)之檢驗方法進行檢測，其結果均符合藥典規定。
關鍵詞：Cephalexin 、原料藥
mcg/mg, lot.H )為 USP 對照標準品， 7- 胺基去乙醯氧基頭孢酸(7-aminodesacet oxycephalosporanic acid， 7-ADCA, lot.
no-3)及 Cefotaxime (lot. no-1d)為 EP 對 照標準品。
ᨩ 試 藥 ： K a r l F i s c h e r 試 劑 ( K a r l F i s c h e r r e a g e n t， 試 藥 級 ) 、 無 水 甲 醇 ( a b s o l u t e methanol， 試 藥 級 ) 、 磷 酸 二 氫 鉀 ( p o t a s s i u m d i h y d r o g e n p h o s p h a t e， 試 藥 級 ) 、 氫 氧 化 鉀 (potassium hydroxide，試藥級)、磷 酸 ( p h o s p h o r i c a c i d ， 試 藥 級 ) 、 甲 醇 ( methanol，HPLC級)、苯甘胺酸 (D-Phenylglycine，D-PG，試藥級)、
二甲基甲醯胺(dimethylformamide，
D M F， 試 藥 級 ) 、 二 甲 基 乙 醯 胺 (dimethylacetamide，DMA，試藥級)、
乙 腈 （ a c e t o n i t r i l e ， H P L C 級 ） 、 三 乙基胺 (triethylamine)、1-戊磺酸鈉 (sodium 1-pentanesulfonate)、1-羥苯三唑
（1-hydroxybenzotriazole，試藥級）。
二、儀器及裝置
Karl Fischer 自動滴定儀、pH 值測定 儀、液相層析儀( Gasukuro Kogyo HPLC Pump Model 576/Gasukuro Kogyo Spectro Detector 502C/SIC Autosampler Model 23/ SISC 4.0 system)、液相層析儀 GL sciences PU 614/
GL sciences PU 614 UV-Vis Detector/SIC Autosampler Model 21/ SISC 3.1 system）、
Vortex震盪器、超音波震盪器。
三、實驗項目及方法：
參考中華藥典第五 版、美國藥典第 27 版、歐洲藥典第 5.0 版及英國藥典 2000 年版之檢驗方法進行檢驗，所檢驗的項
目包含檢體外觀、水分、pH值、類緣化 合物、鑑別及效價測定。
ᨧ 檢體外觀：以目視觀察檢體之外包裝、
標示及檢體本身之性狀表現。
ᨨ 水分：以中華藥典第五版水分測定法第 一法費氏法測定，此法係應用由碘、二 氧化硫、砒啶及甲醛所組成之費氏試劑 滴定檢品中所含之水分。
ᨩ pH 值：以中華藥典第五版 pH 值測定法 第一法電位測定法測定之，此法係依據 電位平衡原理，運用電位測定計，測定 電位差，以決定其 pH 值。
ᨪ 類緣化合物：依據歐洲藥典第 5.0 版及 英國藥典 2000 年版類緣化合物測定法測 定之，此法係以 HPLC 液相層析法 測定 類緣化合物之量。
溶液 A—取磷酸二氫鉀 2.72g，溶於 水 800 mL，以 0.1 N 氫氧化鉀或磷酸液 調整其 pH 值為 5.0，加水使成 1 L，混 勻，經過過濾並予脫氣處理。
溶液 B—甲醇。
移動相溶媒—按層析裝置項下規定 採用溶液 A 與 B 不同比例混合之溶液。
層析裝置先以溶液 A 98% 與溶液 B 2%
使達平衡，層析時溶液 A 與 B 之配合比 例按設定程序自動作線性梯度變化：
時間（分） 溶液A（%） 溶液 B（%）
0→1 98 2
1→20 70 30
20→23 98 2
23→30 98 2
層析裝置—
A.管柱：Phenomenex® C18, 4.6×100 mm, 5μm
B.檢測器：UV 220 nm C.流速：1.5 mL/min.
D.注入體積：20 μL
檢品溶液—取相當於本品 10 mg (效價)，
精確稱定，置 10 mL 容量瓶中，加水溶 解並加至容量，混勻，使成為每 mL 含 1 mg (效價)之儲備液。
溶液(A)—取 7-ADCA 10.0 mg 置 10 mL 容量瓶中，加溶液 A溶解並加至容量，
混勻。
溶液(B)—取 D-PG 10.0 mg 置 10 mL 容 量瓶中，加溶液 A溶解並加至容量，混 勻。
溶液(C)—取溶液(A) 1.0 mL 與溶液(B) 1 mL 置 100 mL 容量瓶中，加溶液 A溶解 並加至容量，混勻。
溶液(D)—取DMF 10.0 mg 與 DMA 10 mg 置 10 mL 容量瓶中，加溶液 A溶解並加 至容量，混勻。取此液 1mL 置 10 mL 容 量瓶中，加溶液 A溶解並加至容量，混 勻。
溶液(E)—取溶液(C) 0.5 mL 置 10 mL 容 量瓶中，加溶液 A溶解並加至容量，混 勻。
溶液(F)—取 Cefotaxime 10.0 mg 置 10 mL 容量瓶中，加溶液 A溶解並加至容 量，混勻。取此液 1.0 mL 與檢品溶液 1.0 mL 置 100 mL 容量瓶中，加溶液 A 溶解並加至容量，混勻，以供試驗。
測定法—取溶液 (C)、溶液 (E) 及溶液 (F) 等量 (約 20 μL) ，注入層析裝置層析 之，紀錄其層析圖譜，測計各波峰值。
所得圖譜鑑別，以溶液 (C)、溶液 (E) 之主要波峰與溶液 (F) 波峰之滯留時間 相同者。依下列計算：
1.所取溶液 (F) 中相對於溶液 (C) 中 7-ADCA 之波峰面積應小於溶液 (C)
，其 7-ADCA 之含量小於 1.0% 。 2.所取溶液 (F) 中除 Cephalexin 主波峰
及 Cefotaxime 主波峰外單一波峰面積
應小於溶液 (C) 中 D-PG 之波峰面積，
其 DMA、DMF 及其衍生物等之含量 小於 1.0%。
3.所取溶液 (F) 中除 Cephalexin 主波峰 及 Cefotaxime 主波峰外波峰面積總和 應小於溶液 (C) 中 3 倍的 D-PG之波峰 面積，其總量亦不得超過 3.0%。
4.所取溶液 (F) 中相對於溶液 (E) 中 d-PG 之波峰面積應小於溶液 (E)者，
可忽略之限量為 0.05%。
系統適用性數據—依據 歐洲藥典第 5.0 版及英國藥典 2000 年版之規定，與訊 華 SISC 4.0 版軟體算出實際數據比較。
其Cephalexin 主波峰及 Cefotaxime 主波 峰之分離率 R 大於 1.5，D-PG 主波峰與 7-ADCA主波峰之分離率 R 大於 2.0，
重 複 注 入 性 之 相 對 標 準 差 R S D 小 於 2.0%。
ᨫ 鑑別及效價測定：依據中華藥典第五版 及美國藥典第 27 版以 HPLC 液相層析法 測定之。
移 動 相 溶 媒 — 取 水 ： 乙 腈 ： 甲 醇 ： 三 乙基胺（850：100：50：15, v/v）混液 1,015 mL，加 1-戊磺酸鈉 1 g 使溶解 後，用磷酸調整其 pH 值為 3.0±0.1，經 過過濾並予脫氣處理。
層析裝置—
A.管柱：Phenomenex® C18, 4.6×250 mm, 10 μm
B.檢測器：UV 254 nm C.流速：1.5 mL/min.
D.注入體積：20 μL
標準品溶液—取本品對照標準品適量，
精確稱定，溶於水使成每 mL 約 1 mg (效 價) 之儲備液，取此液 2.0 mL 置 10 mL 容 量 瓶 中 ， 加 水 溶 解 並 加 至 容 量 ， 混 勻。
檢品溶液—取相當於本品 10 mg (效價)，
表二、Cephalexin 原料藥檢體抽樣地區之分布
區 域 北區 中區 南區
總 計
件 數 14 7 6
管轄區
臺 北 市
臺 北 縣
桃 園 縣
新 竹 縣
新 竹 市
臺 中 縣
南 投 縣
雲 林 縣
嘉 義 市
臺 南 縣
臺 南 市
取樣自原料製造廠之件數 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 2
取樣自原料藥代理商之件數 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3
取樣自製劑廠之件數 0 4 4 1 1 3 1 2 1 3 2 22
小 計 3 4 5 1 1 4 1 2 1 3 2 27
精確稱定，置 10 mL 容量瓶中，加水溶 解並加至容量，混勻。取此液 2.0 mL 置 10 mL容量瓶中，加水溶解並加至容量，
混勻。
分離率測試液—取 1-羥苯三唑 30 mg 置 100 mL 容量瓶中，加水溶解並加至容 量，混勻。取此液 2.0 mL 置 10 mL 容量 瓶中中，加水溶解並加至容量，混勻。
取此溶液與標準品溶液以 1.5：1 比例之 水溶液供用。
測定法—取檢品溶液及標準品溶液等量 (約20 μL) ，分別注入層析裝置層析之，
紀錄其層析圖譜，測計各主波峰值。按 所得圖譜鑑別，檢品溶液與標準品溶液 主波峰之滯留時間相同者。依下列公式 計算所取檢體中含 Cephalexin 之效價百 分比：
(Cs/Cu)× (Ru/Rs) × 100%
Cs 及 Cu ：分別為標準品溶液及檢品溶 液每 mL 含 Cephalexin 之mg 數；
Rs 及 Ru ：分別為檢品溶液及標準品溶
液所測得中 Cephalexin 之波峰面積。
系統適用性數據—依據 Ch. P. V 規定與 由訊華 SISC 4.0 版軟體算出實際數據比 較。其分離率 R大於 5.0，理論板數 N 大 於 4000，曳尾因數 T 小於 1.5，重複注 入性之相對標準差 RSD 小於 2.0%，標 準品溶液回收率為 98.0~102.0%。
結果與討論
本 計 畫 抽 樣 採 委 請 全 國 各 地 衛 生 局 至 轄區 Cephalexin 製劑製藥廠、原料藥製造 商及代理商進行抽樣。經查詢衛生署許可證 查詢系統所登錄資料，至 93 年 12 月底止 Cephalexin 原料藥許可證有 14 張（13 家廠 商；輸入 8 家，國產 5 家）(表一)。本計畫實 際抽樣數因廠商停產或停止銷售、未輸入或 無庫存品、註銷或不再辦理許可證展延等因 素，北區抽樣 14 件，中區抽樣 7 件，南區抽 樣 6 件 (表二)，共抽 27 件 (輸入 25 件，國產 2件)(表三)。輸入25 件中，來自印度 17 件 (6 家廠商)、西班牙 4 件 (6 家廠商)、義大利 3
表一、Cephalexin 原料藥之許可證數與廠商家數 件數
項目
輸入 國產 小計
廠商家數 許可證數 廠商家數 許可證數 廠商家數 許可證數
原料藥 8 9 5 5 13 14
件 (6 家廠商)及大陸 1 件 (1 家廠商)，其所佔 總抽樣件數百分比各為 68%、14.8%、11.1%
及 3.7%，而國產僅佔 7.4% (圖一)。
Cephalexin 原料藥所有檢體之外觀均為 白色至類白色之結晶性粉末。 Cephalexin 原 料藥之 pH 值在 Ch. P. V 與 USP 27 以 50 mg/mL 水溶液 (5→100) 測定規格均為 3.0∼
5.5，EP 5.0 及 BP 2000 以 5 mg/mL 水溶液 (5
→1000) 測定之規格均為 4.0∼5.5 ，日本抗 菌性物質醫藥品 2000 （日抗基 2000）(6)以 5 mg/mL水溶液 (5→1000) 測定之規格，pH 值 訂為 3.5∼5.5。本次檢體之檢測結果範圍為 4.2~4.8，均符合規定(表四及表五) 。
Cephalexin 原料藥之含水量在 Ch. P.
V、USP 27、EP 5.0 及 BP 2000 之規格均 為 4.0~8.0%，日抗基2000規定，訂為8%
以 下 ， 因 此 ， 本 次 檢 體 之 檢 測 結 果 範 圍 為 5.0~6.7%，均符合規定 (表四及表五)。
Cephalexin 原料藥之類緣化合物檢測在 Ch. P. V 與 USP 27 以相同之液相層析法測 定，而 與 EP 5.0 及 BP 2000 檢測方法不同，
本計劃採用EP 5.0 及 BP 2000 檢測方法，因測 定法可觀察出 Cephalexin 在合成原料藥 7-胺 基去乙醯氧基頭孢酸 (7-ADCA)、二甲基甲醯 胺 (DMF)、二甲基乙醯胺 (DMA)、苯甘胺酸 (D-Phenylglycine，D-PG)及其衍生物等任一頭 孢力欣類緣化合物之含量，其規定為含量均 不得超過 1%，其總量亦不得超過 5.0%。本 次檢體之檢測結果範圍，均符合規定 (表四及 表五)。
表三、Cephalexin 原料藥檢體抽樣廠牌之分布 製造廠名
（股份有限公司） 件數 製造廠名
（股份有限公司）
件 數
國產： 輸入：
永信藥品工業 1 (大陸)廣州僑光製藥 1
信東生技 1 (印度)LUPIN LABORATORIES LIMITED 6
(印度) RANBAXY LABORATORIES LTD 4
(印度) ORCHID CHEMICALS & PHARMACEUTICALS 3
(印度) SURYA PHARMACEUTICAL LTD. 2
(印度)UNIMARK REMEDIES LTD 1
(印度)AUROBINDO PHARMA LTD 1
(西班牙)DSM ANTI-INFECTIVES CHEMFERM,S.A. 2
(西班牙)ANTIBIOTICOS S.A. 2
(義大利)ACS DOBFAR S.p.A. 3
小計 2 25
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圖一、Cephalexin原料藥抽樣檢體件數依國別 之分配情形
Cephalexin 原料藥含量測定在 Ch. P. V 與 USP 27 以液相層析法測定之規格，均為 每 mg 所含 Cephalexin 之效價按乾品計算應 為 950.0~1,030.0 mcg ，EP 5.0 及 BP 2000 以液相層析法測定之 Cephalexin 之效價規 格 ， 均 為 相 對 於 參 考 物 質 按 乾 品 計 算 應 為 95.0~101.0%，也就是 950.0~1,010.0 mcg，日 抗基 2000 以微生物力價試驗及液相層析法測 定規定，訂為每 mg 所含 Cephalexin 之效價 按乾品計算應大於 900 mcg 以上，因此，本 次檢體之檢測結果範圍為 962.4~1018.9 mcg/
mg，符合 Ch. P. V 與 USP 27 之規定(表四及 表五)，表五中編號 3、12、20及24 檢體之檢 測超出 EP 5.0 及 BP 2000 之規定，但其原廠 廠規係依據 Ch. P. V 與USP 27 之規定，因此 仍為合格範圍。本次抽樣結果全數合格，顯 示自民國 76 年推動國內藥廠全面實施「優良 藥品製造標準（Good Manufacturing Practices, 簡稱 GMP）」並於民國 93 年 7 月全面施 行更高標準之「藥品優良製造規範 Current Good Manufacturing Practices,簡稱 cGMP）」
以來，已收良好成效，而本局持續的推動市 售品質調查，更是藥廠維持藥品品質之驅動 力。
參考資料
鄭 美 釵 、 陳 苾 芬 、 邱 進 益 、 林 嘉 伯 。 1 9 9 7。 台 灣 地 區 市 售 C e p h a l e x i n 、 Cefadroxil膠囊製劑之力價調查。藥物食品 檢驗局調查研究年報 15 : 32-37。.
行 政 院 衛 生 署 中 華 藥 典 編 修 委 員 會 。 2000。中華藥典。第五版。行政院衛生署 藥物食品檢驗局叢書出版社，台北市。
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財 團 法 人 日 本 抗 生 物 質 學 術 協 議 會 。 2000。抗菌性物質醫藥品 2000，財團法人 日本抗生物質學術協議會，日本。
1.
2.
3.
4.
5.
6.
表四、Cephalexin 原料藥之檢測規格 項目
依據 pH值 含水量(%) 效價 類緣化合物
中華藥典
Ch. P. V 3.0~5.5 4.0~8.0 950.0~1030.0
mcg/mg
single peakb1%, totalb5%
美國藥典
USP 27 3.0~5.5 4.0~8.0 950.0~1030.0
mcg/mg
single peakb1%, totalb5%
歐洲藥典
EP 5.0 4.0~5.5 4.0~8.0 95.0~101.0% single peakb1%,
totalb3%
英國藥典
BP 2000 4.0~5.5 4.0~8.0 95.0~101.0% single peakb1%,
totalb3%
日抗基2000 3.5~5.5 b8.0 r 900.0 mcg/mg 未規定
表五、Cephalexin 原料藥檢體之檢驗數據 編
號 批號(製劑廠/生產廠) pH值 含水量(%) 效價 (mcg/mg)
類緣化合物 impurity B
(%)
any other
impurity(%) total (%)
1 40280(大陸) 4.37 6.34 974.7 0.000 0.111 0.275
2 51080657(印度) 4.67 5.16 952.9 0.001 0.066 0.110
3 51080465(印度) 4.86 5.71 1015.1 0.000 0.063 0.107
4 CLXP002(台灣) 4.62 5.43 969.3 0.000 0.112 0.397
5 93k1039/1357165(印度) 4.39 5.77 1000.8 0.000 0.109 0.282
6 041080760(印度) 4.58 6.44 963.4 0.000 0.386 0.850
7 5385097(西班牙) 4.55 5.51 1003.7 0.000 0.189 0.225
8 MV-17398/CPX D 040241(印度) 4.48 5.80 974.7 0.030 0.056 0.423
9 R40061(西班牙) 4.78 6.27 1003.9 0.000 0.105 0.329
10 5505B-00175/MC-55e-271
(義大利) 4.69 6.32 1005.0 0.002 0.102 0.477
11 MC-55e-277(義大利) 4.54 6.73 1002.5 0.000 0.106 0.313
12 MC-55e-276(義大利) 4.56 5.83 1012.5 0.000 0.123 0.170
13 CPXD04271(印度) 4.54 6.45 993.1 0.004 0.178 0.420
14 CPX/M-344/04(印度) 4.38 6.46 962.4 0.000 0.099 0.249
15 L4B004/QR41026(西班牙) 4.81 6.41 990.9 0.004 0.178 0.420
16 M31016-046(印度) 4.60 5.91 991.0 0.003 0.290 0.466
17 041080638(印度) 4.55 6.09 968.6 0.001 0.320 0.554
18 650L4B004/1104179(西班牙) 4.72 6.61 1001.1 0.005 0.357 0.624
19 30803-B(印度) 4.66 6.11 1000.0 0.001 0.322 0.505
20 CXP-0212139(印度) 4.62 6.27 1015.6 0.032 0.167 0.329
21 CPX-0403397(印度) 4.37 6.36 974.3 0.070 0.119 0.257
22 1374082/R-C-58-10(印度) 4.53 6.26 996.3 0.000 0.162 0.401
23 ECM1040607(印度) 4.57 5.17 961.1 0.001 0.118 0.554
24 LA1F601C(台灣) 4.23 5.03 1018.8 0.004 0.130 0.471
25 1454840(印度) 4.49 6.23 1005.9 0.000 0.255 0.463
26 CPXD020098(印度) 4.39 6.00 998.4 0.002 0.306 0.511
27 1451840(印度) 4.29 5.87 981.19 0.000 0.122 0.170
Quality Survey of Cephalexin Active Pharmaceutical Ingredient in Taiwan
MEI-LIE TSAI, YI-NING CHIOU, JIN-YI CHIOU AND CHIA PO LIN
Drug Biology Division
ABSTRACT
In order to survey the quality of Cephalexin active pharmaceutical ingredients (API), 27 samples were collected from different counties and cities throughout Taiwan from March to August, 2005. Samples were analyzed by the method described in the Ch. P. V, USP 27, EP5.0 and BP 2000. The results showed that all cephalexin samples met the pharmacopeia requirements.
Key words: Cephalexin, Active Pharmaceutical Ingredients (API)
