第二章 美國藥品上市核准流程
第一節 上市核准流程
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第二章 美國藥品上市核准流程
藥品專利連結 (Patent Linkage) 是所有核准前專利爭端解決程序的鼻祖，由 美國於 1984 年的藥價競爭及專利權期間回復法案 (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act, Hatch-Waxman Act, HWA) 中引進，把藥品上市核准 與專利之間互相掛勾。要看清專利連結的全貌，勢必要先對藥品上市核准流程先 有所了解。
並非所有藥品都要經過完整的上市核准流程，比如機制或成分是否新穎、適 應症選擇、既有數據可否支持所申請藥品的安全性與有效性、是否為該適應症的 唯一醫療選擇等
2。簡單的說，因為每個藥品所帶給病患的利益、先天上的風險 有所差異，依據利益-風險 (benefit-risk assessment) 所設計的藥品上市核准流程，
當然也會有所不同，以減少不必要的試驗風險。
1984 年以後，藥品上市核准流程劃分為兩大類：完整新藥上市申請 (New Drug Application, NDA) 和簡易新藥上市申請 (Abbreviated New Drug Application, ANDA)。NDA 又可以分為 505(b)(1) 純新藥、505(b)(2) 類新藥；ANDA 則專指 505(j) 學名藥，以下將大致敘述這三種不同核准流程的區別。
第一節 上市核准流程
先從最基本的一般性新分子實體 (New Molecular Entities, NMEs)
3依據 505(b)(1) 提出的完整新藥上市申請 (New Drug Application, NDA) 進行說明，核
2 較為極端的例子，比方 911 時期的炭疽熱用藥，輻射汙染治療藥物，可能因為人道問題而
無法進行臨床試驗；慢性疾病藥物，其臨床試驗人數可能達數萬人之譜；又如癌症藥物，
因為其高毒性的特性使然，第一期臨床試驗可能不以健康者為受試對象。
3 此處指已知或未知化合物，從未在人體上宣稱適應症而為使用，且未經 FDA 審查者。
FDA 出於審查的目的，將藥物加以分類，其中之一就是「新分子實體」 (New Molecular Entities, NMEs)，由於未知的程度較高，必須接受最高密度的審查，在 FDA 中化學物種類
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准流程 (drug review process) 可以分為三個步驟：(1) 證明安全性、有效性的科 學試驗、(2) 應繳交文件的準備、送件、(3) 主管機關審查
4。
圖 2- 1 New Drug Development Process chart5
(Chemical Type) 編號為 1 。被歸類為 NMEs 的分子，又可以劃分為兩個種類：其一是含 有 FDA 未核准過的「活性部位」 (Active Moiety)，可能是作為藥品的單一有效成分，或 複數有效成分之一；其二則比較特殊，縱然其所含有的活性部位，非常類似 (closely related) FDA 先前已經核准者，但仍然因為其特性，被劃入 NMEs 進行高密度審查，比方依據公共 健康服務法 (Public Health Service Act) 42 U.S.C § 262(a) 提出申請的生技藥品 (biological products)。又，「新分子實體」(NME) 和「新化學分子實體」(New Chemical Entity, NCE) 不 同，前者是 FDA 在行政上，為了界定未核准藥品的審查密度所為的分類，範圍較大；後 者則用來確定一個已核准藥品，是否能夠取得非專利專屬期，為 HWA 所使用的正式用語，
範圍較小。
FDA, New Drugs at FDA: CDER’s New Molecular Entities and New Therapeutic Biological Products (2015), available at
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm20025676.htm (last visited 2015.6.18)
4 Mark Mathieu, New Drug Development: A Regulatory Overview, PAREXEL International Corp,p.3 (8thed. 2008)
5 FDA, New Drug Development and Review Process (2012), available at
http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm053131.h tm (last visited 2015.10.26)
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第一項 證明安全性、有效性的科學試驗
第一款 臨床前試驗 (Pre-Clinical Trials)
由於臨床試驗所需資源極鉅，且未知化合物對受試者造成很大風險，不管從 原開發藥廠或是美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 的角 度，都希望在進行試驗以前，獲得未試驗藥品的初步安全性數據，以支持第一次 人體使用。獲得這些初步數據的方式有二：其一，直接引用公開文獻，或者引據 (rely on) 他人送件資料；其二，自行或委託進行臨床前試驗 (Pre-Clinical Trials)
6
。
臨床前試驗 (Pre-Clinical Trials) 是動物試驗，內容包含藥品的毒理、藥理試 驗。FDA 要求臨床前試驗至少要顯示(1)藥理機轉、(2)兩個物種的毒性測試，以 及(3)短期的毒性測試，期間則隨著藥品的使用方式，有個案差異
7。應該注意的 是，動物試驗和人體臨床試驗的時間會有所重疊，隨著試驗進行、設計改變，都 可能需要先以動物試驗初步驗證，比方長期毒性等。
第二款 試驗用新藥上市申請 (Investigational New Drug Application, IND)
6 FDA, Guidance for Industry Applications Covered by Section 505(b)(2) , p2 (1999) available at http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm079345.pdf (last visited 2015.3.6)
7 FDA, Drug Development and Review Definitions, Pre-Clinical Research (2014) available at http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved /ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/ucm176522.htm
(last visited 2015.6.18)
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一旦有充足的臨床前數據，能證明首次使用於人體是相對安全的，就可以提 出試驗用新藥上市申請 (Investigational New Drug Application, IND)，以進入臨床 試驗。
IND 須 提 供 的 資 料 ， 包 含 (1) 動 物 藥 理 作 用 及 毒 性 試 驗 (Animal Pharmacology and Toxicology Studies)、(2) 製造資訊 (Manufacturing Information)、
(3) 臨床試驗計劃 (Clinical Development Plan)及(4) 首個要進行的臨床試驗計劃 書與計畫主持人資訊 (Clinical Protocols and Investigator Information)
8。
美國對 IND 採雙軌、彈性的控管，FDA 若未在 30 天內回覆 IND 申請，申 請人就可以開始進行臨床試驗，反之，FDA 若在這期間發現潛在安全性風險，
就會通知 IND 申請人，直到該風險被處理後，才能進入臨床試驗
9。另一方面，
IND 也需要向實際進行臨床試驗的倫理委員會 (Institutional Review Board, IRB) 同步提出申請，但醫院 IRB 的運作方式各有差異
10。
第三款 臨床試驗 (Clinical Trials)
臨床試驗(Clinical Trials)是人體試驗，大致可以分為三期。
第一期臨床試驗，通常以 20~80 位健康對象的作為受試者，其主要目的在研 究試驗用新藥 (Investigational New Drug) 的安全性 (Safty)，以及如何在人體被 代謝、排出。透過不斷提高給予受試者的劑量，觀察副作用的產生，並藉此研究
8 FDA, Investigational New Drug (IND) Application (2014) available at
http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/app rovalapplications/investigationalnewdrugindapplication/default.htm (last visited 2015.6.18)
9 Id.
10 FDA, Institutional Review Boards (IRBs) and Protection of Human Subjects in Clinical Trials (2009)
available at
http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/uc m164171.htm (last visited 2014.12.11)
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未來臨床試驗的起始劑量、安全劑量區間、最高可容忍劑量 (Maximum Tolerate Dose)、人體藥理作用等
11。如果在第一期臨床試驗，沒有出現不可接受的毒性 (Unacceptable Toxicity)，能夠支持試驗用新藥的安全性，第二期臨床試驗才會開 始進行
12。
第二期所關注的重點在試驗用新藥的有效性 (Efficacy) ，故第二期臨床試驗，
通常以 20~300 位的患者為受試者。以服用安慰劑 (Placebo) 或其他替代藥品的 控制組，和服用試驗用新藥的對照組做比較，以研究該試驗用新藥對於不同族群 的療效差異、劑量-療效資訊 (Dose-Response Information) 等。當然，第二期的 臨床試驗仍會繼續蒐集安全性資料
13，所有的資訊都會用來幫助第三期臨床試驗 的設計。第二期臨床試驗試驗結束後，開發藥廠和 FDA 通常會進行協商，以釐 清第三期的臨床試驗的規模
14。
第三期臨床試驗，通常以數百到數千位的患者為受試者，由於其在藥品核准 的重要性，也被稱為關鍵性試驗 (Pivotal Study)。其實內容很類似第二期臨床試 驗，只是規模更大，以求能看到更細緻的安全性及有效性資料，也才能釐清試驗 用新藥的整體風險利益關係 (Overall Risk-Benefit Relationship) ，作為未來是否 核准的判斷基礎
15。
當一個新藥被核准上市後，有些上市後研究或試驗仍會進行，主要包括第四 期臨床試驗、上市後監視 (Post-marketing Surveillance) 等。其中，由 FDA 依法
11 Mark Mathieu, supra note 4, at 7。
12 FDA, The FDA's Drug Review Process: Ensuring Drugs Are Safe and Effective (2014) available at http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/ucm143534.htm (last visited 2015.6.18)
13 Mark Mathieu, supra note 4, at 7。
14 FDA, The FDA’s Drug Review Process: Ensuring Drugs Are Safe and Effective, supra note 12, at 7。
15 Mark Mathieu, supra note 4, at 7。
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律強制要求者，被稱為上市後要求 (Post-Marketing Requirements, PMRs)；至於 那些由藥廠自行向 FDA 承諾，非強制性的研究與試驗，被稱為上市後承諾 (Post-marketing Commitments, PMCs)
16。
第二項 應繳交文件的準備、送件
試驗用藥品必須要提出新藥上市申請 (New Drug Application, NDA)，才能作 為藥品上市販售。送件以前，開發藥廠和 FDA 通常還會有另一次會面，以釐清 審查的重點。
NDA 要求開發藥廠繳交所有的相關資料，雖然每個國家的格式各有特色，
但也造成了藥廠、主管機關的困擾，甚至拖延了民眾取得藥品的時間。美國在多 年前，與日本、歐洲一同創立了國際醫藥法規協和會 (The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH) 影響，訂出通用技術文件 (Common Technical Document, CTD) 格式，盡可能整合各國的規定，讓藥廠可以以通用的文件格式，同時向三大藥品 主要市場申請藥品上市核准，如今此格式已經被多國採用
17。
根據 CTD 格式，NDA 送件內容需要包含三大面向：安全性(Safety)、有效 性(Efficacy)與品質(Quality)
18。當然，CTD 格式保留一定的彈性，其 Module1 就
16 美國 2007 年的修法 (FDAAA) 以前，所有上市後研究與試驗，被統稱為上市後承諾
(Post-market Commitment, PMC)。修法後，由於 FDA 有權要求藥廠進行上市後研究或上市 後臨床試驗，故才有 PMRs 與 PMCs 的分別。
FDA, Guidance for Industry: Postmarketing Studies and Clinical Trials – Implementation of Section 505(o)(3) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (April 2011) available at http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm 172001.pdf (last visited 2015.7.23)
17 我國也已經於 2012 年開始引進。新成分新藥自 2012 年 11 月開始、原料藥自 2013 年 7 月 開始、學名藥自 2014 年 7 月開始，都要使用 CTD 格式送件。available at
http://www.fda.gov.tw/TC/siteContent.aspx?sid=3225#.VaDv47kw_q4 (last visited 2015.07.11)
18 ICH, M4 : The Common Technical Document (2003)
available at http://www.ich.org/products/ctd.html (last visited 2015.7.23)
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開放各國依據當地法規，要求繳交技術性資料以外的其他資料，這當中包含了專 利資訊、各式切結書等。美國也不例外，本研究所要討論的專利連結制度，要求 藥廠繳交專利資訊、專利切結，就是被歸類在 Module1 中
19。
第三項 主管機關審查
NDA 申請人送件以後，FDA 轄下的藥物評估與研究中心 (Center for Drug Evaluation and Research, CDER)，會在送件日後的 60 日內
20，先初步評估其資料 是否達到最低要求，以及是否繳交規費 (User Fee)，決定是否受理該申請案。對 於未達到最低送件要求的申請案，CDER 會拒絕受理 (Refuse To File, RTF)；如 果已達到送件最低要求，僅是具有缺失 (deficiencies)，則會在前述 60 天的初步 審查期間結束後
21，於 14 天內將送件缺失通知申請人，被稱為 74 日信函 (74-Day Letters)
22。
確定受理後，CDER 即會按程序開始進行審查，由於審查需牽涉多種不同專 業，故會有不同專業領域 (Disciplines) 的部門進行審查，包含化學 (Chemistry)、
非臨床藥理與毒理學 (Nonclinical Pharmacology And Toxicology)、人體動力學與 生體可用率 (Human Pharmacokinetics And Bioavailability, HP&B)、臨床數據 (Clinical data)、統計(statistical)等，合稱為「主要審查」(Primary Review)，並由 一位法規專案主管 (Regulatory Project Manager) 負責協調各部門，並舉辦小組會
19 ICH, CTD Triangle (2003) available at
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/CTD_triangle.pdf (last visited 2014.12.1)
20 21 C.F.R.§ 314.101.
21 此時若 FDA 沒有進行特別表示，則該 NDA 被視為受理 (Filed)
22 FDA, CDER 21st Century Review Process Desk Reference Guide，p.26~42 (2014), 見 http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ManualofPoliciesProcedures/
UCM218757.htm (last visited 2015.6.18)
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議 (Team Meeting)、期中交流 (Mid Cycle Communication)
23。審查通過後，FDA 才會做出核准處分。
圖 2- 2 US FDA / CDER Review Timelines and Milestones24