藥品的核准前專利爭端解決程序－美國專利連結為借鏡 - 政大學術集成

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(1)國立政治大學法學院法律科際整合研究所碩士學位論文. 藥品的核准前專利爭端解決程序. 治政大－美國專利連結為借鏡立. ‧ 國. 學. Pre-Approval Patent Resolution Process of Drug Product. ‧. － Lessons From U.S. Patent Linkage. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 指導教授：沈宗倫博士研究生：吳東哲撰. 中華民國 104 年 12 月.

(2) 謝辭從生技到法律，從世新智慧所到政大法科所，轉眼間四年的時間就過去了，決定跨領域時的不安，首次接觸智慧財產時的生疏，以及初嘗藥品法規所感受到的博大精深都還歷歷在目，回想在這段過程中所受到的照顧，心中只有感謝。感謝法科所的沈宗倫老師，進入政大的第一年，我接受老師在法律英文寫作課堂上的震撼教育，那種一條一條講解專利授權契約的用心，讓我了解甚麼是做學問。在政大的最後一年，我又有幸在老師的指導下，嘗試將所學的跨領域知識化為論文，並接受法學院標準的檢視，面對我的錯誤與不足，沈老師總是願意直接點出，並不厭其煩的指導，一次次給予機會，讓我明瞭法律人應該具備的專業、素養與態度。. 政治大. 感謝熊誦梅法官和馮震宇老師，不但在政大智慧財產訴訟實務、生技管理學程上多有指導，還在百忙中擔任論文口試委員，依據對訴訟實務與生技產業的經. 立. 驗與了解，明確指出論文的缺陷與不足之處，讓我有機會修正，重新調整論文的架構，並進一步充實內容。. ‧ 國. 學. 感謝科智所的陳桂恆老師，大學時期就是受到老師的鼓舞，我才鼓起勇氣投. ‧. 入法律學習。進入政大就讀以後，陳老師總是充滿耐性，用輕鬆而深入的教學，在每一堂課程、學程、研討會、讀書會上，將學生一個個拎進門，教藥品查驗登記法規、教專利、教產業、教做決定，也教人生的方向與態度。這篇論文的撰寫契機，也是陳老師利用寫文章的機會，教導我如何搜尋美國 FDA 的文獻，並帶領我學習專利連結的細節，我才有機會投入研究。. n. er. io. sit. y. Nat. al. i n U. v. 感謝陽明的范明基老師、林滿玉老師，對於跨校選修的包容與接納，讓我即使身在法學院，仍然能夠回到熟悉的技術領域充實，還有給予我暑期實習機會的友霖生技查驗登記部、經濟部生醫推動小組，以及藥害救濟基金會，讓我在學習之虞，也能夠接觸實務工作。謝謝所有政大科智所、法科所的老師、同學和學長. Ch. engchi. 姐多年來的照顧與指導，特別是哈佛生技個案讀書會的所有成員，多年來陪伴我成長，在撰寫論文、找工作的過程中，給我好多的鼓勵和建議，希望未來即使離開學校，還是能繼續一同學習。最後，也是最重要的，感謝我的母親，二十多年來，每次晚歸夜裡迎上的笑容，每杯熬夜苦讀時身旁的熱水，是她對我無微不至的照顧與包容，讓我有機會完成碩士學業，並迎接下個階段的挑戰。本研究長達三百餘頁，但由於時間與作者能力的限制，可能還有許多錯誤與不足，若讀者撥冗閱讀後，發現有錯誤缺漏，或有不同的觀點，我很希望有榮幸接受各位的指導，歡迎各位將意見寄至 [email protected]。.

(3) 摘要美國作為醫藥技術的領導者，為了確保其利益，並維持其領導地位，不斷在各種貿易談判場合，向世界各國施加壓力，要求提供醫藥品更強力的智慧財產保護。台灣當然也不例外，在加入跨太平洋戰略經濟夥伴關係協議 (Trans-Pacific Partnership Agreement, TPP) 、簽訂臺美貿易暨投資架構協定 (Trade and Investment Framework Agreement, TIFA) 的壓力下，我國政府從 2014 年開始積極推動專利連結，雖然獲得美國商會肯定，但卻在國內業界卻引起十分強力的反彈。專利連結，本質上只是核准前專利爭端解決程序 (Pre-Approval Patent Resolution Process) 的其中一個類型而已。核准前專利爭端解決程序，就是在特定產品上市核准的准駁中，把專利侵權問題作為准駁的考量。國際上類似的制度主要出現在人用藥品、動物藥品中，通常是在允許引據他人安全性、有效性資料的藥品中 (類新藥、學名藥)。. 立. 政治大. ‧ 國. 學. 我國目前對類似制度的了解並不深，尤其缺乏對制度原生國－美國的全面性研究。本研究選擇以發展最早的藥品專利連結作為研究標的，並全面、深入分析其中每個機制的目的、立法/修法歷史 (含行政法規)、法院判決，探求其爭議的. ‧. 發展過程。在這個基礎上，本研究就引進的必要性、各種立法手段的選擇與優劣，提出「修正版柔性專利連結」，主要特徵在排除了自動停止核准期、重定核准日條款，使藥品審查和專利爭端大致維持獨立，並符合 TPP 的要求。希望本研究能夠幫助台灣建立一套明確、合理，且符合我國國情的核准前專利爭端解決程序。. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. i n U. v. 關鍵詞：核准前專利爭端解決程序、專利連結、專利扣合、專利登錄、專利切結、擬制侵權、自動停止核准期、自動停止發證期、180 天專屬期、橘皮書. engchi.

(4) Abstract As the phamaceutical industry’s market leader, the United States continues to call for strengthening patent protection for pharmaceutical products during every trade negotiation, to preserve its national profit and leadership. Taiwan, being highly interested in joining “Trans-Pacific Partnership Agreement” (TPP) and signing “Trade and Investment Framework Agreement” (TIFA) with the United States, Taiwan's government is actively promoting the “patent linkage” since 2014. Althougn the effort done by Taiwan's government is extremely welcomed by American Chamber of Commerce, the domestic industry, which is mainly organized with generic drug manufactors, has expressed their opposition resolutely. Patent linkage, as a kind of “pre-approval patent resolution process”, considers the possibility of patent infringement as a factor when issuing market approval. Such process are normally found in those countries that are trade partners of the United States, and espetially during the approval prosses of human-use drug products, animal drug products, which permits persons to rely on evidence or information concerning the safety and efficacy of a product that was previously approved.. 立. 政治大. ‧ 國. 學. ‧. Our current knowledge of pre-approval patent resolution process is limited, especially on how it was oranginally created in the United States. This research will focus on the purpose, enactment, amendment, court decisions, development, and issues of patent linkage, the first-of-its-kind which is established in 1984. On this basis, the reseach will then look back to what Taiwan has faced now, and provides recommendations on whether there is necessity of introdution, how to adjust the prosses, and how to enforce it, without serious abuse. This research propose “revised soft patent linkage”, which excludes automatic stay and re-date remedy, generally keeps the independence between drug approval and patent infringement, and at the. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. same time meets TPP requirement. The research hopes to help Taiwan establishing its own pre-approval patent resolution, fair, clear and meet the need of domestic and public the industry. Keywords： pre-approval patent resolution process, patent linkage, patent listing, patent certification, artificial infringement, automatic stay, 30-month-stay, 180-day exclusivity, generic exclusivity, orange book.

(5) 簡目錄第一章緒論 ........................................................................................................... 1 第一節第二節第三節第四節. 研究動機與範圍 ..................................................................................... 1 研究方法 ................................................................................................. 2 論文架構 ................................................................................................. 3 研究範圍與限制 ..................................................................................... 4. 第二章美國藥品上市核准流程 ........................................................................... 6. ‧. HWA 訂立後的發展 (1984~2003) ...................................................... 53 MMA 修正 (2003) ............................................................................... 54 MMA 修正後的發展 (2003~2015) ..................................................... 54 小結 ....................................................................................................... 55. io. sit. y. Nat. 第四節第五節第六節第七節. 何謂專利連結 ....................................................................................... 20 HWA 的起源 (1906~1962) .................................................................. 29 HWA 的立法 (1984) ............................................................................ 35. 學. 第一節第二節第三節. 政治大美國專利連結的定義、起源與修正 ................................................... 20 立. er. 第三章. 上市核准流程 ......................................................................................... 6 上市核准流程的彈性 ........................................................................... 13 小結 ....................................................................................................... 15. ‧ 國. 第一節第二節第三節. 第四章美國專利連結的規範與爭議 ................................................................. 56. al. n. v i n Ch 辨識階段 ............................................................................................... 56 U i e h n gc 強化階段 ............................................................................................... 86. 第一節第二節第三節. 獎勵/補償階段 .................................................................................... 169. 第五章藥品核准前專利爭端解決程序之討論與分析 ................................... 219 第一節第二節第三節第四節. 美國專利連結評析 ............................................................................. 219 我國現況 ............................................................................................. 227 立法建議 ............................................................................................. 267 結論 ..................................................................................................... 297. 參考資料.............................................................................................................. 300 第一節. 中文文獻 ............................................................................................. 300. 第二節. 外文文獻 ............................................................................................. 305.

(6) 詳目錄第一章緒論 ........................................................................................................... 1 第一節第二節第三節第四節. 研究動機與範圍 ..................................................................................... 1 研究方法 ................................................................................................. 2 論文架構 ................................................................................................. 3 研究範圍與限制 ..................................................................................... 4. 第二章美國藥品上市核准流程 ........................................................................... 6 第一節上市核准流程 ......................................................................................... 6 第一項證明安全性、有效性的科學試驗................................................ 8 第二項應繳交文件的準備、送件...........................................................11 第三項主管機關審查.............................................................................. 12 第二節上市核准流程的彈性 ........................................................................... 13. 立. 小結 ....................................................................................................... 15. 學. ‧ 國. 第三節. 政治大. 第三章美國專利連結的定義、起源與修正 ................................................... 20. ‧. 第一節何謂專利連結 ....................................................................................... 20 第一項從時序觀察.................................................................................. 20 第二項從架構觀察－辨識、強化、鼓勵/補償三部曲 .................... 26 第二節 HWA 的起源 (1906~1962) .................................................................. 29 第一項 Food and Drugs Act (1906).......................................................... 29 第二項 Food, Drug, and Cosmetic Act (1938) ......................................... 29 第三項 Kefauver-Harris Drug Amendments (1962) ................................ 30 第四項 Kefauver-Harris Drug Amendments 後的發展 (1962~1983) .... 31 第五項小結.............................................................................................. 34. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 第三節 HWA 的立法 (1984) ............................................................................ 35 第一項引據與非專利專屬期.................................................................. 38 第二項試驗免責與專利期間回復/延長 ................................................ 50 第三項專利連結...................................................................................... 52 第四項小結.............................................................................................. 52 第四節 HWA 訂立後的發展 (1984~2003) ...................................................... 53 第五節 MMA 修正 (2003) ............................................................................... 54 第六節 MMA 修正後的發展 (2003~2015) ..................................................... 54 第七節小結 ....................................................................................................... 55 第四章美國專利連結的規範與爭議 ................................................................. 56.

(7) 第一節辨識階段 ............................................................................................... 56 第一項專利登錄...................................................................................... 56 第二項專利切結...................................................................................... 75 第二節強化階段 ............................................................................................... 86 第一項送件通知...................................................................................... 86 第二項擬制侵權.................................................................................... 101 第三項 45 天期間................................................................................... 128 第四項 30 個月自動停止核准期........................................................... 132 第五項確認訴訟.................................................................................... 158 第三節獎勵/補償階段 .................................................................................... 169 第一項 180 天專屬期............................................................................. 169 第五章藥品核准前專利爭端解決程序之討論與分析 ................................... 219. 政治大. 第一節美國專利連結評析 ............................................................................. 219 第一項專利連結係對藥品專利「質的強化」.................................... 219. 立. ‧ 國. 學. 第二項制度缺陷.................................................................................... 220 第三項小結............................................................................................ 226 第二節我國現況 ............................................................................................. 227. ‧. 第一項產業面........................................................................................ 227 第二項法制面........................................................................................ 233 第三項國際現實面................................................................................ 243 第四項小結............................................................................................ 264 第三節立法建議 ............................................................................................. 267 第一項大方向：謹慎保守、暫緩引進................................................ 267 第二項立法建議.................................................................................... 268 第三項加強辨識功能............................................................................ 274 第四項提供藥品專利合理保護............................................................ 283 第五項適度鼓勵/補償學名藥廠 .......................................................... 294. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. 第六項打擊違反公平交易法的行為.................................................... 295 第四節結論 ..................................................................................................... 297 參考資料.............................................................................................................. 300 第一節中文文獻 ............................................................................................. 300 第一項專書............................................................................................ 300 第二項期刊論文.................................................................................... 300 第三項判決............................................................................................ 302 第四項其他............................................................................................ 302 第二節. 外文文獻 ............................................................................................. 305.

(8) 專書............................................................................................ 305 期刊論文.................................................................................... 305 判決............................................................................................ 306 其他.............................................................................................311. 立. 政治大. 學 ‧. ‧ 國 io. sit. y. Nat. n. al. er. 第一項第二項第三項第四項. Ch. engchi. i n U. v.

(9) 表次表 2- 1 上市申請途徑比較 ......................................................................................... 15 表 3- 1 HWA 之修正重點 (作者自行整理) .............................................................. 36 表 3- 2 現行橘皮書專屬期號碼 ................................................................................ 46 表 3- 3 HWA 非專利專屬期之比較 ........................................................................... 48 表 4- 1 登錄專利之種類 (作者自行整理)................................................................ 62 表 4- 2 2003 年以前，對不當登錄的救濟途徑比較 ................................................ 70 表 4- 3 專利切結/聲明之種類與效果 (作者自行整理) .......................................... 79 表 4- 4 失權事由比較 (作者自行整理)................................................................... 203 表 4- 5 「未於時限內上市」失權事由之架構 (作者自行整理).......................... 205 表 5- 1 武田 v. 健亞案之訴訟歷史 (作者自行整理) ............................................. 240 表 5- 2 2015 年 TPP 二方案與美國專利連結之比較 (作者自行整理)................. 261. 立. 政治大圖次. ‧ 國. 學. 圖 2- 1 New Drug Development Process chart .............................................................. 7 圖 2- 2 US FDA / CDER Review Timelines and Milestones ...................................... 13 圖 3- 1 專利連結架構圖 (作者自行整理)................................................................. 28. ‧. n. al. er. io. sit. y. Nat. 圖 3- 2 Hatch-Waxman Amendments 的立法架構 (作者自行整理) ........................ 38 圖 4- 1 登錄相關法規的發展簡史 (作者自行整理)................................................. 57 圖 4- 2 切結相關法規的發展簡史 (作者自行整理)................................................. 76 圖 4- 3 送件通知相關法規的發展簡史 (作者自行整理)......................................... 89 圖 4- 4 自動停止核准期相關法規的發展簡史 (作者自行整理)........................... 136 圖 4- 5 自動停止核准期的終止事由，含 2015 年修正草案 (作者自行整理)..... 146 圖 4- 6 180 天專屬期相關法規的發展簡史 (作者自行整理)................................ 171 圖 5- 1 2011 年我國藥品市場佔全球比重 .............................................................. 228 圖 5- 2 我國健保支出之比例 (依廠商)................................................................... 229. Ch. engchi. i n U. v. 圖 5- 3 我國健保支出之比例 (依專利有無).......................................................... 231 圖 5- 4 藥品核准前專利爭端解決程序在 TPP 中之談判 (作者自行整理) .......... 248 圖 5- 5 TPP「美國版本」藥品核准前專利爭端解決程序 (作者自行整理) ........ 252 圖 5- 6 TPP「美日版本」藥品核准前專利爭端解決程序 (作者自行整理) ........ 256 圖 5- 7 TPP「祕魯版本」藥品核准前專利爭端解決程序 (作者自行整理) ........ 258 圖 5- 8 TPP「折衷版本」藥品核准前專利爭端解決程序 (作者自行整理) ........ 260 圖 5- 9 修正版柔性專利連結架構 (本研究自行提出)........................................... 270.

(10) 第一章緒論第一節研究動機與範圍美國作為醫藥技術的領導者，為了確保部分原開發藥廠的利益，不斷在各種貿易談判場合，向世界各國施加壓力，提供醫藥品更強力的智慧財產保護，包括我國積極想要加入的跨太平洋夥伴協定 (Trans-Pacific Partnership, TPP)。我國在種種壓力下，我國政府從 2014 年開始積極推動專利連結，雖然獲得美國商會肯定，但卻在國內業界卻引起十分強力的反彈。. 政治大專利連結，本質上只是核准前專利爭端解決程序立. (Pre-Approval Patent. ‧ 國. 學. Resolution Process) 的其中一個類型而已。核准前專利爭端解決程序的初衷，是在特定產品申請上市核准後、實際上市前，透過給予專利權人、上市核准申請人. ‧. 誘因，鼓勵雙方先釐清專利侵權問題，減低未來訴訟的風險，加速產品上市，促. sit. y. Nat. 進公眾利益。光是在美國，核准前專利爭端解決程序就有「專利連結」 (Patent. io. n. al. er. Linkage)、「專利舞蹈」 (Patent Dance) 兩種類型，發展已有 31 年。. i n U. v. 我國對相關議題的討論還在起步中，且多忽略美國當時的立法背景、歷次修. Ch. engchi. 法的原因及效果、法院判決發展，以及目前的制度缺失，如果在欠缺了解、配套的情況下貿然引進，恐將造成嚴重的後果。本研究將全面、深入分析美國專利爭端解決程序 (Pre-Approval Patent Resolution Process) 的制度發展過程，並整理數十年來法院所累積的爭議，做為我國立法的參考。為了能夠完整了解美國 31 年來的發展過程，本研究將從 1984 年的藥價競爭及專利權期間回復法案 (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act, Hatch-Waxman Act, HWA) 出發，探討「專利連結」起源、立法、修正的過程，與法院相關爭議的發展，作為後續立法建議的討論基礎。 1.

(11) 其次，為了提出適合我國的核准前專利爭端解決程序，本研究有必要探討我國目前的藥品專利訴訟。在智慧財產法院成立前，我國就有外商利用定暫時狀態假處分，達到類似專利連結的效果的案例。本研究將回顧近年幾個較具代表性的藥品專利訴訟，以及我國智財法院成立後相關法律的變更，釐清是否與引進核准前專利爭端解決程序有所衝突。最後，在瞭解美國相關發展、我國既有架構的基礎之上，本研究將實際就引進的必要性、各種立法手段的選擇與優劣，提出具體方案，希望能夠幫助台灣建立一套明確、合理，且符合我國國情的核准前專利爭端解決程序。. 立. 政治大第二節研究方法. ‧ 國. 學. 本研究之主要目的，是釐清美國 1984 年以來的經驗，以利我國發展合理、. ‧. 具本土特色的核准前專利爭端解決程序，所使用之研究方法，包含文獻分析法、歷史研究法及比較法。. sit. y. Nat. n. al. er. io. 文獻分析法、歷史研究法方面，由於美國 1984 年以來的立法、修正所面臨. i n U. v. 的時空背景、外力因素，和我國目前的狀況有很大的差異，故有必要準確了解每. Ch. engchi. 次立法/修法的背景、緣由、修正細節、後續執行，及法院如何適用該等規定，故本研究以美國藥政主管機關、法院、準司法機關的文獻作為研究基礎，包含法律、行政法規、行政指導、官方研究報告及法律判決，整理出每次法律變動和司法判決發展間的關係；比較法方面，雖然我國並未特別引進實質的核准前專利爭端解決程序，但確實存在核准前的藥品專利訴訟，本研究除了整理我國現有的狀況，也會將美國的制度與我國加以比較，釐清差異所在，並深入分析是否有引進新制度/修改現有制度的必要。本研究所使用的資料來源，在美國法方面，包含 Legal Information Institute (LII)、The U.S. Government Publishing Office (GPO)、The Library of Congress 2.

(12) (THOMAS)、The Food and Drug Administration (FDA)、Westlaw® 、LexisNexis® 等；在我國法方面，包含食品藥物管理署、經濟部智慧財產局、智慧財產法院、司法院法學資料檢索系統、法務部全國法規資料庫、臺灣博碩士論文知識加值系統、臺灣期刊論文索引系統、法源法學論著資料庫、月旦法學知識庫等。. 第三節論文架構除了緒論、結論以外，本研究共分為五大部分：第一，美國藥品上市核准流程；第二，專利連結的歷史概述；第三，專利連結相關爭議與分析；第四，討論. 政治大差異以後，以美國的數十年經驗和我國既有的法律架構為基礎，探討我國是否需立. 與分析，在介紹我國目前所面臨的國際情勢、國內產業現況，以及國內法律面的. ‧ 國. 學. 要核准前專利爭端解決程序，如果要引進，又應如何兼顧貿易協定、美國的壓力及我國的產業需求、現有法制、公眾利益，創造一套明確、合理，且符合我國國. ‧. 情的核准前專利爭端解決程序。. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 3. i n U. v.

(13) 第四節研究範圍與限制由於篇幅所限，本文著重在制度的深入介紹，以及 31 年來的發展，如之前所述，核准前專利爭端解決程序的爭議極其複雜，且仍在發展中，以下描述相關議題的研究展望，預計未來會繼續研究。第一，美國專利連結存在大量爭議，由於本研究研究的領域係外國法，不容易判別次級文獻是否忠實呈現美國的法律規定，在優先追求資訊之正確性的前提下，除了法律與行政法規的本研究以外，大多使用立法紀錄、行政法規修正說明、. 政治大指標案例存在行政函釋、公民請願中，但鑒於時間與篇幅，以及多次的法律變更立. 判決、官方報告等。美國發展核准前專利爭端解決程序已達 30 多年，尚有許多. ‧ 國. 學. 的複雜性，本研究很可能沒有全部網羅，還值得進一步探討。. ‧. 第二，美國尚有另一套核准前專利爭端解決程序：專利舞蹈 (Patent Dance)，並未納入本研究研究範圍。專利舞蹈是在 2009 年才建立，和專利連結間存在非. y. Nat. io. sit. 常大的差異，展現出美國對既有專利連結制度的不滿與反思，並修改成為另一套. n. al. er. 新的制度，具有非常高的研究價值。. Ch. engchi. i n U. v. 第三，拋開美國原生的專利連結、專利舞蹈，這也不是第一次美國壓迫其他國家建立核准前爭端解決程序，包含加拿大、中南美洲 (智利、墨西哥、秘魯)、澳洲、東南亞 (新加坡、馬來西亞)、東亞 (日本、大陸)、韓國，也都有類似的制度在施行1，各國也各有其特別的立法手段，嘗試解決美國原生專利連結的濫用問題，其中又以發展較久的加拿大、與 TPP 要求相似的祕魯、改變幅度較大的澳洲、最新引進類似制度的韓國，最具研究價值與急迫性。. 1. 謝欣晏、蘇郁珊，試以美國雙邊貿易協定分析其推動藥品專利連結規範對台灣之影響，經貿法訊第 166 期 (2014) ,available at http://www.tradelaw.nccu.edu.tw/epaper/no166/1.pdf (last visited 2014.12.30). 4.

(14) 第四，我國引進專利連結的藥事法修正草案，雖然政府研究報告預計於 2015 年 12 月出爐，但負責主要立法工作的食品藥物管理署藥品組、中研院法律研究所、台北大學，並未在公開研討會上透漏其細節，計畫的內容在短時間內也不會在 GRB 系統上公開，未來如果公開，還可以進一步論述、比較。第六，美國專利連結相關的行政法規，正在進行 1994 年以來最大規模的修法，但在本文撰寫過程中，草案進度僅結束公開評論，已知有 13 個藥廠提出意見，可見其爭議性，由於 FDA 尚未提出最終版本行政法規，如果未來美國完成這次重要修法，也有必要重新檢視本文的建議。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 5. i n U. v.

(15) 第二章美國藥品上市核准流程藥品專利連結 (Patent Linkage) 是所有核准前專利爭端解決程序的鼻祖，由美國於 1984 年的藥價競爭及專利權期間回復法案 (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act, Hatch-Waxman Act, HWA) 中引進，把藥品上市核准與專利之間互相掛勾。要看清專利連結的全貌，勢必要先對藥品上市核准流程先有所了解。並非所有藥品都要經過完整的上市核准流程，比如機制或成分是否新穎、適. 政治大唯一醫療選擇等。簡單的說，因為每個藥品所帶給病患的利益、先天上的風險立. 應症選擇、既有數據可否支持所申請藥品的安全性與有效性、是否為該適應症的 2. ‧ 國. 學. 有所差異，依據利益-風險 (benefit-risk assessment) 所設計的藥品上市核准流程，當然也會有所不同，以減少不必要的試驗風險。. ‧. 1984 年以後，藥品上市核准流程劃分為兩大類：完整新藥上市申請 (New. y. Nat. io. sit. Drug Application, NDA) 和簡易新藥上市申請 (Abbreviated New Drug Application,. n. al. er. ANDA)。NDA 又可以分為 505(b)(1) 純新藥、505(b)(2) 類新藥；ANDA 則專指. Ch. i n U. v. 505(j) 學名藥，以下將大致敘述這三種不同核准流程的區別。. engchi. 第一節上市核准流程先從最基本的一般性新分子實體 (New Molecular Entities, NMEs) 3 依據 505(b)(1) 提出的完整新藥上市申請 (New Drug Application, NDA) 進行說明，核. 2. 較為極端的例子，比方 911 時期的炭疽熱用藥，輻射汙染治療藥物，可能因為人道問題而無法進行臨床試驗；慢性疾病藥物，其臨床試驗人數可能達數萬人之譜；又如癌症藥物，因為其高毒性的特性使然，第一期臨床試驗可能不以健康者為受試對象。. 3. 此處指已知或未知化合物，從未在人體上宣稱適應症而為使用，且未經 FDA 審查者。 FDA 出於審查的目的，將藥物加以分類，其中之一就是「新分子實體」 (New Molecular Entities, NMEs)，由於未知的程度較高，必須接受最高密度的審查，在 FDA 中化學物種類. 6.

(16) 准流程 (drug review process) 可以分為三個步驟：(1) 證明安全性、有效性的科學試驗、(2) 應繳交文件的準備、送件、(3) 主管機關審查4。圖 2- 1 New Drug Development Process chart5. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. i n U. v. (Chemical Type) 編號為 1 。被歸類為 NMEs 的分子，又可以劃分為兩個種類：其一是含有 FDA 未核准過的「活性部位」 (Active Moiety)，可能是作為藥品的單一有效成分，或複數有效成分之一；其二則比較特殊，縱然其所含有的活性部位，非常類似 (closely related) FDA 先前已經核准者，但仍然因為其特性，被劃入 NMEs 進行高密度審查，比方依據公共健康服務法 (Public Health Service Act) 42 U.S.C § 262(a) 提出申請的生技藥品 (biological products)。又，「新分子實體」(NME) 和「新化學分子實體」(New Chemical Entity, NCE) 不同，前者是 FDA 在行政上，為了界定未核准藥品的審查密度所為的分類，範圍較大；後者則用來確定一個已核准藥品，是否能夠取得非專利專屬期，為 HWA 所使用的正式用語，範圍較小。 FDA, New Drugs at FDA: CDER’s New Molecular Entities and New Therapeutic Biological Products (2015), available at http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm20025676.htm (last visited 2015.6.18) 4. Mark Mathieu, New Drug Development: A Regulatory Overview, PAREXEL International Corp,p.3 (8th ed. 2008). 5. FDA, New Drug Development and Review Process (2012), available at http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm053131.h tm (last visited 2015.10.26). 7.

(17) 第一項證明安全性、有效性的科學試驗. 第一款臨床前試驗 (Pre-Clinical Trials) 由於臨床試驗所需資源極鉅，且未知化合物對受試者造成很大風險，不管從原開發藥廠或是美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 的角度，都希望在進行試驗以前，獲得未試驗藥品的初步安全性數據，以支持第一次人體使用。獲得這些初步數據的方式有二：其一，直接引用公開文獻，或者引據 (rely on) 他人送件資料；其二，自行或委託進行臨床前試驗 (Pre-Clinical Trials) 6. 。. 立. 政治大. ‧ 國. 學. 臨床前試驗 (Pre-Clinical Trials) 是動物試驗，內容包含藥品的毒理、藥理試驗。FDA 要求臨床前試驗至少要顯示(1)藥理機轉、(2)兩個物種的毒性測試，以. ‧. 及(3)短期的毒性測試，期間則隨著藥品的使用方式，有個案差異7。應該注意的. io. er. 可能需要先以動物試驗初步驗證，比方長期毒性等。. sit. y. Nat. 是，動物試驗和人體臨床試驗的時間會有所重疊，隨著試驗進行、設計改變，都. n. a. iv. l C (Investigational 第二款試驗用新藥上市申請 n New Drug Application, IND). hengchi U. 6. FDA, Guidance for Industry Applications Covered by Section 505(b)(2) , p2 (1999) available at http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidances/ucm079345.pdf (last visited 2015.3.6). 7. FDA, Drug Development and Review Definitions, Pre-Clinical Research (2014) available at http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved /ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/ucm176522.htm (last visited 2015.6.18). 8.

(18) 一旦有充足的臨床前數據，能證明首次使用於人體是相對安全的，就可以提出試驗用新藥上市申請 (Investigational New Drug Application, IND)，以進入臨床試驗。 IND 須提供的資料，包含 (1) 動物藥理作用及毒性試驗 (Animal Pharmacology and Toxicology Studies)、(2) 製造資訊 (Manufacturing Information)、 (3) 臨床試驗計劃 (Clinical Development Plan)及(4) 首個要進行的臨床試驗計劃書與計畫主持人資訊 (Clinical Protocols and Investigator Information)8。. 政治大請人就可以開始進行臨床試驗，反之，FDA 若在這期間發現潛在安全性風險，立. 美國對 IND 採雙軌、彈性的控管，FDA 若未在 30 天內回覆 IND 申請，申. 就會通知 IND 申請人，直到該風險被處理後，才能進入臨床試驗9。另一方面，. ‧ 國. 學. IND 也需要向實際進行臨床試驗的倫理委員會 (Institutional Review Board, IRB). ‧. 同步提出申請，但醫院 IRB 的運作方式各有差異10。. y. Nat. n. er. io. al. sit. 第三款臨床試驗 (Clinical Trials). v. 臨床試驗(Clinical Trials)是人體試驗，大致可以分為三期。. Ch. engchi. i n U. 第一期臨床試驗，通常以 20~80 位健康對象的作為受試者，其主要目的在研究試驗用新藥 (Investigational New Drug) 的安全性 (Safty)，以及如何在人體被代謝、排出。透過不斷提高給予受試者的劑量，觀察副作用的產生，並藉此研究. 8. FDA, Investigational New Drug (IND) Application (2014) available at http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/app rovalapplications/investigationalnewdrugindapplication/default.htm (last visited 2015.6.18). 9. Id.. 10. FDA, Institutional Review Boards (IRBs) and Protection of Human Subjects in Clinical Trials (2009) available at http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/uc m164171.htm (last visited 2014.12.11). 9.

(19) 未來臨床試驗的起始劑量、安全劑量區間、最高可容忍劑量 (Maximum Tolerate Dose)、人體藥理作用等11。如果在第一期臨床試驗，沒有出現不可接受的毒性 (Unacceptable Toxicity)，能夠支持試驗用新藥的安全性，第二期臨床試驗才會開始進行12。第二期所關注的重點在試驗用新藥的有效性 (Efficacy) ，故第二期臨床試驗，通常以 20~300 位的患者為受試者。以服用安慰劑 (Placebo) 或其他替代藥品的控制組，和服用試驗用新藥的對照組做比較，以研究該試驗用新藥對於不同族群的療效差異、劑量-療效資訊 (Dose-Response Information) 等。當然，第二期的. 政治大. 臨床試驗仍會繼續蒐集安全性資料13，所有的資訊都會用來幫助第三期臨床試驗. 立. 的設計。第二期臨床試驗試驗結束後，開發藥廠和 FDA 通常會進行協商，以釐. ‧ 國. 學. 清第三期的臨床試驗的規模14。. ‧. 第三期臨床試驗，通常以數百到數千位的患者為受試者，由於其在藥品核准. sit. y. Nat. 的重要性，也被稱為關鍵性試驗 (Pivotal Study)。其實內容很類似第二期臨床試. io. er. 驗，只是規模更大，以求能看到更細緻的安全性及有效性資料，也才能釐清試驗用新藥的整體風險利益關係 (Overall Risk-Benefit Relationship) ，作為未來是否. al. n. 15. 核准的判斷基礎。. Ch. engchi. i n U. v. 當一個新藥被核准上市後，有些上市後研究或試驗仍會進行，主要包括第四期臨床試驗、上市後監視 (Post-marketing Surveillance) 等。其中，由 FDA 依法. 11. Mark Mathieu, supra note 4, at 7。. 12. FDA, The FDA's Drug Review Process: Ensuring Drugs Are Safe and Effective (2014) available at http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/ucm143534.htm (last visited 2015.6.18). 13. Mark Mathieu, supra note 4, at 7。. 14. FDA, The FDA’s Drug Review Process: Ensuring Drugs Are Safe and Effective, supra note 12, at 7。. 15. Mark Mathieu, supra note 4, at 7。. 10.

(20) 律強制要求者，被稱為上市後要求 (Post-Marketing Requirements, PMRs)；至於那些由藥廠自行向 FDA 承諾，非強制性的研究與試驗，被稱為上市後承諾 (Post-marketing Commitments, PMCs)16。. 第二項應繳交文件的準備、送件試驗用藥品必須要提出新藥上市申請 (New Drug Application, NDA)，才能作為藥品上市販售。送件以前，開發藥廠和 FDA 通常還會有另一次會面，以釐清審查的重點。. 治政 NDA 要求開發藥廠繳交所有的相關資料，雖然每個國家的格式各有特色，大立但也造成了藥廠、主管機關的困擾，甚至拖延了民眾取得藥品的時間。美國在多 ‧ 國. 學. 年前，與日本、歐洲一同創立了國際醫藥法規協和會 (The International Conference. ‧. on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH) 影響，訂出通用技術文件 (Common Technical Document, CTD). y. Nat. io. sit. 格式，盡可能整合各國的規定，讓藥廠可以以通用的文件格式，同時向三大藥品. n. al. er. 主要市場申請藥品上市核准，如今此格式已經被多國採用17。. Ch. engchi. i n U. v. 根據 CTD 格式，NDA 送件內容需要包含三大面向：安全性(Safety)、有效性(Efficacy)與品質(Quality)18。當然，CTD 格式保留一定的彈性，其 Module1 就. 16. 美國 2007 年的修法 (FDAAA) 以前，所有上市後研究與試驗，被統稱為上市後承諾 (Post-market Commitment, PMC)。修法後，由於 FDA 有權要求藥廠進行上市後研究或上市後臨床試驗，故才有 PMRs 與 PMCs 的分別。 FDA, Guidance for Industry: Postmarketing Studies and Clinical Trials – Implementation of Section 505(o)(3) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (April 2011) available at http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm 172001.pdf (last visited 2015.7.23). 17. 我國也已經於 2012 年開始引進。新成分新藥自 2012 年 11 月開始、原料藥自 2013 年 7 月開始、學名藥自 2014 年 7 月開始，都要使用 CTD 格式送件。available at http://www.fda.gov.tw/TC/siteContent.aspx?sid=3225#.VaDv47kw_q4 (last visited 2015.07.11). 18. ICH, M4 : The Common Technical Document (2003) available at http://www.ich.org/products/ctd.html (last visited 2015.7.23). 11.

(21) 開放各國依據當地法規，要求繳交技術性資料以外的其他資料，這當中包含了專利資訊、各式切結書等。美國也不例外，本研究所要討論的專利連結制度，要求藥廠繳交專利資訊、專利切結，就是被歸類在 Module1 中19。. 第三項主管機關審查 NDA 申請人送件以後，FDA 轄下的藥物評估與研究中心 (Center for Drug Evaluation and Research, CDER)，會在送件日後的 60 日內20，先初步評估其資料是否達到最低要求，以及是否繳交規費 (User Fee)，決定是否受理該申請案。對. 政治大果已達到送件最低要求，僅是具有缺失 (deficiencies)，則會在前述 60 天的初步立於未達到最低送件要求的申請案，CDER 會拒絕受理 (Refuse To File, RTF)；如. ‧. ‧ 國. Letters)22。. 學. 審查期間結束後21，於 14 天內將送件缺失通知申請人，被稱為 74 日信函 (74-Day. 確定受理後，CDER 即會按程序開始進行審查，由於審查需牽涉多種不同專. y. Nat. io. sit. 業，故會有不同專業領域 (Disciplines) 的部門進行審查，包含化學 (Chemistry)、. n. al. er. 非臨床藥理與毒理學 (Nonclinical Pharmacology And Toxicology)、人體動力學與. Ch. i n U. v. 生體可用率 (Human Pharmacokinetics And Bioavailability, HP&B)、臨床數據. engchi. (Clinical data)、統計(statistical)等，合稱為「主要審查」(Primary Review)，並由一位法規專案主管 (Regulatory Project Manager) 負責協調各部門，並舉辦小組會. 19. ICH, CTD Triangle (2003) available at http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/CTD_triangle.pdf (last visited 2014.12.1). 20. 21 C.F.R.§ 314.101.. 21. 此時若 FDA 沒有進行特別表示，則該 NDA 被視為受理 (Filed). 22. FDA, CDER 21st Century Review Process Desk Reference Guide，p.26~42 (2014), 見 http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ManualofPoliciesProcedures/ UCM218757.htm (last visited 2015.6.18). 12.

(22) 議 (Team Meeting)、期中交流 (Mid Cycle Communication)23。審查通過後，FDA 才會做出核准處分。圖 2- 2 US FDA / CDER Review Timelines and Milestones24. 立. 政治大. Nat. sit. y. ‧. ‧ 國. 學. 第二節上市核准流程的彈性. io. er. HWA 之所以影響深遠，就是為上市核准流程增加彈性，開放引據他人試驗資料，以加速藥品的上市。505(b)(2) 類新藥和 505(j)/ANDA 學名藥，都是 1984. al. n. v i n Ch 年 HWA 所創造出來的核准途徑，透過開放引據 U on) 他人的試驗數據，得 e n g c h i (rely 一部分或完全減免安全性、有效性試驗資料，以減少不必要資源投入，加速藥品上市，在這之前，所有藥品都要繳交完整報告。 505(b)(2) 類新藥通常是對既有藥品的改良，比方新劑型、新劑量、新使用. 途徑、新適應症等，在沒有被授權的情況下，引據對照藥品的部分送件資料，以減免部分安全性、有效性試驗，並依 505(b)(2)提出 NDA、取得上市核准。不過，. 23. Id.。. 24. Id. at 1.. 13.

(23) 如果該藥廠獲得引據的授權，或者自食其力進臨床試驗，產出自己的安全性、有效性資料而提出完整報告，也可以依據 505(b)(1) 提出 NDA 並取得上市核准。 505(j) 學名藥，或者稱為簡易新藥上市申請 ANDA (Abbreviated New Drug Application)，以相同劑型、劑量、治療方法等，完全引據對照藥品安全性、有效性資料的申請途徑。ANDA 和 505(b)(1)、505(b)(2) 兩種 NDA 最大的不同，就是不需要繳交完整報告，以較簡單生物相等性試驗為替代，免除證明安全性、有效性的臨床前、臨床試驗。. 政治大交完整報告 (Full Report)，差別在於是否有獲得授權引據他人試驗資料。505(b)(1) 立應該注意的是，505(b)(1) 純新藥和 505(b)(2) 類新藥都屬於 NDA，需要繳. 純新藥及 505(b)(2)類新藥上市以後，由於法律鼓勵新藥研發，故能夠取得非專利. ‧ 國. 學. 專屬期. (non-patent exclusivity) 、專利期間回復 / 延長. (patent term. ‧. restoration/extension)，也都能在橘皮書上進行專利登錄。相對的，505(j)學名藥. sit. y. Nat. 在現行法律、行政法規上，尚無法獲得以上三種獎勵，但是可以在挑戰登錄專利. io. n. al. er. 成功以後，獲得 180 天專屬期。. Ch. engchi. 14. i n U. v.

(24) 上市申請途徑25. 未取得授權之. 臨床前/臨床試驗法源. 引據比例. 要求. 505(b)(1) NDA. 0%. 完整. 21 U.S.C. § 355 (b)(1). 505(b)(2) NDA. 1~99%. 中 (視個案而定). 21 U.S.C. § 355 (b)(2). 505(j) ANDA. 100%. 無 (僅需 BE26). 21 U.S.C. § 355 (j). 表 2- 1 上市申請途徑比較27. 第三節小結. 政治大. 根據本章的介紹，可以知道藥品審查和專利制度，其目的、判斷方式、所需. 立. 要的專業與概念，都具有根本上的差異。. ‧ 國. 學. 藥品審查與專利制度的目的不同。藥品審查的目的是增進國民健康，故建立. ‧. 上市核准制度，把關國民用藥的安全、有效與品質；專利制度則是以賦予一定期. sit. y. Nat. 間排他權，鼓勵產業創新，因此設立審查制度把關創作的產業利用性、新穎性、. io. al. n. 一個化合物沒有專利，卻獲得藥品上市核准。. Ch. engchi. er. 進步性。一個化合物可能符合專利的要求，而無法取得藥品上市核准28；也可能. i n U. v. 25. 505(b)(1)、505(b)(2)和 505(j)的稱呼，是源自於 HWA 中的條號，分別代表了純新藥、類新藥、學名藥三種不同的上市申請途徑，後來變為美國現行法的 21 U.S.C. § 355 (b)(1)、21 U.S.C. § 355 (b)(2)和 21 U.S.C. § 355 (j)。直到今日，美國的主管機關、業界，仍大多沿用原本的稱呼，本文從之。. 26. 即生物相等性試驗 (Bioequivalence test) 的簡稱，在 ANDA 中用來取代臨床前/臨床試驗，證明與原廠藥品相同的標準。. 27. 吳東哲、陳桂恒，美國藥品專利連結與橘皮書登錄制度相關規範：對台灣之影響，頁 16， 2015 年，available at http://www.lawbank.com.tw/treatise/dt_article.aspx?AID=D000023512 (last visited 2015.6.18). 28. 比方一化合物以動物試驗結果，申請使用方法專利 (method of use) 獲准，但在實際申請藥品查驗登記時，卻因為人體與動物的不同，不能證明該化合物對人體的安全、有效，或者在實際生產時未確保一致的品質，而無法取得核准。. 15.

(25) 藥品審查與專利制度的判斷概念不同。第一個例子，專利法上的「新穎性」，與藥品審查中的「新藥」、「新化學分子」、「新化學成分」是完全不同的概念，不可謂在專利法下受保護的化合物，在藥品審查中就一定要受到特別優待29。在專利法上具有新穎性、進步性而受專利保護的化合物，在藥品審查中可能是循 505(b)(2)/ANDA 取得上市核准，引據他人安全性、有效性試驗資料的類新藥、學名藥30；反過來說，一個在專利法上不具有新穎性、進步性的已知化合物，可能在藥品審查中，卻因從未只被允許以 505(b)(1)完整報告取得上市核准31。第二個例子，專利法上侵權判斷中的「相同」 (same)，是指現實上的完全. 政治大. 相同，和藥品審查中學名藥與對照藥品間的「相等」 (equivalent)，指安全性與. 立. 有效性的相似，兩個概念有很大的差距32，不能說一個藥品與對照藥品間具有相. ‧ 國. 學. 等性，就比較可能侵犯對照藥品上的專利權。一個在專利法上因為落入申請專利範圍，而被認為與專利相同的化合物，可能在藥品審查上完全未引據他人的送件. ‧. 資料 (撇開獲得授權的狀況)，完全迴避相等性的審查，以 505(b)(1)完整報告取. Nat. sit. y. 得上市核准；相對的，一個在專利法上完全未侵犯任何專利的化合物，卻可能引. n. al. er. io. 據了公開文獻或他人試驗資料，以 505(b)(2)/ANDA 取得上市核准。. Ch. engchi. i n U. v. 29. 藥品法規，對於值得鼓勵的臨床試驗，設有自己的鼓勵規定。比方非專利專屬期，若化合物被認定為新化學分子 (New Chemical Entity)、進行必要的新臨床試驗、針對罕見疾病患者進行臨床試驗、針對兒童進行倫床試驗，可獲得 6 個月~7 年的獨佔期間，排除後續競爭者取得上市許可。在我國，甚至只要進行引進外國試驗資料的銜接性試驗，都可以取得類似的保護。. 30. 比方學名藥廠 Momenta，仍可以就比較新的製造方法、確效方法取得 US 7575886 專利，並阻擋其他學名藥廠上市。見 Momenta Pharmaceuticals v. Amphastar Pharma., 686 F.3d 1348 (Fed. Cir. 2012). 31. 老成份卻是新藥的例子，比方將本草綱目中所記載，疑似具有療效的食品，將其中的有效成分抽出後，以高純度、高濃度用於治療疾病，並申請藥品上市審查，仍是新成分新藥。由於從未有人以如此方式使用該化合物，可能須重作人體安全性、有效性試驗，只能已完成報告依 505(b)(1)送件。. 32. 若真要比較，學名藥與對照藥品間的藥劑相等性、生物相等性、療效相等性等概念，都是效果上所呈現的相等，或許和專利法上的均等論比較接近，但前三者具有相當的彈性，甚至可以減免，範圍可能比均等論要大得多。. 16.

(26) 藥品審查與專利制度的所需專業也不同。藥品審查是由 FDA 內具有藥學專業的技術人員，透過試驗審查、查廠、上市前核准、上市後監測等手段，把關國民用藥安全；專利審查則是 USPTO 中，具備各領域通常知識的專利審查官做初步審查，授予專利後，才透過法院、行政程序審查有效性、執行排他權。把兩個目的、判斷概念、所需要的專業都不同的制度，硬是綁在一起，而且還是把專利做為藥品上市許可的准駁主要考量，當然會引起非常複雜的爭議，也是專利連結制度最大的問題所在，本研究在後續章節所要討論的爭議，也僅僅是其中因法院訴訟而浮現的冰山一角罷了。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. Ch. engchi. 17. i n U. v.

(27) 美國專利連結的歷史核准前專利爭端解決程序最早、最悠久的類型，是 1984 年 HWA 下的藥品專利連結。由於這是一段長達 30 年的過程，因此本研究希望先簡介對這段歷史，釐清美國究竟是在甚麼樣的背景下，為了解決甚麼樣的問題，才決定把專利和藥品審查程序予以結合，後續又有甚麼樣的爭議與修正，目前的制度現狀又是如何？ 1906 年~1983 年間，因一連串食安、藥害事件的刺激，藥品上市前核准制度. 政治大. 逐漸建立，但在過程中，FDA 嚴苛/冗長的審查及專利訴訟，導致當時藥品缺乏競爭、價格高昂。. 立. ‧ 國. 學. 1984 年的 HWA，一口氣建立了引據、資料專屬、試驗免責、專利延長、專利連結。其中的專利連結制度，把藥品審查、專利兩個牽涉不同專業、基於不同. ‧. 目的、由不同主管機關管轄、又需要不同管理方式的制度，硬是加以連結，導致. Nat. sit. y. 30 多年來紛擾不斷。在早期法院對制度不甚了解、主管機關缺乏專業的情況下，. er. io. 直到今天，幾乎背離了 HWA 鼓勵藥品快速上市、加速競爭的核心功能。. al. n. v i n Ch 1984~2003 間，是專利連結制度最為爭議的一段期間，由於 HWA 的文字過 engchi U. 於簡略，行政法規又因為制度的複雜度，遲至 1994 年才上路。行政法規制定後，許多訴訟大量出現，或許是由於當時法院缺乏對專利連結的認識，將原本可以避免濫用的法規，以牴觸法律規定為由宣判無效；另一方面，FDA 執法的消極，. 以及不當登錄缺乏救濟手段的現實，最終導致專利制度的濫用達到頂峰，引來 FTC 的強力批評，FDA 才開始改變態度，國會也才趕緊修法。 2003 年，FDA 修正行政法規，國會也於同年稍晚通過了 Medicare 處方用藥改善及現代化法案 (Medicare Prescription Drug, Improvement, and Modernization. 18.

(28) Act, MMA)，對專利連結制度進行修正，緩解了一部份的問題，但並未根治專利連結的濫用。 2003~2015 年，濫用的衝擊確實有下降，但由於許多制度缺失仍然存在，案例仍層出不窮， FDA 在這段期間並未進一步制定落實 2003 年修法的行政法規。隨著最高法院開始頻繁介入專利連結機制33，FDA 在 2015 年提出 1994 年以來最大規模的的行政法規修正，國會也正醞釀新一輪的修法，後續發展還有待觀察，但可以確定的是，美國的專利連結還有好長一段路要走。. 立. 政治大. ‧. ‧ 國. 學. n. er. io. sit. y. Nat. al. 33. Ch. engchi. i n U. v. Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. v. Novo Nordisk, 132 S.Ct. 1670 (2012); Federal Trade Commission v. Actavis, Inc., 133 S. Ct. 2223 (2013). 19.

(29) 第三章美國專利連結的定義、起源與修正第一節何謂專利連結美國的專利連結 (Patent Linkage) 是核准前專利爭端解決程序的一種類型，和其他類似機制相比，以偏袒專利權人、和藥品核准加以掛勾為特色。簡單來說，就是在所登錄的專利屆滿以前，禁止將原廠藥品作為對照藥品的 505(b)(2)/ANDA 申請人，從 FDA 取得上市核准，除非獲得原開發藥廠/專利權人同意，或者進行專利切結、通知對照藥品之原開發藥廠/專利權人、並有機會在. 政治大. 法院就專利有效性/侵權與否進行訴訟後，FDA 才能核准 505(b)(2)/ANDA。. 立. ‧ 國. 學. 專利連結機制十分複雜，並衍生出無數的爭議，即使是身為主管機關的 FDA，直到 31 年後今天，都無法制定完整的行政法規，其複雜度可見一斑。為了方便. ‧. 討論，本文會先簡單介紹專利連結的內容，並釐清其架構，作為後續討論、評析. sit. n. al. er. io. 第一項從時序觀察. y. Nat. 的基礎。. Ch. engchi. i n U. v. 按照時間的順序，專利連結大致包含幾個機制：橘皮書專利登錄 (Patent Listing)、專利切結 (Certification)、擬制侵權 (Artificial Infringement)、通知 (Notification)、45 天期間、30 個月自動停止核准期 (30-month Stay)、180 專屬期 (180-Day Exclusivity)、確認訴訟 (Declaratory Judgement)。根據美國 21 U.S.C. § 355 (b)(1)(G)規定，所有 NDA 申請人/持有者，包含 505(b)(1)及 505(b)(2)，都必須登錄所有符合規定專利的資訊34，只要其申請專利. 34. FDA, Abbreviated New Drug Application Regulations; Patent and Exclusivity Provisions, 59 Fed.Reg. 50338 (October 3, 1994) , available at http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-1994-11-21/html/X94-21121.htm (last visited 2015.6.18). 20.

(30) 範圍主張所申請藥品或使用方法，且能對未授權之人使用、製造、販賣該藥品時，能夠合理主張專利侵權者。NDA 申請獲得核准後，FDA 應公開上述的專利公告號與屆滿日。申請時所進行的專利資訊申報，所使用的專利登錄宣示表 (Patent Declaration form) 為 Form FDA 3542a35。另外，美國 21 U.S.C. § 355 (c)(2)，對於在 NDA 申請時來不及或因為法律未生效而尚未被要求提供專利資訊的原開發藥廠，也課予類似的事後申報義務，但限於專利核准後或法律生效後的 30 天內為之。FDA 同樣應公開上述的專利公告號與屆滿日36。這種事後才進行的專利資訊申報，所使用的專利登錄宣示表為 Form FDA 354237。. 立. 政治大. NDA 核准後，FDA 會依據上述的規定，將專利相關資訊，在名為「橘皮書」. ‧ 國. 學. ( Orange Book) 的資料庫中公開38。如果是事後申報，則會在原開發藥廠申報後. ‧. FDA, FORM FDA 3542a, available at http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/UCM048352.pdf (last visited 2015.7.23). 36. 21 U.S.C. § 355 (c)(2). 37. FDA, FORM FDA 3542, available at http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/ReportsManualsForms/Forms/UCM048345.pdf (last visited 2015.7.23). n. al. er. io. sit. y. Nat. 35. 38. Ch. engchi. i n U. v. 橘皮書的全名為「經療效相等性評估的核准藥品」 (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations) ，由於第一版的發行日期接近萬聖節，封面使用了橘色，從此被暱稱為橘皮書 (Orange Book) 。 1970 年代末期，各州都希望建立一套藥品登記制度，並紛紛尋求聯邦政府的幫助，FDA 在當時扮演了相當重要的角色，也認知了統一藥品登記的必要性。1980 年 10 月，第一版的正式橘皮書出版，收錄同時基於安全性、有效性的前提下，被 FDA 所核准的藥品，以及具有療效相等性 (therapeutic equivalence) 的藥品。當時 HWA 仍未通過，當然就未納入專利資訊的登錄了。正如其名，橘皮書中所收錄的核准藥品，含有療效相等性的評估，並以「療效相等性評估編碼」 (Therapeutic Equivalence Code)，顯示評估的結果，第一碼代表具療效相等性，第二碼代表劑型種類。如果是具療效相等性的霧化粉體/液體的劑型，會被標示「AN」，反之則被標示為「BN」。 1984 年，HWA 要求專利在登錄到橘皮書上時，有兩個要求：第一，該專利必須涵蓋特定藥品 (Claim The Drug)；第二，專利必須能被合理的主張，即專利有效且能控訴侵權者。 FDA 還必須依據 21 U.S.C. § 355 (b)(1)(G)、21 U.S.C. § 355 (c)(2)、21 U.S.C. §§ 355(j)(7)(a)(ii)和(iii) 的規定，將上述專利資訊公開，並以每 30 天的頻率更新。. 21.

(31) 公開，根據 21 U.S.C. § §355(j)(7)(a)(ii)和(iii)39的規定，將核准後的專利資訊，每 30 天會連同其他公開資訊一起更新。一旦有 505(b)(2)或 ANDA 申請人，欲引據他人試驗資料申請上市核准，法律要求申請人必須針對涵蓋藥品有效成分、藥品或使用方法的專利，提供專利切結 (patent certification)，或 section viii 聲明 (section viii statement)。專利切結共有四種形式40：. i.. 沒有專利登錄. 政治大所登錄專利之專利權期間屆滿以前，不會上市立. ii. 所登錄專利，期間已屆滿 iii.. 所登錄專利無效或沒有侵犯該專利權. 學 ‧. ‧ 國. iv.. er. io. sit. y. Nat. al. n. 當時的橘皮書的內容和更新頻率，正好符合這樣的 HWA 要求，故包含符合登錄要求的專利、專屬期等資訊，就都被整合到橘皮書的內文及附錄 (Addendum) 中，如今則轉為線上資料庫的形式，更新也更為頻繁。 FDA, Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, available at http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/ (last visited 2015.7.23). Ch. engchi. i n U. v. 39. 21 U.S.C. § §355(j)(7)(a) (ii) Every thirty days after the publication of the first list under clause (i) the Secretary shall revise the list to include each drug which has been approved for safety and effectiveness under subsection (c) of this section or approved under this subsection during the thirty-day period. (iii) When patent information submitted under subsection (b) or (c) of this section respecting a drug included on the list is to be published by the Secretary, the Secretary shall, in revisions made under clause (ii), include such information for such drug.. 40. 因牽涉 505(b)(2)、ANDA 兩種申請方式，故分別規定於 21 U.S.C. § 355(b)(2)(A)(i)~(iv) ；以及 21 U.S.C. § 355(j)(2)(A)(vii)(I) ~(IV)，本文在後續的章節中，如果同時並列兩條法條，都是代表類似的情形。 An application submitted under paragraph (1) for a drug for which the investigations described in clause (A) of such paragraph and relied upon by the applicant for approval of the application were not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference or use from the person by or for whom the investigations were conducted shall also include—(i) that such patent information has not been filed, (ii) that such patent has expired, (iii) of the date on which such patent will expire, or (iv) that such patent is invalid or will not be infringed by the manufacture, use, or sale of the new drug for which the application is submitted;. 22.

(32) 在專利切結以外，若 505(b)(2)/ANDA 所申請核准的藥品使用方法，並未被登錄專利所涵蓋時，得提供 section vii 聲明 (Section viii statement)，直接取得上市核准41，不需要再進行專利連結的後續程序。如果 505(b)(2)或 ANDA 申請人，選擇第四種切結形式 (通稱 Paragraph IV Certification)，則須在收到 FDA 確認收件信函 (Acknowledgement Letter) 後42，於郵戳日的 20 天內或於修正申請的同時，依照 21 U.S.C. § 355 (b)(3)(D)或 21 U.S.C. § 355 (j)(2)(B)的規定，通知 (Notify) 原開發藥廠及專利權人。法律要求其內容必須包含43：. i.. 政治大已經為了在專利期間屆滿前進行商業製造、使用或販賣藥品，提出附立帶 BA/BE 試驗資料的上市申請，並依法進行專利切結。. ‧ 國. 學. ii. 主張專利權無效或未侵犯專利權之詳細事實、法律根據。. ‧. 回到原開發藥廠/專利權人的一方，在收到 505(b)(2)或 ANDA 申請人的通知. Nat. sit. y. 後 45 天內，就被切結的專利向法院提起專利侵權訴訟。依照 21 U.S.C. §. n. al. er. io. 355(c)(3)(C)和 355(j)(5)(B)(iii)的規定，如果專利侵權訴訟在這 45 天內被提起，. i n U. v. FDA 就只能在專利屆滿後、法院判決後，或者自原開發藥廠/專利權人受通知之. Ch. engchi. 41. 21 U.S.C. §§ 355 (b)(2)(B), 355 (j)(2)(A)(viii),. 42. 規定於 21 CFR 314.95(b)、(d) 和 314.52(b)、(d). 43. 21 U.S.C. § 355 (b)(3)(D)、21 U.S.C. § 355 (j)(2)(B) Contents of notice.—A notice required under this paragraph shall— (i) state that an application that contains data from bioavailability or bioequivalence studies has been submitted under this subsection for the drug with respect to which the certification is made to obtain approval to engage in the commercial manufacture, use, or sale of the drug before the expiration of the patent referred to in the certification; and (ii) include a detailed statement of the factual and legal basis of the opinion of the applicant that the patent is invalid or will not be infringed.. 23.

(33) 日起算 30 個月後44，核准 505(b)(2)或 ANDA 的上市核准，以利雙方在許可證核准前，解決專利糾紛45。在這裡先說明，其實這時的 505(b)(2)/ANDA 申請人既然還沒有獲得上市核准，當然也不可能製造、銷售藥品，至於在進行臨床試驗時所使用的試驗用藥品，則落入試驗免責的範圍中。簡單的說，傳統專利法，並不允許專利權人在申請上時核准的這個時機點，就提起專利侵權訴訟。但 HWA 透過擬制侵權解決了這個問題。「擬制專利侵權」是為專利連結制度量身訂做的制度，可確保 NDA 持有人/專利權人，在向 505(b)(2)、ANDA 提起專利侵權訴訟時，能順利行使防止侵. 政治大. 害請求權，降低法院以無損害為由駁回的風險。. 立. 透過 35 U.S.C. § 271(e)(2)，HWA 將「以在專利屆滿日以前，進行商業製造、. ‧ 國. 學. 使用、販賣要約、販賣、進口，取得藥品上市核准為目的」且「該藥或其使用方. ‧. 法為一專利之申請專利範圍所涵蓋」的 505(b)(2)或 ANDA 的送件，擬制成一種. n. al. er. io. sit. y. Nat. 專利侵權行為46。35 U.S.C. § 271(e)(4)又進一步規定了法院的救濟手段47：. i n U. v. 44. 這段期間但原則上為 30 個月，故被稱為 30 個月自動停止核准期 (30-month stay)，但有可能因為法院判決的速度、法院命令而有所變動。. 45. 見 21 U.S.C. § 355(c)(3)(C)和 355(j)(5)(B)(iii). 46. 見 35 U.S.C. § 271(e)(2) of 1984。惟目前條號已經改為(2)(A)，並於 1988 年，在(2)(B) 納入 21 U.S.C. § 151–159 的動物用病毒、血清、毒素、抗毒素等產品的學名藥上市申請，並又於 2009 年，在(2)(C) 納入 42 U.S. Code § 262 (l) 的生物相似性藥品上市申請。 It shall be an act of infringement to submit an application under section 505(j) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act or described in section 505(b)(2) of such Act for a drug claimed in a patent or the use of which is claimed in a patent, if the purpose of such submission is to obtain approval under such Act to engage in the commercial manufacture, use, or sale of a drug claimed in a patent or the use of which is claimed in a patent before the expiration of such patent.. 47. 35 U.S.C. § 271(e)(4) of 1984 For an act of infringement described in paragraph (2)— "(A) the court shall order the effective date of any approval of the drug involved in the infringement to be a date which is not earlier than the date of the expiration of the patent which has been infringed, "(B) injunctive relief may be granted against an infringer to prevent the commercial manufacture, use, or sale of an approved drug, and "(C) damages or other monetary relief may be awarded against an infringer only if there has been commercial manufacture, use, or sale of an approved drug.. Ch. engchi. 24.

(34) i.. 對於確定侵權的藥品，法院應指定 FDA 對該藥品的核准日期，該日期不早於專利期間屆滿之日。. ii. 為防止侵權人進行製造、使用、販賣邀約、販賣、進口該藥品，得對侵權人核發禁制令。 iii. 於侵權人已經進行商業製造、使用、販賣邀約、販賣、進口該藥品的狀況下，得裁定由侵權人負擔損害賠償或其他金錢補償。另外，在 Paragraph IV 切結無理由 (Baseless) 的情況，法院可能裁定由侵權者負擔專利權人的律師費。. 政治大專利連結制度的設計，對於原開發藥廠/專利權人有利，對 505(b)(2)或 ANDA 立. 申請，多設下了一層門檻。為了避免重蹈 1962 年到 1984 年間，學名藥不願投入. ‧ 國. 學. 市場的窘境， HWA 特別為首位提出附帶 Paragraph IV 的 ANDA 申請人，創造. ‧. 挑戰登錄專利的誘因：180 天專屬期 (180-day exclusivity period)。21 U.S.C. §. y. Nat. 355(j)(5)(B)(iv)規定，第一個提出 paragraph IV 專利切結的 ANDA 申請人，FDA. er. io. sit. 於該藥廠首次進行商業銷售 (first commences commercial marketing)48 後的 180 天內，不會核准其他藥廠所提出，附帶 paragraph IV 切結的 ANDA 申請。換句. al. n. v i n C h IV certification 話說， HWA 對第一個提出 paragraph 的 ANDA 的申請人，給予 engchi U 180 天專屬期，以鼓勵學名藥在第一時間去挑戰登錄專利49。. The remedies prescribed by subparagraphs (A), (B), and (C) are the only remedies which may be granted by a court for an act of infringement described in paragraph (2), except that a court may award attorney fees under section 285. 48. 包含銷售「對照藥品」(Listed Drug) 的狀況，即授權學名藥，逆向給付 (reverse payment) 的一種態樣，原開發藥廠與學名藥廠，就專利侵權訴訟進行和解，學名藥廠獲得銷售原廠藥的權利，並以不銷售學名藥作為對價，其效果有可能使 180 天專屬期無法起算，而永久阻擋第二家學名藥進入市場。惟該規定已經在 2003 修正。. 49. 如本文之前所述，為了預留挑戰登錄專利的時間，HWA 也在新成分專屬期 (NCE exclusivity) 的部分制訂配套，讓提出 paragraph IV certification 的 505(b)(2)及 ANDA 申請人，能在提早一年對原開發藥廠的試驗資料加以引據 (rely on)，見 21 U.S.C. § 355(c)(3)(E)(ii)、21 U.S.C. § 355(j)(5)(F)(ii)。. 25.

(35) 另外，如果專利並未在上述的 45 天期間提起侵權訴訟，則 505(b)(2)/ANDA 申請人也可以對專利權人提起確認訴訟，釐清專利是否無效/未侵權，不過並不能請求損害賠償、刪除/更正登錄專利。. 第二項從架構觀察－辨識、強化、鼓勵/補償三部曲為了後續的討論，本章節首先將專利連結的下的各種機制，歸納為辨識、強化、鼓勵三大部分，並依序介紹其中的細節，並討論其爭議，以最為後續對我國提出建議的基礎。. 第一款辨識階段. 立. 政治大. ‧ 國. 學. 為了釐清甚麼是「疑似藥品專利」，誰是「疑似侵權者」，以納入早期爭端解決機制底下，專利連結讓原開發藥廠負責登錄「疑似藥品專利」，並要求. Nat. sit. y. ‧. 505(b)(2)/ANDA 申請人進行切結，找出「疑似侵權者」。. er. io. 第二款強化階段. al. n. v i n Ch 在強化階段，主要是由創設特殊請求權、通知制度，以及架空法院審查三個 engchi U. 元素所組成。. 第一，創設特殊請求權方面，以 Paragraph IV 切結質疑登錄專利有效性、侵權問題的 505(b)(2)/ANDA 申請人，且欲在專利屆滿前取得上市核准者，透過擬制侵權給予有限的請求權，以解決無訴訟利益、無侵權行為、比對產品在實際上不存在的問題，創造核准前訴訟；反之，如果專利權人於收到通知後 45 天內並未提告，505(b)(2)/ANDA 申請人則取得確認訴訟請求權。不過，美國在確認訴訟請求權上增加了若干限制，包含在一定期間內無法主動提起訴訟，即使上述期. 26.

(36) 間經過，也無法針對原開發藥廠的不當登錄進行救濟，或者就受延遲上市的損失一併請求損害賠償，因此造成雙方訴訟地位的不平衡。第二，通知制度方面，505(b)(2)/ANDA 申請人，要主動通知專利權人，甚至揭露營業秘密，大大降低了專利權人的監控成本。第三，架空法院審查方面，在原本需要法院進行檢驗的臨時禁制令、永久禁制令之外，另外創設了 30 個月自動停止核准期、重定核准日救濟。在自動停止核准期方面，只要專利權人提告，即可讓 505(b)(2)/ANDA 申請人在 30 個月內無. 政治大他效力；在重定核准日救濟方面，只要專利權人勝訴，不需要聲請永久禁制令，立法取得核准，不需要向法院聲請暫時禁制令，也不須經過法院審查，直接取得排. 同樣可以自動讓 505(b)(2)/ANDA 申請人無法取得核准。對於禁制令的架空，大. ‧ 國. 學. 幅弱化類新藥、學名藥廠的談判/訴訟地位，也在美國發生嚴重的濫用。. ‧. 第三款鼓勵/補償階段. sit. y. Nat. n. al. er. io. 由於上述措施對於 ANDA 申請人太過不利，為了鼓勵學名藥上市，HWA 遂. i n U. v. 以上市後 180 天的寡占利益為誘因，鼓勵首位挑戰專利的 ANDA 申請人，在這. Ch. engchi. 段時間內，其他挑戰專利的學名藥廠無法獲得上市核准。應該注意的是，505(b)(2) 並沒有類似的鼓勵措施，大多受影響的 ANDA 申請人也無福享受此優惠。. 27.

(37) 圖 3- 1 專利連結架構圖 (作者自行整理). 專利連結辨識. 強化. 鼓勵/補償. 藥品專利&疑似侵權者. 藥品專利權. 挑戰專利者. 辨識藥品專利 (登錄). 降低監控成本 (送件通知). 辨識疑似侵權者 (切結). 提早提起訴訟 (擬制侵權). 政治大架空臨時禁制令 (自動停止核准期). 學. ‧ 國. 立. 市場寡占期間 (180天專屬期). 架空永久禁制令 (法院重定核准日). ‧. n. al. y er. io. sit. Nat. 弱化相對人 (確認訴訟的限制). Ch. engchi. 28. i n U. v.

藥品的核准前專利爭端解決程序－ 美國專利連結為借鏡 - 政大學術集成

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