(4) 敏感度分析結果：該報告進行了機率性敏感度分析，卻未提供納入參數和分 佈資料，且單因子敏感度分析的上下值選擇也未加以說明。另外，報告中未 詳加考慮相對療效的不確定性，尤其資料來源為引用和延伸間接比較結果。
(5) 整體執行品質：查驗中心認為廠商報告撰寫的邏輯清楚，但仍有部分疑義。
相關疑義包括：
A. 圖表與內文疑有錯誤：圖表 6 標題與内文皆說明為 3 倍 GDP 下機率敏 感度分析結果，然而圖中的閾值說明其圖示為 1 倍 GDP，與內文說明 互為矛盾。
B. 未檢送模型之電子檔，無法驗證分析結果計算之正確性。
C. 參考文獻有誤。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給
付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
至 2015 年 6 月 12 日止查無資料。
PBAC（澳洲） 於 2012 年 3 月、2013 年 7 月、2014 年 7 月和 2014 年 11 月公告。
NICE（英國） 於 2014 年 10 月公告。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告。
電子資料庫 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
INAHTA 為 International Network of Agencies for Health Technology Assessment 的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）
於 2015 年 6 月 12 日搜尋加拿大藥品及醫療科技評估機構（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH）公開網頁，僅獲得 1 項說明 dapagliflozin 正在進行共同藥物審查（Common Drug Review, CDR）程序的說明 [10]。
2. PBAC（澳洲）
PBAC 於 2012 年 3 月決議拒絕收載 Forxiga®（dapagliflozin）10 mg/tablet 用 於治療第二型糖尿病[11, 12]。於 2013 年 7 月[13]和 2014 年 11 月[14] PBAC 會議 分別就上述議案的廠商再送件內容討論，最後決議 Forxiga®（dapagliflozin）10 mg/tablet 必須經事前快速審查的方式收載。經濟評估重點摘要如後：
(1) 2013 年 7 月[13]
PBAC 於 2013 年建議 dapagliflozin 列為須取得授權之給付用藥，用於
「與 metformin 或 sulfonylurea 併用成為雙重療法」適應症上。經濟評估重 點摘要如後：
A. 廠商提供的經濟評估係以最小成本分析(cost-minimisation analysis)。分 析 假 設 dapagliflozin 與 sitagliptin 兩 種 藥 品 的 相 同 療 效 劑 量 (equi-effective doses)分別為每日 10mg 和 100mg。PBAC 認為這樣的假
設是合理的。
B. 此次申請假設其他替代的藥物價格皆等同 sitagliptin 100mg，並假設 dapagliflozin 不可使用於要求名單(requested list)外。因治療泌尿道感染 和生殖器感染所增加的額外成本並未被納入分析中，但預估此額外成本 不高且 dapagliflozin 治療所帶來的好處可以抵消(offset) [例如：體重減 輕。]
C. PBAC 認為，與 metformin 或 sulfonylurea 作為口服雙重治療時，
dapagliflozin 的治療療效不劣於 sitagliptin。但認為價格應考量因感染所 增加的額外成本，而廠商所提交的申請中，並未充分陳述這部分。這部 分成本包括監測感染事件，其中計算了就診次數增加、抗生素治療和抗 真菌治療，以及尿液測詴的費用。
最後，PBAC 基於與 sitagliptin 的最低成本分析比較建議收載本品。
(2) 2014 年 11 月[14]
PBAC 於 2013 年建議 dapagliflozin 列為須取得授權之給付用藥，用於
「與胰島素併用作為第二型糖尿病治療」適應症上。經濟評估重點摘要如後：
A. 廠商遞交了最小成本分析(cost-minimisation analysis)和成本分析(cost analysis)。分析中認為 dapagliflozin、exenatide 與胰島素的相同療效劑 量(equi-effective doses)分別為每日 10mg、19.3 （皮下注射）和 37.5
（皮下注射）。PBAC 委員會認為，根據 2014 年 8 月公告的 Therapeutic Relativity Sheets，其中有提及 exenatide 和胰島素等效劑量之換算。則 dapagliflozin 10mg 應等同於 insulin glargine 26.5 單位/日（三合治療）
和 28.2 單位/日（雙重治療）。
即 dapagliflozin 10mg/每日 = exenatide 19.3 /每日 = insulin glargine 26.5（三合治療） ~28.2（雙重治療）單位/日
B. 廠商認為本品可以節省以下成本：(1)長效或速效等胰島素的費用；(2) 血糖測詴紙、針頭和衛教人員探訪的成本；(3)低血糖事件治療；(4)降 血壓藥物使用減少；和(5)不良事件的管理成本。而 PBAC 委員會同意 經濟評估次委員會 (Economic Sub-committee, ESC)的看法，認為本品可 以節省施打胰島素相關之成本，但並不會減少衛教人員探訪的成本。
而將這些成本節省全視為可以抵消藥費的支出(cost offset)並不適當。
最後，PBAC 基於廠商遞交的最小成本分析和成本分析建議收載本品。
3. NICE（英國）
NICE 於 2013 年 6 月公告對於 dapagliflozin 用於第二型糖尿病治療的科技評 價指引(NICE technology appraisal guidance 288) [17]。經濟評估重點摘要如後：
￭ DSU (decision support unit)對於廠商所提供的經濟模型有些顧慮，故廠 商將模型修正過後再送審。DSU(decision support unit)和 ERG (Evidence Review Group, ERG)仍從修正後的模型發現一些錯誤且修正。委員會接 受應用 DSU 校正後的經濟模型來得到 dapagliflozin 作為第二型糖尿病 的合併治療之成本效益分析。
￭ 委員會認為，暫停使用 dapagliflozin 治療和體重增加的影響仍具有不確 定性。因而，DSU 在情境分析中把治療轉換時的體重變化納入考慮的 做法較符合決策分析者參考。
￭ 因 dapagliflozin 而獲得的 QALY 大多數是因為體重變化所帶來的健康生 活質量提升，而非因治療而減少相關併發症和不良事件。委員會認為廠 商分析中所納入與體重改變相關的效用值(utility values)過大b，而廠商 在情境分析和 DSU 的分析所使用的效用值較為合理。
￭ 委員會認為因泌尿道感染和生殖器感染而造成效用損失的值可能較廠
商的估計值大，但對於 dapagliflozin 作為雙重治療或與胰島素併用時的 成本效益沒有顯著的影響。
委 員 會經 上述 討 論之後 ， 認為 dapagliflozin 與 metformin 合 併治 療 和 Dapagliflozin 作為胰島素的附加治療是具成本效益的推論。
4. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
SMC 分別在 2013 年 1 月 14 日[19]、2014 年 3 月 10 日[20]、2014 年 7 月 7 日[21]公布接受 dapagliflozin 有限制的用於蘇格蘭地區（National Health Service, NHS）。經濟相關評估重點摘要如後：
A. 2012 年 09 月 07 日，第一次申請：
本次申請，廠商提供的經濟評估係以成本效用分析 (cost-utility analysis)，應 用非劣性研究(non-inferiority study)和網絡統合分析(network meta-analyses)結果 的療效參數，來比較 dapagliflozin 在不同治療地位下治療第二型糖尿病的終身 (40 年)結果。分析結果如下表：
Dapagliflozin 和胰 島素併用。
Dapagliflozin 與 metformin 併用。
Dapagliflozin versus
b 原文為：「the utility values associated with changes in weight may have been too large.」
Dapagliflozin versus
DPP-4 SU DPP-4 Pioglitazone Incremental
costs
£538 £1,335 -£143 -£80 Incremental
QALYs
0.126 0.50 0.02 0.4
ICER £4,268 £2,689 Dapagliflozi n dominant
Dapagliflozi n dominant 相較於其他因素，體重增加為造成效用降低(disutility)較主要的因素，因此 委員會認為對於體重的估計應趨於保守，廠商修正後的分析結果如下表：
Dapagliflozin 和胰島素併 用。
本品與其他藥品比較：
Dapagliflozin 與 metformin 併用。
本品與其他藥品比較：
DPP-4 SU DPP4i Pioglitazone Incremental
costs
£294 £1,663 £310 £448 Incremental
QALYs
0.04 0.099 0.031 0.098 ICER £7,333 £16,786 £10,00
0
£4,552
SMC 對於此分析結果有以下之疑慮：
￭ 與胰島素併用比較時，因參數源於間接比較結果，因而對於結果有所限
制。而 SMC 臨床專家認為，DPP4 抑制劑類不是主要的治療比較 (predominant treatment comparators)，因而認為此分析結果不夠健全。
￭ 本品與 metformin 併用和其他藥品比較時，此報告使用為期 52 週的網 絡統合分析來做為其敏感度分析依據，而使用這些數據會導致結果一定 的不確定性。
￭ 與其他近期送審的糖尿病藥品所使用的糖尿病模型相較，委員會對於此
分析使用短期效果來替代長期效果的效度(validity)有所顧慮。
綜合以上疑慮及修正後的分析結果，此經濟分析說明了，當與 DPP4 抑制劑 和 pioglitazone 相較時，dapagliflozin 與 metformin 併用是個可考慮的選擇。此外，
委員會認為此經濟分析並不能說明 dapagliflozin 與胰島素之比較。
B. 2014 年 2 月 7 日，第二次申請：
在 2014 年 2 月 7 日的再申請，廠商提供最小成本分析 (cost-minimisation analysis)來比較口服 dapagliflozin 與兩種 GLP-1 抑制劑（exenatide 和 lixisenatide）
作為第二型糖尿病治療一年的效果。由於沒有直接比較，因此使用間接比較結果 來作為此次分析的療效參數。成本則納入了醫療成本、注射針頭成本及護士協助 時間成本。
基礎分析的結果發現，在第一年時，使用 dapagliflozin 可以較 exenatide 和 lixisenatide 節省成本，節省的金額分別為 460 英鎊和 289 英鎊。之後幾年使用 dapagliflozin 分別可以比 exenatide 和 lixisenatide 節省 456 英鎊 和 275 英鎊。
第一年與爾後的差異是因為護士在第一年需要花時間教導病人打針的技巧。
綜合分析結果，此分析說明了對於 GLP-1 抑制劑而言，dapagliflozin 的成本 較低。
C. 2014 年 6 月 6 日，第三次申請：
此次再申請，廠商提供的經濟評估係以成本效用分析 (cost-utility analysis)，
比較 dapagliflozin 和 DPP4 抑制劑分作與 metformin 和 sulphonylurea 作為第二型 糖尿病的三合療法。
SMC 認為廠商提供的分析有以下不足之處：
￭ 基礎案例的結果沒有將體重隨時間變化的情況納入考慮，而在之前申請
時，SMC 要求廠商提供將此加入此假設之分析結果。如上所述，若體 重的變化納入考量，ICER 值將會增加至 15,959 英鎊/QALY
￭ 廠商又做了一次額外的分析，將分析時間縮減至 20 年且考慮上述之體 重變化假設，而此分析結果發現 ICER 值增加至 23,274 英鎊/QALY。
SMC 認為網絡統合分析的結果應已受到異質性(heterogeneity)的影響，這可 能使分析結果有一定的不確定性。
5. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed 電子資料庫之方法說明如 下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人
群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、結果測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population 納入條件：第二型糖尿病病人 Intervention dapagliflozin (Forxiga or Farxiga) Comparator 未設限
Outcome ICER
Study design Cost-effective analysis, cost-utility analysis,
依照上述之 PICOS，透過 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資 料庫，於 2015 年 6 月 23 日，以（dapagliflozin）做為關鍵字進行搜尋，搜尋策 略請見附錄。
(2) 搜尋結果
以 dapagliflozin 作為關鍵搜索字，於 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed 資料 庫中搜尋，至 2015 年 6 月 23 日止，共尋獲 12 篇文獻，排除與設定之 PICOS 不 一致的文獻後，共有 3 篇經濟評估相關文獻納入參考，內容摘要如下：
￭ Cost effectiveness of adding dapagliflozin to insulin for the treatment of type 2 diabetes mellitus in the Netherlands[43]
Heleen 等人以荷蘭社會觀點切入，利用 UKPDS 詴驗 68(the United Kingdom Prospective Diabetes Study 68)和 Cardiff Diabetes Model 進行模擬，
來估計對於第二型糖尿病患者而言，dapagliflozin 作為胰島素附加治療的成 本效益與成本效用。每六個月為一個模擬循環，評估時間為 40 年。
療效證據取自一項接受胰島素單一治療，或接受胰島素合併口服降血糖 藥物作為第二型糖尿病治療的直接比較臨床詴驗。模擬時再分別給予
療效證據取自一項接受胰島素單一治療，或接受胰島素合併口服降血糖 藥物作為第二型糖尿病治療的直接比較臨床詴驗。模擬時再分別給予