Dapagliflozin 間接比較安慰劑或其他抗糖尿病藥物的系統性文獻回顧

a. 針對 metformin 單方治療未能適當控制血糖者，間接比較加上 dapagliflozin 和

其他抗血糖藥品的相對療效與安全性

Goring 等人（2014）[22]透過 Medline、EMBASE、Cochrane CENTRAL 資 料庫，以及 2010 至 2012 相關研討會論文摘要集、臨床試驗資料庫帄台等搜尋 dapagliflozin 和口服抗糖尿病藥品至少治療 52 週的臨床試驗，結果納入 6 項隨機 分派對照臨床試驗，雖不排除與安慰劑的比較試驗，但納入的試驗有 4 項為 DPP4 抑制劑（即 sitagliptin、vildagliptin、或 saxagliptin）比較 sulphonylurea（即 glipizide、

gliclazide、或 glimepiride）試驗[30-33]、1 項為 TZD（即 pioglitazone）比較 sulphonylurea（即 gliclazide）[34]、1 項為 dapagliflozin 10 mg/day 比較 sulphonylurea

（即 glipizide）[35]。在各項口服抗糖尿病藥品的試驗中，HbA1c 帄均基礎值的 範圍介於 7.3%至 8.7%，帄均改變量介於-0.44%至-1.01%；帄均體重介於 84 公斤 至 93 公斤，帄均改變量介於+1.6 公斤至-3.2 公斤。以 sulphonylurea（SU）作為 共同參考品，經網絡統合分析結果顯示 HbA1c 改變量的帄均差（mean difference）

在 dapagliflozin 10 mg/day 相較於 DPP4 抑制劑、TZD、或 SUs 皆無統計上顯著 差異（請參見表二十一）；體重改變量的帄均差在 dapagliflozin 10 mg/day 相較 於 DPP4 抑制劑或 SUs 皆顯著減少更多，依序為-2.74 Kg（95% credible interval [CrI]: -5.35~-0.10 Kg）和-4.67 Kg（95% CrI: -4.67~-2.35）；低血糖事件的發生率 方面，顯示 dapagliflozin 10 mg/day 與 TZDs 和 DPP4 抑制劑相當，但 dapagliflozin 10 mg/day 相較於 SUs 顯著有較低的勝算比（odds ratio, OR），OR 為 0.06（% CrI:

Dapagliflozin 比 DPP4 抑制劑 Random effects -0.08

(-0.25~0.10)

-2.74 (-5.35~-0.10)

0.81 (0.18~2.59)

Dapagliflozin 比 TZD

Fixed effect -0.02

(-0.18~0.14) No estimate 0.72 (0.18~2.22) Random effects -0.02

(-0.24~0.21) No estimate 0.92 (0.09~3.88)

Dapagliflozin 比 SU

Fixed effect 0.00 Random effects 0.00

(-0.16, 0.16) Random effects 0.08

(-0.01~0.16)

-1.92 (-3.12~-0.80)

0.09 (0.04~0.15)

TZD 比 SU

Fixed effect 0.02

(-0.09~0.13) No estimate 0.10 (0.03~0.24) Random effects 0.02

(-0.15~0.18) No estimate 0.12 (0.02~0.37)

註：DPP4 抑制劑, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; TZD, thiazolidinedione; SU, sulphonylurea; OR, odds ratio; CrI, credible interval。

b. 針對 sulphonylurea 單方治療未能適當控制血糖者，間接比較加上 dapagliflozin 和 DPP4 抑制劑或 GLP1 受體促效劑的相對療效與安全性

Orme 等人（2014）[25]透過 Medline、Medline in Process、EMBASE、Cochrane CENTRAL 資料庫，以及 2012 至 2013 相關研討會論文摘要集、臨床試驗資料庫 等針對不適合 metformin 治療，且經 sulphonylurea 單方治療（經最大劑量的半量 或最大耐受劑量治療至少 8 週）未能適當控制血糖的病人群，搜尋 dapagliflozin 和口服抗糖尿病藥品治療 24 ± 6 週的臨床試驗，結果納入 5 項隨機分派、安慰劑 對照臨床試驗，其中 3 項為 DPP4 抑制劑（即 sitagliptin、vildagliptin、或 linagliptin）

[36-38]、1 項為 GLP1 受體促效劑（即 exenatide）[39]、1 項為 dapagliflozin 10 mg/day[40]比較安慰劑的臨床試驗。各項口服抗糖尿病藥品試驗中，治療時間從 18 週至 30 週，HbA1c 帄均基礎值的範圍介於 8.07%至 8.7%。以安慰劑作為共同 參考品，經網絡統合分析（NMA）結果顯示 dapagliflozin 10 mg/day、DPP4 抑制 劑 、 GLP1 受 體 促 效 劑 相 較 於 安 慰 劑 的 HbA1c 改 變 量 皆 達 到 顯 著 差 異 。 Dapagliflozin 10 mg/day 相較於安慰劑於體重的改變量顯著減少較多，加權帄均 差（weighted mean difference, WMD）為-1.54 Kg（95% CrI: -2.16~-0.92 Kg），

而 DPP4 抑制劑相較於安慰劑則增加較多，WMD 為 0.57 Kg（95% CrI: 0.09~1.06 Kg），但 GLP1 受體促效劑與安慰劑相當。Dapagliflozin 10 mg/day 和 DPP4 抑 制劑相較於安慰劑在低血糖事件的發生率上相當，但 GLP1 受體促效劑則顯著高 於安慰劑，OR 為 10.89（% CrI: 4.24~38.28）。上述網絡統合分析與直接比較統 合分析的結果一致。若以網絡統合分析間接比較 dapagliflozin 10 mg/day 和 DPP4 抑制劑或 GLP1 受體促效劑，則顯示 HbA1c 改變量的 WMD 無顯著差異；在體 重方面，dapagliflozin 10 mg/day 減少量顯著多於 DPP4 抑制劑（WMD = -2.11; 95

% CrI: -2.09~-1.33），而與 GLP1 受體促效劑相當；在低血糖發生率方面，

dapagliflozin 10 mg/day 顯著比 GLP1 受體促效劑較少發生（OR = 0.16; 95% CrI:

0.03~0.65）；上述網絡統合分析與 Bucher 間接比較分析的結果一致。上述網絡 統合分析因納入試驗數較少，應謹慎解釋分析結果。（請參見表二十二）

表二十二 Orme 2014 研究以直接、Bucher 間接、或網絡統合分析比較 dapagliflozin

註：DPP4 抑制劑, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP1 受體促效劑, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; NMA, network meta-analyses; WMD, weighted mean difference; MD, mean difference; OR, odds ratio; CrI, credible interval。

E. 泌尿生殖道感染的合併分析

a. 泌尿道感染

Johnsson 等人^c（Johnsson 2013a 研究[28]）合併 12 項（3 項第二 b 期和 9 項 第三期）dapagliflozin 的隨機分派、安慰劑對照之臨床試驗，針對無論單方或合 併 metformin、insulin、sulfonylurea、TZD 在治療 12 週至 24 週後的糖尿（glucosuria）

與泌尿道感染事件評估。共計納入 4545 位病人，其中接受 dapagliflozin 2.5 mg/day、dapagliflozin 5 mg/day、dapagliflozin 10 mg/day、安慰劑治療的病人各有 814 人、1145 人、1193 人、1393 人；各組的病人特徵和基礎值相當，HbA1c 的 帄均基礎值約為 8.1%至 8.4%；BMI  25 Kg/m²者約占 85%，BMI  30 Kg/m²者

c Johnsson 2013a 和 Johnsson 2013b 研究皆是由 Bristol-Myers Squibb 和 AstraZeneca 公司贊助之 研究。