1. 療效參考品
Forxiga®（dapagliflozin）為一種 SGLT2 抑制劑，同治療機轉藥品 empagliflozin 雖已獲我國衛生主管機關核准上市，惟尚未收載於我國健保系統 。另考量 dapagliflozin 做為初始藥物治療時，與 metformin 有直接比較的臨床試驗；對於 經 metformin 或其他口服抗糖尿病藥品治療不佳的病人，dapagliflozin 併用 metformin 的治療處方也與 glipizide 併用 metformin 治療，有直接比較的臨床試 驗；此外 dapagliflozin 與 sulphonylurea（含 glipizide、gliclazide、或 glimepiride）、
DPP4 抑制劑（含 sitagliptin、vildagliptin、或 saxagliptin）、TZD（即 pioglitazone）、 GLP1 受體促效劑（即 exenatide）具有間接比較分析的研究；因此查驗中心認為 除 metformin 和 glipizide 之外，sitagliptin、vildagliptin、或 saxagliptin 等 DPP4 抑制劑藥品、pioglitazone、或 exenatide 亦可做為次要參考品。
2. 主要醫療科技評估組織之給付建議
A. 至 2015 年 4 月 17 日止，dapagliflozin 於加拿大 CADTH 仍在進行共同藥 物審查程序，尚未有評估資料公布。
B. 澳洲健保藥品補助系統收載 Forxiga®（dapagliflozin）10 mg/ tablet 是必須 經事前快速審查通過（Authority Required [STREAMLINED]；每次最大給 藥數量為 1 包裝單位，即 28 顆；得再領藥 5 次），得使用於下列兩大臨 床條件（依據 2015 年 4 月 17 日查詢結果）：
a. 必須與 metformin 或一種 sulfonylurea 併用；且
- 儘管以 metformin 或一種 sulfonylurea 治療，病人必須有或曾經有一 次 HbA1c 檢驗值大於 7%；或
- 對於臨床上需以血糖監測替代測量 HbA1c 檢驗值者，儘管以 metformin 或一種 sulfonylurea 治療，在過去 2 週的血糖測量中必須 有或曾經有其中 20%的血糖測量次數中檢驗值高於 180 mg/dL（10 mmol/L）。
- HbA1c 檢驗值和測量日期，必須在開始以一項 DPP4 抑制劑
（gliptin）、 一項 TZD（glitazone）、一項 GLP1 受體促效劑或一項 SGLT2 抑制劑藥品治療時，被記錄在病歷上。
- 在開始使用一項 gliptin、一項 glitazone、一項 GLP1 受體促效劑或 一項 SGLT2 抑制劑藥品治療時，HbA1c 必須是在 4 個月內的檢驗值。
- 血糖監測可在下列情況做為 HbA1c 檢驗值的替代：
(1) 紅血球生命週期減短，包括溶血性貧血、血紅素病變；和/或 (2) 過去 3 個月內曾經接受紅血球的輸血。
- 血糖監測的結果必須記錄在病歷內，且必須是在以一項 gliptin、一 項 glitazone、一項 GLP1 受體促效劑或一項 SGLT2 抑制劑藥品開始 治療時之 4 個月內的檢驗值。
- 先前已證實無法以 metformin 或一種 sulfonylurea 控制糖尿病的病 人，在 PBS 補助下使用本藥時，不須重新驗證此項條件。
b. 必須與 insulin 併用；且
- 儘管以 insulin 合併口服抗糖尿病藥品治療，或對 metformin 禁忌者 以 insulin 單方治療，在開始一項 DPP4 抑制劑（gliptin）、 一項 TZD
（glitazone）、一項 GLP1 受體促效劑或一項 SGLT2 抑制劑藥品治療 之前，病人必須有或曾經有一次 HbA1c 檢驗值大於 7%；或
- 對於臨床上不適合測量 HbA1c 檢驗值者，儘管以 insulin 合併口服 抗糖尿病藥品治療，或對 metformin 禁忌者以 insulin 單方治療的病 人，在開始以一項 gliptin、一項 glitazone、一項 GLP1 受體促效劑 或一項 SGLT2 抑制劑藥品治療前，過去 2 週的血糖測量中，必須有 或曾經有其中 20%的血糖測量次數中檢驗值高於 180 mg/dL。
- HbA1c 檢驗值和測量日期，必須在開始以一項 gliptin、一項
glitazone、一項 GLP1 受體促效劑或一項 SGLT2 抑制劑藥品治療時，
被記錄在病歷上。
- 在開始使用一項 gliptin、一項 glitazone、一項 GLP1 受體促效劑或 一項 SGLT2 抑制劑藥品治療時，HbA1c 必須是在 4 個月內的檢驗值。
- 血糖監測可在下列情況做為 HbA1c 檢驗值的替代：
(1) 紅血球生命週期減短，包括溶血性貧血、血紅素病變；和/或 (2) 過去 3 個月內曾經接受紅血球的輸血。
- 血糖監測的結果必須記錄在病歷內，且必須是以一項 gliptin、一項 glitazone、一項 GLP1 受體促效劑或一項 SGLT2 抑制劑藥品開始治 療時之 4 個月內的檢驗值。
C. 英國 NICE 在 2013 年 6 月公告 TA 288 指引，說明 Forxiga®（dapagliflozin）
5 mg、10 mg 規格藥品推薦用於：
a. 建議 dapagliflozin 倂用 metformin 的雙重藥物治療做為第二型糖尿病的 治療選擇，其處置比照指引 CG 87 內有關雙基胜肽酶抑制劑（DPP4 抑制劑）的使用建議。
b. 建議 dapagliflozin 倂用 insulin，同時併或不倂用其他抗糖尿病藥品的處 方做為第二型糖尿病的治療選擇。
c. 除 非 是 臨 床 試 驗 使 用 ， 不 建 議 dapagliflozin 倂 用 metformin 和 sulfonylurea 的三合療法用來治療第二型糖尿病。
d. 正接受前述第 1 項或第 3 項中未被建議的 dapagliflozin 雙重藥物治療或 三合療法之病人，建議 dapagliflozin 治療持續到病人與他們的臨床醫 師認為適合停藥為止。
3. 相對療效與安全性（人體健康）
a. 單方治療
根據 Zhang 2014 研究統合 dapagliflozin 單方比較 metformin 單方治療的 2 項試驗，結果顯示 dapagliflozin 比較 metformin 治療於 HbA1c、FPG 的改 變量無顯著差異；惟無論 dapagliflozin 5 mg/day 或 10 mg/day 皆顯著比 metformin 治療減少較多的體重。若統合 dapagliflozin 單方比較安慰劑單方 治療的 4 項試驗，結果顯示無論是 dapagliflozin 5 mg/day 或 10 mg/day 皆顯 著比安慰劑減少更多的 HbA1c、FPG、和體重，而低血糖事件則沒有顯著差 異。
b. 與 metformin 或一種 sulfonylurea 併用
無論單方或倂用 metformin、glimepiride、或 insulin ± OADs，Musso 2012 研究統合 7 項 dapagliflozin 比較安慰劑的臨床試驗，結果顯示 dapagliflozin 5
mg/day 或 10 mg/day 顯著比安慰劑減少更多的 HbA1c、FPG、收縮壓和舒張 壓。Clar 2012 研究於 HbA1c 和體重也有一致的統合分析結果；Zhang 2014 研究在 HbA1c、FPG、體重的統合分析結果也有一致性的表現。Zhang 2014 研究顯示 dapagliflozin 5 mg/day 或 10 mg/day 的低血糖發生事件與安慰劑相 當，風險比依序為 1.14（95% CI: 0.95~1.36）和 1.10（95% CI: 0.92~1.32）。
Musso 2012 研究顯示 dapagliflozin 5 mg/day 顯著比安慰劑更容易發生泌尿道 感染事件（OR = 1.62; 95% CI: 1.07~2.45），無論 dapagliflozin 5 mg/day 或 10 mg/day 皆顯著比安慰劑更容易發生生殖道感染事件，勝算比依序為 3.75
（95% CI: 2.11~6.69）和 3.53（95% CI: 2.03~6.14）。
(1) Dapagliflozin + metformin 間接比較 sitagliptin + metformin
- 依據澳洲 2012 年 3 月 PBAC 的報告，說明 dapagliflozin 間接比較 sitagliptin 於 18 至 52 週 HbA1c 改變量的帄均差無顯著差異；但 104 週的數據則顯示 dapagliflozin 顯著比 sitagliptin 減少較多的 HbA1c
（MD = -0.19%; 95% CI: -0.36~-0.02%）。
(2) Dapagliflozin + metformin 間接比較 DPP4 抑制劑、TZD、或 SUs 等藥品 + metformin
- Goring 2014 研究以 sulphonylurea（包含 glipizide、gliclazide、或 glimepiride）作為共同參考品，經網絡統合分析結果顯示 HbA1c 改 變量的帄均差在 dapagliflozin 10 mg/day 相較於 DPP4 抑制劑、TZD、
或 SUs 皆無統計上顯著差異；體重改變量的帄均差在 dapagliflozin 10 mg/day 相較於 DPP4 抑制劑或 SUs 皆顯著減少更多，依序為-2.74 Kg（95% credible interval [CrI]: -5.35~-0.10 Kg）和-4.67 Kg（95% CrI:
-4.67~-2.35）；低血糖事件發生率顯示 dapagliflozin 10 mg/day 與 TZDs 和 DPP4 抑制劑相當，但 dapagliflozin 10 mg/day 顯著比 SUs 有較低的發生率，OR 為 0.06（% CrI: 0.02~0.17）。
- 依據 2013 年 6 月英國 NICE 的 TA288 指引，說明 dapagliflozin 比較 DPP4 抑制劑、TZD 的 HbA1c 改變量無顯著差異；減少體重的量顯 著較多；收縮壓的減少量顯著比 sulfonylurea 較多，但與 DPP4 抑制 劑、TZD、GLP1 受體促效劑無顯著差異；dapagliflozin 至少發生一 次低血糖者相較於其他藥品治療的風險比無顯著差異。
(3) Dapagliflozin + metformin 比較 glipizide + metformin
- 依據 2013 年 6 月英國 NICE 的 TA288 指引與 SMC 的報告，說明與 metformin 倂用下，dapagliflozin 於 HbA1c 改變量的差異值不劣效於 glipizide，MD 為 0.00%（95% CI: -0.11~0.11%）；體重顯著比 glipizide
減輕較多（MD = -4.65 Kg; 95% CI: -5.14~-4.17），收縮壓降低顯著 多於 glipizide，低血糖發生率亦顯著低於 glipizide；但泌尿生殖道感 染風險顯著較高。
(4) Dapagliflozin + sulphonylurea 間接比較 DPP4 抑制劑或 GLP1 受體促效 劑 + sulphonylurea
- Orme 2014 研究以安慰劑作為共同參考品，經網絡統合分析顯示 dapagliflozin 10 mg/day、DPP4 抑制劑、GLP1 受體促效劑相較於安 慰劑的 HbA1c 改變量皆達到顯著差異。以網絡統合分析間接比較 dapagliflozin 10 mg/day 和 DPP4 抑制劑或 GLP1 受體促效劑，顯示 HbA1c 改變量的帄均差相當；在體重方面，dapagliflozin 10 mg/day 減 少 量 顯 著 多 於 DPP4 抑 制 劑 （ WMD = -2.11; 95 % CrI:
-2.09~-1.33），而與 GLP1 受體促效劑相當；dapagliflozin 10 mg/day 顯著比 GLP1 受體促效劑較少低血糖事件（OR = 0.16; 95% CrI:
0.03~0.65），上述網絡統合分析與 Bucher 間接比較分析的結果一致。
c. 與 insulin 併用
- 依據澳洲 2012 年 3 月 PBAC 的報告，說明 dapagliflozin 間接比較 pioglitazone 於 24 至 48 週的 HbA1c 改變量帄均差無顯著差異，惟 委員會考量整體納入試驗的適切性，最終委員會認為 dapagliflozin 是否不劣於 glitazones 的證據尚不明確。此外根據 2014 年 11 月的報 告，說明 dapagliflozin 間接比較 exenatide 的 HbA1c 帄均差為 0.16%
（95% CI: -0.12~0.46%），未能滿足不劣效性的假說（臨界值為 0.40%）
- 依據 2013 年 6 月英國 NICE 的 TA288 指引，說明與 insulin 併用下，
dapagliflozin 於 HbA1c 改變量顯著比安慰劑減少較多，體重和收縮 壓 顯 著 比 安 慰 劑 減 少 較 多 ， 低 血 糖 事 件 發 生 率 較 安 慰 劑 高 ， dapagliflozin 併用 insulin 可減少 insulin 用量。
- 依據 2013 年 6 月英國 NICE 的 TA288 指引，說明 dapagliflozin 減少 HbA1c 的量顯著比安慰劑多，dapagliflozin 比較 DPP4 抑制劑則無顯 著差異；dapagliflozin 減少體重的量顯著比安慰劑、DPP4 抑制劑較 多，但與 TZD 相近；dapagliflozin 相較於 TZD，低血糖事件的發生 風險顯著較少，但相較於 DPP4 抑制劑和安慰劑則沒有顯著差異。
d. 泌尿生殖道感染的合併分析
- Johnsson 等人合併 12 項 dapagliflozin 的隨機分派、安慰劑對照之臨 床試驗，針對單方或合併 metformin、insulin、sulfonylurea、TZD 治
療在 12 週至 24 週後的感染事件評估。結果顯示 dapagliflozin 5 mg/day、dapagliflozin 10 mg/day、和安慰劑組確診為泌尿道感染的 比率依序為 5.68%、4.27%、和 3.73%，其中 dapagliflozin 5 mg/day 相較於安慰劑達到統計上顯著差異；確診為外陰陰道炎、龜頭炎、
相關生殖器感染者的比率依序為 5.68%、4.78%、和 0.86%，其中 dapagliflozin 無論是 5 mg/day 或 10 mg/day 相較於安慰劑組皆達到統 計上顯著差異。
4. 醫療倫理：無系統性收集的資料可供參考。