內皮細胞與黏附因子

血管內皮細胞座落於血管組織的最內層，內皮細胞具有調控白血 球通透的功能( Gimbrone et al., 1997 )，及維持血管壁細胞恆定的功 能，血管內皮細胞還有另一個重要的功能，就是調節血管平滑肌細胞 的移行與增生。過去有學者指出，動脈粥狀硬化症或re-stenosis 血管 壁增厚的原因，主要是由於平滑肌細胞過度增生所造成 ( Hanke et al.

1990; Pickering et al. 1993 ) ，亦即在此疾病狀態下，內皮細胞受損，

以致失去控制，血管平滑肌細胞則會產生異常增生的現象，相對的，

在血管內皮細胞恢復功能後則可抑制此血管壁增厚的現象( Bochaton -Piallat et al., 1995 )。因此，維持內皮細胞存活及其功能，是目前被認 為可以作為治療動脈粥狀硬化症或restenosis的一個方向。

血管內皮細胞可經由分泌各種引起血管擴張或收縮之物質，來調 節血管之張力。引起血管擴張的物質包括NO、 prostacyclin、bradykinin 及endothelium- derived hyperpolarizing factor；引起血管收縮的物質包 括endothelin、superoxide anion、 angiotensin II 及thromboxane。這些 物質不僅可調節血管的張力，並且可影響血小板的黏著及聚集、血栓 之生成、調節細胞之增生，並進而影響動脈粥狀硬化之進行。

各種動脈粥狀硬化危險因子，例如高膽固醇血症、高血壓、糖尿 病、抽煙、及抽煙等，皆會造成血栓生成的增加、斑塊的增長、以及 血管張力的異常。一旦內皮細胞功能喪失甚至於死亡時就會引發許多 的病理現象，例如高血壓和動脈粥狀硬化等等。另外，死亡後的內皮 細胞也是血栓形成的因素之一，進而使血管堵塞造成局部組織的缺血 而壞死。

細 胞 功 能 會 因 細 胞 內 部 氧 化 壓 力 之 增 加 而 受 損 ， 導 致 血 管 cytokines（例如interleukin-1 及 tumor necrosis factor-α）之活化，進 而增加黏附分子在細胞表面之分佈。這些黏附分子一般分為兩組：一 組為selectin類（例如 E-selectin 及 P-selectin），另一組為免疫球蛋 白（immunoglobulin）類（例如血管細胞黏著分子-1 ( vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1 ) 及細胞間黏著分子-1 ( intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1 )）。這些黏附分子會調控白血球與內皮 細 胞 之 間 的 交 互 作 用 ， 並 且 會 調 控 白 血 球 進 入 血 管 壁 之 移 行

（migration）( Jang et al., 1994 )。

Selectin類主要是調控白血球與內皮細胞之間的交互作用；而 VCAM-1及 ICAM-1不僅是調控白血球與內皮細胞之間的交互作用，

並調控白血球進入血管壁之移行。黏附分子（如VCAM-1 , ICAM-1及

E-selectin），會隨著氧化壓力的增加而增加，因此被認為是一個內皮 細胞受損的指標 ( Hackman et al., 1996; Davì et al., 1998 )。

(二). 細胞激素（cytokine）

近年來研究發現細胞激素和動脈粥狀硬化的慢性發展似乎具有 協同作用，可以幫助動脈硬化斑塊及血栓的形成，而動脈硬化斑塊及 血 栓 的 內 部 中 ， 可 以 發 現 大 量 的 促 發 炎 激 素 （pro-inflammatory cytokine）堆積在其中，同時這些細胞激素可藉由不同的方法如：促 進細胞增生、移動及泡沫細胞形成，來促進血栓或纖維斑塊的形成，

而造成動脈粥狀硬化惡化，因此瞭解細胞激素在動脈粥狀硬化形成的 作用，或許可以幫助人預防此疾病的產生( Young et al., 2002 )。細胞 激素在影響動脈粥狀硬化時，可以有兩種主要不同的方法，一為促進 其形成：促發炎激素（pro-inflammatory cytokine），另一則為抑制其 形成：抗發炎激素（anti-inflammatory cytokine），此兩種激素間的反 應而影響動脈粥狀硬化形成，以下便針對促發炎激素做介紹。修飾過 的低密度脂蛋白、自由基、血流壓力、高血壓及微生物的感染皆可促 進此激素的產生，在動脈粥狀硬化的初期，其可增進血球黏附因子及 趨化因子的表現( Fan et al., 1993)，並加強泡沫細胞的衍生，最後促進

fatty streak 的時期產生，interleukin-1（IL-1）及tumor necrosis factor α

（TNF-α）為標準的促發炎激素( Young et al., 2002; Lind, 2003 )，在體 外實驗中發現IL-1α / IL-1β及TNF-α皆可促進內皮細胞及平滑肌細胞 分泌黏附因子( Li et al., 1993 )，加劇活性氧屬自由基所帶來的傷害，

而IL-1 還可影響低密度脂蛋白代謝、刺激血管平滑肌增生及白血球吸 附至內皮層上( Lipton et al., 1995 )，TNF-α則可透過基因轉錄之方式影 響巨噬細胞清除者受體的表現( Hsu and Twu, 2000 )、促進VSMCs 生 長及凋亡 ( Selzman et al., 2001 )，因此IL-1及TNF-α又被認為是動脈粥 狀硬化的主要促發炎因子之一。

(三). 動脈硬化與黏附因子的關係

細胞的黏附因子是表現於細胞表面，調控細胞與細胞之間或細胞 與細胞外基質間的黏附作用。在動脈硬化的病理過程中，一個最明顯 的特徵為受傷的內皮細胞表面會大量增加黏附的白血球，接著會因為 內皮層的通透性增加而使單核球穿透血管壁，而這些過程在發炎反應 中是非常重要的，其中細胞表面的黏附因子扮演重要的角色( Collins, 1993；Collins et al., 1995 )。從白血球黏附到內皮細胞上，再轉移聚集

四個步驟( Carlos et al., 1994; Springer, 1995 )。首先白血球會與內皮細 胞間短暫的反應並沾黏到內皮細胞上（Capture/ tethering），接著白血 球沿著血管壁滾動（rolling），緊密黏附（firm adhesion）進而穿透內 皮細胞層（transmigration）至內皮下腔，這一連串的動作分別需要不 同的黏附因子。白血球起始的滾動由內皮細胞上之selectin媒介，而黏 著反應是由白血球表面的integrins與內皮細胞表面之免疫球蛋白分子

（immunoglobulin molecules）來調控。黏附因子廣泛表現及分佈於各 種細胞，但與動脈硬化有關的可分為三類：selectins、immunoglobin-like molecules 和integrins ( Blankenberg Nelson, 2003 )，請參照圖IV.。

1.Selectins

Selectins 依照表現的地方可分為三個成員：L-selectin表現於白血 球、E-selectin表現於內皮細胞、P-selectin則主要表現於血小板，但在 內皮細胞也會表現( Bevilacqua et al., 1993）。其中E-selectin在正常情 況 下 幾 乎 不 表 現 ， 但 會 受 到 一 些 發 炎 的 細 胞 激 素 （inflammatory cytokines）刺激而表現。Selectins是繫住（Capture/ tethering）白血球 到內皮細胞上的重要因子。

2.似免疫球蛋白分子（Immunoglobulin-like molecules）

免疫球蛋白超級家族（Immunoglobulin superfamily）是細胞膜上 醣蛋白接受器（glycoprotein receptor），由於細胞外的Ig domain不同，

而有不同的isoform，例如ICAM、VCAM、PCAM（platelet endothelial cellular adhesion molecule）。其中ICAM-1在正常情形下會有少量的表 現， 當受到pro-inflammatory cytokines刺激時，內皮細胞及白血球會 大量表現此黏附因子( Leeuwenberg et al., 1992 )，藉由和白血球上之 integrins結合，使白血球緊密黏附（firm adhesion）到內皮細胞，也參 與白血球的外滲作用（extravasation）( Blankenberg et al., 2003 ) VCAM-1表現於活化的內皮細胞，參與白血球的外滲，特別是在單核 球、嗜鹼性球（Basophils）、嗜酸性球（Eosinophils）以及淋巴球的 滲出。在滾動步驟中，VCAM-1需經由單核球和淋巴球上的VLA-1

（very late activation antigen-1）與內皮細胞相互作用，使得白血球更 緊 密 的 結 合 在 血 管 管 壁 上( Kuijpers and Harlan, 1993; Zapolaka- Downar et al., 2001 )。PECAM-1表現於白血球、血小板和內皮細胞上，

會經由增加各種黏附因子的活性，使白血球細胞膜上之integrins和其 他immunoglobulin superfamily相互作用，藉由此來調控白血球在內皮 細胞間的移行，使白血球移行至組織中。

3.Integrins

Integrins主要由醣蛋白組成的兩個次單元，包括α 鏈β 鏈，可媒 介細胞間的黏附及外圍物質的黏附( Hynes and Lander, 1992 )。