第二章 文獻探討
第四節 慢性 B 型肝炎的中醫證型客觀化研究
１．病理學研究
肖和杰等探討慢性 B 型肝炎患者中醫辨證分型與肝臟病理改變、肝 內 IV 型膠原含量的關係。結果：104 例患者病理診斷分型，輕度 74 例，
中度 21 例，重度 9 例；中醫分型為肝鬱脾虛型 56 例，肝膽濕熱型 3 例，
肝腎陰虛型 14 例，脾腎陽虛型 5 例，瘀血阻絡型 26 例；病理分型輕度 者以肝鬱脾虛型為主(71.62％)，中度者以瘀血阻絡型占 66.7%，重度者 9 例均為瘀血阻絡型；肝鬱脾虛型患者肝內 IV 型膠原含量最低，肝內纖 維化程度輕；瘀血阻絡型患者肝內 IV 型膠原含量最高，肝內纖維化程 度最重(P<0.05)，其餘 3 例介於兩者之間，肝內 IV 型膠原含量無顯著 性差異(P<0.05)40。
２．病毒學研究
朱清靜等探討 B 型肝炎病毒(HBV)前 C 區基因突變與慢性 B 型肝炎 中醫證型的關係。結果：162 例慢性 B 型肝炎患者中，濕熱中阻型患者 HBV 前 C 區突變率為 61.1%(33/54)；瘀血阻絡型為 57.6%(19/33)；肝鬱 脾虛型為 29.8%(14/47)；肝腎陰虛型為 38.1%(8/21)；脾腎陽虛型為 14.3%(1/7)。結論認為，HBV 前 C 區突變與慢性 B 型肝炎中醫證型密切 相關。濕熱中阻型和瘀血阻絡型突變率明顯高於肝鬱脾虛型和脾腎陽虛
型41。
李曉良等研究的結果，HBeAg 陽性和 HBsAg、HBeAg、抗－HBC－IgM 三項同時陽性的患者，虛證組顯著高於實證組，說明虛證患者 HBV 複制 活躍。李太豪等觀察了慢性 B 型肝炎中醫辨證分型與肝組織內 HBsAg 表 達的相關性。結果：濕熱中阻型與肝腎陰虛型以慢性活動性肝炎常見，
其肝組織內主要為瀰漫型分布的粗膜型 HBsAg 表達；肝鬱脾虛型與瘀血 阻絡型肝組織內 HBsAg 主要為包含體型表達，病理學改變前者多為慢性 遷延性肝炎，後者多為肝炎後肝硬化42。
３．生化研究
張詩君等研究了清熱利濕法對慢性B肝濕熱證的療效及作用機制，
除檢測了ALT、AST、A G、T－bil等肝功指標，還檢測了血清丙二醛 (MDA )、超氧化物歧化酶(SOD)、外周血NK水平。结果: B型肝炎濕熱證 患者與健康對照组相比，除肝功能均顯著異常，MDA 非常顯著高於對照 组， SOD、NK 顯著高於對照组，且NK水平與MDA 水平呈直線負相關，
與SOD 活性呈直線正相關43。
４．影像學研究
李瀚文等為了將彩色多普勒測定門脈血流量作為中醫客觀辨證的指 標之一，觀察106例慢性B型肝炎患者中醫證型(臨床證候和治療反應) 與門脈血流量的相關性。結果發現，慢性B型肝炎患者血熱血瘀兼濕熱 證與門脈血流量密切相關。血熱血瘀兼濕熱證伴門脈血流量高於正常者 為80.8%(42/52)，肝鬱脾虛為16.7%(1/6)，其它證型为20.8% (10/48) ， 各證型之間與門脈血流量的相關性，經X 2檢驗，差異顯著(P<0.05)，提 示門脈流量高於正常可作為肝病血熱血瘀兼濕熱證的客觀化指標之一
44。
５．綜合研究
蔣金仙觀察了142 例慢性B型肝炎患者，濕熱型有57例，其中61.5%
的病例HBeAg 陽性，40.1% 病例HBeAg陰性；總膽红素及血清ALT升高分 别占73.68%與91.22% ，但蛋白代谢正常，Ig顯著增高，提示病情處於 活動階段；肝鬱脾虛型有41例，其中46%的病例HBsAg陽性，而HBV－DNA 陽性率占27%，總膽红素、蛋白代謝正常或接近正常，Ig增高不顯著，
該型多見於慢性遷延性肝炎；肝腎陰虛型20例，HBV－DNA陽性率占30%，
蛋白代謝嚴重障礙，血清ALT增高與Ig異常不顯著，HA增高占35%，本型
多見於慢性活動性肝炎，可能發展為肝硬化；氣滯血瘀型24例，HBsAg、
HBeAg陽性率最高，HBV－DNA陽性率占30%，蛋白代謝障礙嚴重，免疫功 能損害程度重，多見於慢性活動性肝炎，預後也較差，超音波提示本組 肝硬化或早期肝硬化占92%45。
俞傳等研究了慢性B型肝炎患者辨證分型與多項實驗室檢測指標的 相關性，首先應用單因素方差分析，從25項臨床檢測指標中篩選出血清 ALT、TP、HBeAg、HBsAg、A、SA、SGA1、SGB八項，在各證型組間比較 有顯著或非常顯著差異。然後，以此八項指標建立多元線性回歸方程，
經顯著性檢驗後，建立了五個證型的判别方程，最終納入方程的六個檢 測指標是ALT、TP、HBeAg、HBsAg、A、SA。但回歸檢驗的總符合率僅為 52.75%。說明該方法對慢性B型肝炎辨證分型有一定價值，但需進一步 完善46。
楊遘良分析慢性 B 型肝炎臨床診斷學與中醫證型關係發現臨床診斷 和辨證分型總體情況：279 例慢性病毒性 B 型肝炎的診斷分型中，輕度 142 例，占 50.9%；中度 91 例，占 32.6%；重度 46 例，占 16.5%。輕度 分別與中、重度比較，經 X2檢驗，P<0.01；中度與重度互比 P<0.01。
結果為濕熱中阻型和肝鬱脾虛型集中為輕度＞中度＞重度（P<0.05）；
肝腎陰虛型為輕度＞中度＞重度（輕度與中度間有明顯差異，但中度與 重度間無明顯差異）；血瘀血熱型輕度與中度都＞重度（無明顯差異），
脾腎陽虛型與氣陰兩虛型之病理分型皆無明顯差異 47。
第五節 抗 B 型肝炎病毒藥物 LAMIVUDINE
姚光弼研究發現，LAMIVUDINE 是最新的核甘類似物，在體外細胞培 養和黑猩猩動物實驗中證明，它具有抑制 B 型肝炎病毒(HBV)複製的作 用。LAMIVUDINE 進入肝細胞內形成三磷酸衍生物，作用於 HBV 聚合酶，
阻止病毒 DNA 的形成。LAMIVUDINE 口服後能很好吸收，生物利用度>80%。
慢性 B 型肝炎病人每日口服 LAMIVUDINE 100mg，可使血清 HBV－DNA 迅 速降低，約 92%還檢測在水平以下。長期服用，可使血清轉氨酶降為正 常，肝組織病變減輕，HBeAg 轉陰和﹝或﹞Anti-HBe 轉陽。服用 1 年以 上，14％的病毒發生變化，產生抗藥性。本品的不良反應較輕，病人能 較好耐受，安全性較好48。
Doong 研究發現 HBV 侵入肝細胞内,其核心顆粒進入胞核,它的部分 雙鏈的 DNA 基因组,轉變為超螺旋狀的共價閉合環狀 DNA(cccDNA) 。在
宿主的 RNA 聚合酶 II 的作用下,以 cccDNA 為模板產生前基因 HBV－
RNA。然後以後者為模板複製產生單鏈的 HBV－DNA ,然後再複製成雙鏈 HBV－DNA。完成這兩個步骤的酶為 HBV 聚合酶。由於此酶能使 RNA 複製 成 DNA ,故是一種反轉錄酶。LAMIVUDINE 作用的靶位, 是抑制 HBV 聚合 酶, 從而導致抑制 HBV－DNA 的合成,中止 DNA 鏈的延伸,抑制病毒複製 和繁殖。LAMIVUDINE 吸收後，進入肝細胞，經過磷酸化作用以便生成三 磷酸 LAMIVUDINE，這是在肝細胞抑制 HBV 聚合酶的活性形式。在體外實 驗中，LAMIVUDINE 抑制 HBV 轉染细胞株 2，2，15 和 HB611 細胞的半數 抑制濃度(IC50)，分别為 0.018μmol/L 和 0.022μmol/L 。三磷酸 LAMIVUDINE 在細胞内的 T12 為 17∼19 小時，故作用較持久49。
Melogari 觀察到LAMIVUDINE使用於慢性B型肝炎病人，在耐藥性與 病毒變化方面，HBV的突變，關鍵是HBV－DNA聚合酶的酶活性區YMDD﹝酪 氨酸、蛋氨酸、門冬氨酸、門冬氨酸﹞的變化。大多數的變化是DNA聚 合酶基因第741個核甘酸AÆG的置換，使第552個氨基酸的蛋氨酸被頡氨
酸替代，即YMDD的M被頡氨酸置換(M552V)。另一種較少見的變化是第743 個核甘酸GÆT的置換，蛋氨酸被亮氨基酸替代(M5521)。前者往往同時 伴有YMDD分子以外的變化，即第528個氨基酸的亮氨酸被蛋氨酸所置換 (L528M)。此外尚有YMDD分子以外在B區的變化，如F501L﹝苯丙氨酸→
亮氨酸﹞，L515M﹝亮氨酸→蛋氨酸﹞等。這些變化株在轉染細胞中的
增 殖 活 力 低 於 野 生 株 。 HBV 產 生 了 以 YMDD 為 主 的 變 化 後 ， 病 毒 對 LAMIVUDINE產生耐藥性，在體外和體內均對LAMIVUDINE的敏感性大大降 低。在繼續應用LAMIVUDINE的過程中，藥物仍能抑制野生株，但變化株 因耐藥能進行增殖，臨床上血清HBV－DNA重新回升，但往往低於治療前 的水平，部分病人血清ALT水平可以上升，一般不出現臨床上的病情加 重或惡化。停用LAMIVUDINE後，野生株常又出現，這野生株係來自原來 殘存的病毒，而不是變化株的回複50,51。
Allen 針對LAMIVUDINE抗藥性研究顯示：YMDD中的第552位蛋氨酸可 被頡氨酸或異亮氨酸取代，生成YV552DD或YI552DD，導致逐亞結構域空 間構型改變，從而妨礙其與LAMIVUDINE結合，變異後的HBV對LAMIVUDINE 敏感性顯著下降52。
王福祥在 LAMIVUDINE 治療慢型 B 型肝炎病毒感染的臨床應用研究 進展方面，觀察到 LAMIVUDINE 對所有類型的慢性 B 肝患者是一種耐受 良好、有效且方便的藥物。LAMIVUDINE 治療能給絕大多數患者帶來議 處，這些益處可能包括壞死炎症性肝臟病變的改善，肝纖維化進展的減 少，血清 ALT 的正常化以及對 HBeAg 轉陰的促進。總之，LAMIVUDINE 對 於慢性 HBV 感染是一種重要的治療學進展。然而，他也存在一定的缺點，
在 2 年治療結束時仍有 48%的患者可在血清中檢驗到 HBV－DNA，這為 HBV
以後的複製留下了遺患。拉米夫定雖能通過抑制 HBV－DNA 的合成來迅 速強有力地抑制的複製，但是，它並不能像抗生素一樣徹底殺死細菌。
單一應用 LAMIVUDINE 不能最終全部抑制 HBV，將來是否可以聯合其他免 疫調整劑，提高抗 HBV 療效53。
第六節 拉米夫定治療慢性 B 型肝炎療效研究之文獻
簡榮南等針對 358 例慢性 B 型肝炎病人以 LAMIVUDINE 治療之觀察，
發現治療前之血清 ALT 值高於正常值上限五倍，治療一年病毒廓清率高 達 64% (END OF MEDICATION)。而慢性 B 型肝炎合併急性發作者服用 LAMIVUDINE 半年，HBeAg 的轉陰率高達 70%54。
賴明陽、劉俊人之研究發現，以 LAMIVUDINE 治療十二個月資料顯示 如下：(END OF MEDICATION)
(1)大多數患者 HBV DNA 值降低到驗不出來的程度。
(2)16％患者會血清 e 抗原轉陰。
(3)60-70%患者肝功能顯著改善，56％的患者肝細胞發炎壞死的情
況改善，肝組織纖維化速度減緩55。
簡榮南、廖運範研究發現：
(1)治療前血清 ALT 高於最高正常值 5 倍以上時，服用一年發生 HBeAg 轉陰比率最高，達 64%(END OF MEDICATION) 。
(2)血清 ALT 介於最高正常值 2-5 倍時，HBeAg 轉陰有 26%。
(3)血清 ALT 低於最高正常值 2 倍時，則只有 5%56。
Omata 研究發現，LAMIVUDINE 適用於以下情形:
(1)慢性 B 型肝炎，因其他疾病需接受免疫治療者
(2)慢性 B 型肝炎，需接受癌症化學治療者
(3)慢性 B 型肝炎，接受器官移植者 57
高嘉宏等研究發現：
(1)LAMIVUDINE 適於治療核前突變種(precore mutants)的病人，西 方研究顯示使用 LAMIVUDINE 治療 6 個月至 1 年，達到 70%的血 清 ALT 正常及 HBV－DNA 的清除率。
(2)停藥後半年後療效持續者僅 11%，這關鍵在於肝細胞內的 cccDNA
沒有被清除的關係 58。
Honkoop 針對 LAMIVUDINE 停藥後肝炎的再發生研究顯示，病患至少 接受了 3 個月的 LAMIVUDINE 治療，且停藥 6 個月或更長時間内發生血
Honkoop 針對 LAMIVUDINE 停藥後肝炎的再發生研究顯示，病患至少 接受了 3 個月的 LAMIVUDINE 治療，且停藥 6 個月或更長時間内發生血