第二章 文獻探討
第六節 拉米夫定治療慢性 B 型肝炎療效研究之文獻
簡榮南等針對 358 例慢性 B 型肝炎病人以 LAMIVUDINE 治療之觀察，
發現治療前之血清 ALT 值高於正常值上限五倍，治療一年病毒廓清率高 達 64% (END OF MEDICATION)。而慢性 B 型肝炎合併急性發作者服用 LAMIVUDINE 半年，HBeAg 的轉陰率高達 70%54。
賴明陽、劉俊人之研究發現，以 LAMIVUDINE 治療十二個月資料顯示 如下：(END OF MEDICATION)
(1)大多數患者 HBV DNA 值降低到驗不出來的程度。
(2)16％患者會血清 e 抗原轉陰。
(3)60-70%患者肝功能顯著改善，56％的患者肝細胞發炎壞死的情
況改善，肝組織纖維化速度減緩55。
簡榮南、廖運範研究發現：
(1)治療前血清 ALT 高於最高正常值 5 倍以上時，服用一年發生 HBeAg 轉陰比率最高，達 64%(END OF MEDICATION) 。
(2)血清 ALT 介於最高正常值 2-5 倍時，HBeAg 轉陰有 26%。
(3)血清 ALT 低於最高正常值 2 倍時，則只有 5%56。
Omata 研究發現，LAMIVUDINE 適用於以下情形:
(1)慢性 B 型肝炎，因其他疾病需接受免疫治療者
(2)慢性 B 型肝炎，需接受癌症化學治療者
(3)慢性 B 型肝炎，接受器官移植者 57
高嘉宏等研究發現：
(1)LAMIVUDINE 適於治療核前突變種(precore mutants)的病人，西 方研究顯示使用 LAMIVUDINE 治療 6 個月至 1 年，達到 70%的血 清 ALT 正常及 HBV－DNA 的清除率。
(2)停藥後半年後療效持續者僅 11%，這關鍵在於肝細胞內的 cccDNA
沒有被清除的關係 58。
Honkoop 針對 LAMIVUDINE 停藥後肝炎的再發生研究顯示，病患至少 接受了 3 個月的 LAMIVUDINE 治療，且停藥 6 個月或更長時間内發生血 清 ALT 升高至正常上限 3∼10 倍以上，因此認為 LAMIVUDINE 停藥後肝 炎的發生率為 17%，5 %的患者可發生伴有黄疸的嚴重肝炎。並且認為服 用 LAMIVUDINE 停藥後肝炎的發病機制可能為 LAMIVUDINE 治療後患者的 輔助性 T 細胞的應答提高，對反跳的病毒複製的免疫反應所致 59。
蔡皓東探討LAMIVUDINE停藥後肝炎的發生率、臨床特點、機制。方 法是對長期應用LAMIVUDINE治療後停藥的患者進行1年以上的隨訪。結 果在拉米夫定停藥後肝炎的總發生率為13.5%。平均發生時間為20周，
其發病原因與病毒變異無明顯相關性，其發病原因是HBV複製失抑制後 的再活動。已發生HBeAg/抗2HBe 血清轉陰的患者停藥後仍有可能發生 LAMIVUDINE停藥後肝炎。结論是針對長期應用LAMIVUDINE治療的患者無 論是否因發生血清HBeAg轉陰而停藥,都應繼續監測肝功能60。
Nevens 將51例(43%白種人,49%亞洲人) 慢性B型肝炎患者隨機分為 3组，分别接受每日25mg、100mg、300mg 共24周的LAMIVUDINE治療。全
部病例均有HBV－DNA 水平下降，HBV－DNA轉陰率依次為58%、93%、88%，
ALT正常率依次為64%、45%、36% ，認為每日100mg是最佳治療劑量61。
目前進行了更多病例的III 期臨床試驗。香港、台灣地區和新加坡 進行了多中心、長期治療的臨床研究。358例華人慢性B型肝炎病人，按 2∶2∶1的比例随機分成3組：100mg/d的143例， 25mg/d的142例和安慰 劑73例，目前已進行了3年以上的觀察。拉米夫定100mg/d，治療後血清 HBV－DNA水平迅速下降，2週時比基礎值下降97%，併持續整個療程(98
%) 。在1年結束時，100mg/d、25mg/d和安慰劑的HBV－DNA轉陰率 (<1.6ng/L)分别為96%，90%和23%(P<0.001) 。100mg/d的ALT 持續正常 率和HBeAg和(或)Anti-HBe轉陽率分别為72%和16% ，明顯優於安慰劑组 (分别為24%和4%)，也較25mg/d為高，分别為65%和13%。應用Knodell肝 組織學病變指數(HAI)評估治療前後病變程度的改變。100mg/d、25mg/d 和安慰劑對於肝組織壞死炎症的改善率分别為67%、59%和30%，惡化率 為3%、1%和21%，肝纖维化惡化率為3%、6%和16%。100mg/d與安慰劑的 各項指標比較有極顯著的差别(P<0.001) 。在1年後,這組病人全部在繼 續服用LAMIVUDINE治療中62．63。
Heathcote 的研究是應用LAMIVUDINE對大規模B型肝炎患者進行治
療以評估療效，研究發現：患者血清HBV－DNA中位數快速下降；至少有 94％患者血清HBV－DNA保持低於基線水平64。
Dienstag 在血清ALT正常化方面研究顯示，接受100mg的LAMIVUDINE 治療患者，血清ALT正常化比例為41%~72%。在促進血清HBeAg轉陰方面，
研究證實，接受LAMIVUDINE治療後比接受安慰劑治療出現的HBeAg轉陰 率顯著為高65。
Leung 的研究說明，血清HBeAg轉陰率隨LAMIVUDINE持續治療三年後 上升至40%，其中治療前ALT水平高於正常值2倍的患者，治療3年後血清 HBeAg轉陰率上升至65%66。
周元平從病理組織學和免疫組織化學改變的角度分析拉米夫定的療 效，13例患者LAMIVUDINE治療後血清HBV－DNA全部轉陰(<1.6pg/ml)，
組織學炎症活動度計分由5.23±2.99降為3.54±1.55 (P<0.05)；纖維化 程度計分由2.61±1.15降為1.92±1.21(P>0.05) 。免疫組化5例HBsAg由 瀰漫性胞漿型表達轉變為散在包涵體樣型表達，其中4例HBcAg由胞漿型 表達為主轉變為核型表達為主。因此其結論認為持續LAMIVUDINE用藥可 使肝組織炎症活動度計分尤其是碎屑壞死改善；血清HBV－DNA轉陰，肝
組織HBsAg、HBcAg表達量减少67。
Lindh 等以流行病學调查後認為，B型肝炎當中A基因型主要分布在 北歐和非洲，B基因型和C基因型分布在東亞，D基因型主要在中東、北 非和南歐，E基因型分布在非洲，F型僅分布在南美68。
吳詩品等探討B型肝炎病毒(HBV) 基因型與LAMIVUDINE治療療效的 關係及其機理，發現HBV基因型B型對拉米夫定治療的應答率为40.6 % ， C 基因型的應答率为21.2 %，兩組應答率差異有顯著性(P<0.05)；B基 因型的HBeAg的血清轉陰率为26.3 %，C基因型为12.4 %，統計學方法處 理有顯著性差異(P<0.05) 。LAMIVUDINE治療期間的YMDD 變異發生率B 基因型組為13.2 %，C基因型組為37.4 %，兩組差異有顯著性統計學意 義(P <0.05) 。結論是LAMIVUDINE治療慢性B型肝炎患者，HBV－B基因 型的療效優於C基因型，其療效機理可能與LAMIVUDINE治療後C基因型容 易發生YMDD變異有關69。
郭強研究B型肝炎病毒感染對患者生存質量的影響及LAMIVUDINE治 療後對患者生存質量的改善情况，分别於LAMIVUDINE治療前、治療半 年、1年採用SF-36量表測定244例患者的生存質量評分。结果：與治療
前相比，LAMIVUDINE治療半年及1年後在軀體角色、社會功能、情緒角 色和活力4個領域得分有顯著提高(P<0.05)，主要集中在心理狀態評 分。結論：慢性B型肝炎患者的生存質量明顯下降，LAMIVUDINE治療後 持續顯效的患者可明顯提高其生存質量70。
第三章 材料與方法
第一節 病患之篩選
經中國醫藥大學附設醫院西醫肝膽科及中醫肝膽科篩選慢性 B 型肝 炎患者，不分性別，篩選接受完整 LAMIVUDINE 療程並結束療程再追蹤 6 個月之病患為研究對象。
一、研究個案檢查項目：
(1)血清標記 HBsAg
(2)肝功能檢查項目包括：AST．ALT．HBeAg．AntiHBe．AntiHBs．
ALK-PTase．Total Bilirubin．r-GT．α-fetoprotein．albumin．
globulin．A G (3)血清 HBV－DNA 值
二、研究入組標準：
(1)慢性 B 型肝炎患者 (2)年齡在 18 歲至 60 歲
(3)意識清楚且能清楚以語言或文字與其溝通 (4)即將開始接受完整 LAMIVUDINE 治療之病患
三、研究出組標準：
(1)非 B 型肝炎之其他病毒性肝炎 (2)經超音波檢查具肝硬化與肝癌患者 (3)胎兒蛋白檢查不正常者
(4)具其他重大疾病如糖尿病．腎臟病．高血壓或癌症等等
第二節 中醫證型分類
符合研究入組標準之病患，於中國醫藥大學附設醫院西醫肝膽科與 中醫門診當中，執行由高尚德博士、李采娟博士、林宏任醫師設計之“慢 性 B 型肝炎中醫證型診斷基準表”之問卷調查。
第三節 執行慢性 B 型肝炎中醫證型診斷基準表問卷之作業標準
於中國醫藥大學附設醫院西醫肝膽科與中醫門診當中，由臨床專業
中醫師與即將接受 LAMIVUDINE 治療病患作一對一之問卷問答，中醫師 將問卷內容口述後請病患選填答案。中醫師針對問卷內容之口述採取標 準化與一致化，避免同一題目針對不同病患闡述時表達方式不一以致標 準不同，影響信度。另外，病患對問題發生疑義或無法理解時，中醫師 亦採用標準化之解釋，並且不會對病患作過度解釋，以避免左右病患答 題結果。
第四節 研究對象研究指標之分析
1.各證型患者 LAMIVUDINE 治療前與治療結束時，血清 AST 與 ALT 之比較
2.各證型患者 LAMIVUDINE 治療前與治療結束時，HBeAg 轉陰與 Anti-HBe 轉陽之比較
3.各證型患者 LAMIVUDINE 治療前與治療結束後六個月，血清 AST 與 ALT 變化情形之比較
4.各證型患者 LAMIVUDINE 治療前與治療結束後六個月，HBeAg 轉陰 與 Anti-HBe 轉陽變化情形之比較
第五節 統計分析
本研究方法之所有原始資料是以 MicroSoft Office 97 的 EXCEL 來 建立，而所有資料分析則使用 SAS 統計套裝軟體。
在內部一致性方面，本研究使用之Coefficient Alpha說明如下：
Formula. Coefficient alpha is a general formula for scale reliability based on internal consistency.It provides the lowest estimate of reliability that can be expected for an instrument.
The formula for coefficient alpha is as follows:
rxx = Coefficient alpha.
N = Number of items constituting the instrument.
S2 = Variance of the summated scale scores
第四章 結果
本研究自 2000 年 9 月至 2005 年 6 月間，在中國醫藥大學附設醫院 西醫部肝膽內科及中醫部內科進行，符合入組標準之研究對象共 55 人。由於本研究入組標準嚴格，凡合併肝硬化或肝癌者，即使服用 LAMIVUDINE，亦不符合本研究之研究對象資格，再加之必須在病患服 藥前、停藥時、停藥後 6 個月追蹤檢驗值，因而收集樣本不易。研究 對象之描述性統計以表 4.1 說明。
表 4.1 55 例慢性 B 型肝炎病人的年齡及性別之統計
平均年齡 35±10 性別
男
女
41
14
年齡以(Mean±SD)表示 男女以人數表示
本研究將慢性 B 型肝炎研究對象分為七個基本證型，本研究以選取 各證型題目總數前 15%者訂為該證型，各證型所佔人數，如表 4.2。因 病患常兼有兩個或更多個證型，因此，證型人數會超過樣本人數 55 人。
表 4.2 55 例慢性 B 型肝炎各證型人數
證型
人數
肝氣鬱結型 17
肝腎陰虛型 13
脾虛濕阻型 18
血瘀型 10
肝鬱脾虛型 10
脾腎陽虛型 12
濕熱蘊結型 9
本研究訂定慢性 B 型肝炎的七基本證型為肝氣鬱結型、肝腎陰虛型、
脾虛濕阻型、血瘀型、肝鬱脾虛型、脾腎陽虛型以及濕熱蘊結型。至於 本研究使用之慢性 B 型肝炎中醫證型診斷基準表總共有 65 題，每一題 之證型分數為 1 分。
由於慢性 B 型肝炎中醫證型診斷基準表的每一題目皆先問病患有無 該症狀，其次問症狀發生強度，最後問症狀發生頻率。因此以題目個數 最多之肝腎陰虛型而言，分數範圍由 0-57；而題目個數最少之肝氣鬱結 型而言，分數範圍則由 0-21。以下則列出七基本證型題目個數及分數範
由於慢性 B 型肝炎中醫證型診斷基準表的每一題目皆先問病患有無 該症狀，其次問症狀發生強度，最後問症狀發生頻率。因此以題目個數 最多之肝腎陰虛型而言，分數範圍由 0-57；而題目個數最少之肝氣鬱結 型而言，分數範圍則由 0-21。以下則列出七基本證型題目個數及分數範