第壹章 緒論
第一節 前言
糖尿病（Diabetes mellitus）為全球常見的慢性代謝疾病之一，由於現代人飲食過剩，
及不良飲食習慣同時缺乏身體活動，罹患糖尿病的風險也大幅提高，而糖尿病所引起多 種慢性併發症好發於有多年病史的糖尿病患者。在正常情況，一般人飲食後身體會將食 物中的醣類消化分解成葡萄糖，此時胰島素會大量分泌可幫助血液中葡萄糖進入週邊組 織做為能量來源，亦可降低血糖，但糖尿病患者會有胰臟β細胞分泌不足或無法正常分 泌，胰島素敏感性降低會使血液中葡萄糖無法正常被身體利用或儲存，一部分的糖會經 由尿液排出，一部分的糖滯留在血液中，當身體組織長期處於高血糖的環境中也會引起 諸多器官病變，如高血壓、高血糖、腎臟疾病及心臟血管併發症等。
根據美國糖尿病學會（American Diabetes Association）的診斷上，如果符合以下一項條 件，且前三項重覆檢驗至少兩次以上，即可診斷為糖尿病：1.糖化血色素（A1C）≥6.5%，
2.禁食至少8小時未有任何熱量攝取，血漿血糖≥126mg/dL 3.口服葡萄糖耐受度試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）2小時後血漿血糖≥200mg/dl 4.典型高血糖症狀或高血糖現 象（hyperglycemic crisis）且隨機血糖≥200mg/dl（American Diabetes Association. 2013; 黃 蘭菁、李貫廷、李育霖、楊偉勛、黃國晉，2013）。
二 型 糖 尿 病 （ Diabetes mellitus type 2 ） 也 稱 非 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病
（Non-Insulin-dependent diabetes mellitus）約有90％糖尿病病患皆屬於此類型糖尿病，
好發於40歲以上的病人，尤其以飲食過量、活動量不足、肥胖者居多，二型糖尿病患者
2
（TZD）、磺胺尿素類（sulfonylurea）等，各類型藥物作用機制也不同（Turner RC et al, 1999），TZD能夠活化細胞核轉錄因子PPARγ刺激脂肪細胞受體，促使脂肪形成，同時 部分釋放脂聯素（Adiponectin）的表達能並活化AMP-actived protein kinase（AMPK），
加強胰島素敏感使細胞內葡萄糖運輸蛋白GLUT-4增加，但是在藥物治療有其副作用之 風險，像是造成患者肥胖或心臟衰竭、水腫、肝毒性等(LeBrasseur et al., 2006)。二甲雙 胍metformin使用廣泛、藥費成本較低、不會增加患者體重，更常推薦為治療二型糖料病 的第一線用藥，metformin在臨床應用上能減少肝臟醣質新生作用及降低血液中葡萄糖，
增加胰島素敏感性，在骨骼肌上metformin能活化AMPKα，再活化下游aPKC使GLUT4 轉位至細胞膜上，可增加細胞對促進葡糖糖吸收，能促進脂肪酸氧化，且防止葡萄糖糖 毒性、脂毒性、發炎反應情況發生(Zhou et al., 2001)，綜合上述結果可以延緩糖尿病病 理惡化。
第一型糖尿病（Diabetes mellitus type 1）又稱胰島素依賴型糖尿病（Insulin-dependent diabetes mellitus），此類型患者大約佔所有糖尿病患的5%，是一種自體免疫疾病因β細
3
胞破壞造成患者體內胰島素嚴重缺乏，當人體缺乏胰島素時，血液中葡萄糖濃度過高，
無法被細胞組織有效轉化為能量使用，故須每天注射胰島素來維持血糖。
糖尿病腎病變(Diabetic nephropathy)，也是造成末期腎臟病（end-stage renal disease, ESRD）的主要原因。根據美國腎臟資料系統（USRDS）2015年報告中，在2013年台灣 末期腎病患者（ESRD）盛行率為3138(人/百萬人)及發病率456（人/百萬人/年），不論 發病率及盛行率均列世界第一(Collins, Foley, Gilbertson, & Chen, 2015)，糖尿病腎病成因 包括高血糖（Hyperglycemia）、活性氧化物（reactive oxygen species, ROS） -蛋白激C
（protein kinase C pathway）路徑活化，當腎臟長期處於高血糖濃度時會使腎小球產生結 構性變化，增加發炎反應和粒線體功能失調(Inoguchi et al., 2003; Rosca et al., 2005)，使 基底膜增厚、腎絲球細胞係膜細胞擴張、動脈阻塞，並增加高度糖化終產物（advanced glycation end-product, AGE），然而最終糖化蛋白會誘導氧化壓力及抗氧化系統的改變，
抗氧化系統無法因應過多的氧化壓力，將造成細胞凋亡路徑（apoptosis）的活化，使足 細胞凋亡降低腎臟功能，最後導致腎臟病變(Goldin, Beckman, Schmidt, & Creager, 2006)。
相較於先前研究多強調氧化壓力及細胞凋亡對腎功能影響，然而，近來粒線體失能在形 成糖尿病腎病變所扮演的角色更凸顯糖尿病腎病變形成的複雜性(Hallan & Sharma, 2016)，研究指出，調節粒線體生合成作用的蛋白例如, sirtuin 1（SIRT1）、AMP-activated protein kinase （AMPKα）、peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-α
（PGC1-α），在糖尿病動物實驗中發現，此路經會受到抑制間使得粒線體功能受損，
細胞中氧化物質增加也導致腎病變的發生(Yacoub, Lee, & He, 2014)。針對代謝路徑動物 實驗的研究發現，藥物和營養補充劑治療能夠刺激腎臟、骨骼肌AMPKα/SIRT1活性，
隨後活化下游PGC1-α表現，改善粒線體生合成作用，使粒線體內Mn-SOD功能正常清除
4
活性氧化物的產生，改善腎臟功能(Kitada, Kume, Imaizumi, & Koya, 2011) (Kim et al., 2013)。
在美國運動醫學會（ACSM）運動處方中身體活動（physical activity）一直都是預 防二型糖尿病的基石，身體活動能夠降低二型糖尿病的危險因子，增加胰島素敏感度、
降低高血壓、高血糖。長期規律運動也是改善糖尿病腎病變的建議處方，以長期規律運 動低強度、每週三次累積至少150分鐘的模式為建議標準，能夠改善初期（2、3 期）慢 性腎臟病變患者腎臟的功能，而運動訓練能活化能量代謝路徑（AMPKα /SIRT1/PGC1-α）
調控粒線體生合成作用，刺激骨骼肌粒線體密度、同時刺激粒線體呼吸鏈效率進而增進 糖類、脂質氧化能力。過去許多糖尿病腎病變相關文獻較針對，氧化壓力及抗氧化系統、
骨骼肌能量系統等，運動訓練對於糖尿病腎病變的保護機制至今仍未相關研究，適度有 氧訓練是否可以活化代謝路徑（AMPKα /SIRT1/PGC1-α）防止粒線體失能並改善糖尿腎 病變是本研究所欲進行探討的。對於糖尿病患者有氧訓練的介入有相當的研究限制，因 此，本研究使用糖尿病動物模式，4週齡BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/J（db/db）小鼠作 為實驗材料，以8週有氧運動訓練介入可活化能量代謝路徑同時抑制發炎路徑活化，改 善腎臟組織病理之影響及功能避免進一步惡化。
5