第貳章 文獻探討
第一節 糖尿病腎病變形成及致病機轉
一、糖尿病腎病變分期
罹患糖尿病（diabetes mellitus）的人口比例也節節上升，目前全球估計約有4億2,200 萬人罹患糖尿病，國內18歲以上糖尿病盛行率為11.8%，約有227萬名糖尿病患，糖尿病 也高居我國十大死因第五名，換算每小時就有1人死於糖尿病，國內糖尿病患者洗腎花 費（每年美金兩萬七千元）較非糖尿病患者花費高12%之多主要原因也是糖尿病患者住 院花費較高。（衛生福利部統計處，2016），糖尿病腎病變是糖尿病併發症其中之一，
不論是第一型或第二型糖尿病患者都有罹患糖尿病腎病變發生的可能，糖尿病腎病變患 者會依照腎臟功能受損的程度分為五期(Mogensen, Christensen, & Vittinghus, 1983)，檢 測方式會以測量血液中肌酸酐含量推估腎絲球過濾率（glomerular filtration rate, eGFR）
作為依據（蔡東華等人，2017；李文欽等人，2013）。
（一） 第一期
糖尿病腎病患者初期特徵為腎絲球過濾升（Hypertrophic-hyperfiltration）、以及腎 臟血流量上升也導致腎小球壓力增加，出現微量蛋白尿等症狀，腎絲球過濾率為eGFR 過濾值≧90ml/min/1.73m2，但在光學顯微鏡檢查中腎絲球僅見輕微並不見特異性病理變 化，腎功能仍正常。
（二） 第二期
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此階段開始，eGFR過濾值為60~89 ml/min/1.73m2，此階段也稱”瀰漫性腎小球硬化”
（diffuse diabetic glomerulosclerosis）病徵會出現輕微基底膜增厚（basement membrane thickening ）、腎臟內係膜細胞增生，微量尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate, UAER） <30 mg/day，通常定義間質細胞擴張（Mesangial expansion）為係膜中細胞外 間質增加，使得腎小球小葉（glomerulus lobules）間隙寬度至少超過兩個腎小球細胞核，
此階段腎功能持續惡化（basement membrane thickening, mesangial expansion），腎 絲球過濾率下降，eGFR：30~59 ml/min/1.73m2，並依eGFR45 上與下分成 3a （GFR：
45~59）與 3b （GFR：30~44）並給予不同處置，尿白蛋白排泄速率（urinary albumin excretion , UAER）為 30∼300 mg/day，血壓上升伴隨著心血管疾病的發生。
（四） 第四期
重度腎功能衰竭，腎臟已明顯受損，腎絲球過濾率為eGFR：15-29 ml/min/1.73m2， 尿白蛋白排泄速率（urinary albumin excretion , UAER）超過300 mg/day，患有高血壓、
高血脂，容易疲勞等症狀，需主動配合治療延緩進入末期衰竭。
（五） 第五期
當患者進入第五期時，已進入腎衰竭期（end-stage renal disease），腎絲球過濾率eGFR 降至15 ml/min以下，血清肌酸酐5mg/dl以上，腎功能以無法排除體內代謝廢物及水份，
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病患併有水腫、食慾不振、疲倦、高血壓、貧血等症狀，酸血症等病症，需要腎臟替代 療法進行治療，如果病情嚴重患者達到無法進行日常生活所需，進行腎臟移植洗腎是唯 一治療方式（蔡東華等人，2017）。
在糖尿病腎病變患者通常在2、3期的比例為多數，佔此類型病患約七成左右，在早 期病變階段（2、3期）(Breyer et al., 2005)，透過藥物及輔助治療有效延緩糖尿病腎病變，
除人體臨床試驗對於糖尿病腎病變致病機轉及治療標的以累積相當的證據，動物模式以 處在高血糖狀態下（High glucose condition），會使細胞內訊息傳導路徑活化、及諸多 病理上的改變，糖類羧基與蛋白質的氨基結合經由梅納反應（Maillard reaction）最後形 成高度糖化終產物（advanced glycation end-products ; AGEs），當高血糖症（Hyperglycemia）
病發會加速高度糖化終產物AGEs生成以及多元醇路徑被活化（polyol pathway，多元醇 路徑中醛糖還原酶AR（aldose reductase）借助NADPH將細胞內葡萄糖還原成山梨醇
（sorbitol），再經由山梨醇脫氫酶、及輔酶NAD+氧化成果糖（fructose），多元醇路徑 被活化的結果會使NADPH及NAD+為體內兩個氧化還原作用的輔酶（co-factor）減少，
使榖胱甘肽（glutathione）合成受阻也弱化了抗氧化功能）(Chung, 2003)。這一連串的 反應也大量累積自由基生成，造成腎臟內細胞氧化壓力、發炎反應轉錄因子活化、例如
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NF-κB 及 tumor necrosis factor-α (TNF-α) 。 高 糖 環 境 下 也 改 變 腎 臟 細 胞 外 間 質
（extracellular matrix; ECM）生理功能及特異性病理變化，腎絲球間質細胞（mesangial cells）會分泌乙型轉型生長因子（transforming growth factorβ; TGF-β），當第一型轉型 生長因子（TGF-β1）活化促使腎絲球間質增生，腎小管近端細胞ERK及p38/MAPK活化 並增進TGF-β表達，在動物模式中也可以發現過度表現的TGF-β1，會引發尿蛋白、白蛋 白尿、細胞凋亡（apoptosis） 腎絲球硬化、腎間質纖維化（fibrosis and sclerosis）的發 生(Isono, Chen, Hong, Iglesias-de la Cruz, & Ziyadeh, 2002)。Mishra等人研究結果發現在 高糖環境（High glucose）下誘導內源性細胞凋亡（apoptosis）路徑，粒線體釋放 cytochrome-c 與 apaf-1 protein ， 活 化 caspas-9 最 終 造 成 腎 臟 中 細 胞 死 亡 (Mishra, Emancipator, Kern, & Simonson, 2005)。在正常情況高度糖化中產物主要由腎臟所排出，
但對於末期腎病變患者而言，隨著腎絲球過濾率的降低，仍無法排除高度糖化終產物，
必須經由血液透析及治療，來清除使濃度恢復至正常值。治療糖尿病腎病變有效降低糖 化終產物產生才是最根本的辦法，糖尿病患在服用藥物或是抑制劑可有效的控制血糖及 降低AGEs濃度，達成特異性病變病理之療效，除了臨床處方藥物外，天然植物化合物 也對於改善糖尿病腎病變的替代療法的輔助選項，例如白藜蘆醇（resveratrol）(Kitada et al., 2011)、兒茶素EGCG (Lee & Lee, 2007)、薑黃（curcumin）(Stefanska, 2012)皆已被證 實有抑制AGEs形成的療效。
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