過去一篇臨床研究中，美國糖尿病防治計畫（Diabetes Prevention Program, DPP）
探討生活型態改變（Lifestyle intervention）和藥物治療（metformin）能否延緩二型糖尿 病之發病率，招募3324 位受試者，篩選條件：BMI 超過 24、空腹血糖值為 95-125 mg/dl，
口服75mg 葡萄糖耐受試驗 2 小時後血糖濃度為 140-199mg/dl，具有二型糖尿病高風險 族群。符合條件受試者分為安慰劑組、藥物組（Metfomin, 850 mg 一天兩次）、生活型 態改變組共三組，生活型態改變組需減少熱量攝取（1200-1800 大卡 per day）加上每
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週運動訓練至少150 分鐘以上，此研究平均追蹤 2.8 年，結果顯示糖尿病發病率分別為 安慰劑組（11.0 cases/person-year）、藥物組（7.8 cases/person-year）、生活型態改變組
（4.8 cases/person-year），安慰組相比生活型態改變組罹患糖尿病發生率下降 58%、藥 物組為31%，此研究也證實生活型態的改變，比起單一藥物控制來得更有效(Knowler et al., 2002)。同時根據美國運動醫學會（The American College of Sports Medicine）運動處 方指引，長期規律運動能夠有效控制及改善糖尿病腎病變，以低強度、每週3 次累積至 少 150 分鐘的模式為建議標準，能夠改善初期（2、3 期）慢性腎臟病變患者腎臟的功 能(Colberg et al., 2010)，期望藉由早期治療預防糖尿病腎病患者走向末期腎臟病（ESRD）
及洗腎治療（血液透析）的階段，雖然運動對於改善糖尿病腎病變的臨床成效顯著，但
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並在第一週內逐漸增加強度至 20m/min，訓練時間 60 分鐘，訓練結束後觀察到 Zucker 大鼠在中等強度的運動訓練下能有效降低血糖、尿蛋白、胰島素敏感度增加、肌酸酐清 除率及腎臟內 α-oxoaldehydes（AGEs 之前驅物）正常化，同時亦可改善腎小球足細胞 損傷，然而運動組Zucker 肥胖大鼠體重卻比起控制組還來得高，同樣結果也在 Pold 等 人也使用糖尿病動物模型發現，運動訓練 ZDF 小鼠共 8 週後，能有效降低高血糖、高 血脂等症狀，但是運動組的體重卻比起控制組還來得高，Ito 等人解釋運動訓練可能改 變二型糖尿病患者了總肌肉與脂肪的比例。(Ito et al., 2015)。
Ghosh 等人(2009)以中等強度耐力運動訓探討糖尿病 db/db 小鼠腎臟的保護機制，
訓練處方每週訓練速度5.2m/min 每次 60 分鐘一週訓練 5 天共 7 週後，結果發現運動改 善腎小球系膜擴張、降低促發炎因子 TNF-α 表現量，且提升超氧化歧化酶（superoxide dismutase, SOD1-3），降低細胞內氧化物質產生，除提升抗氧化酶之外耐力運動訓練可 抑制細胞凋亡路徑關鍵蛋白的活化（casepase3、casepase8），caspase9 是粒線體內凋亡 途徑之蛋白，此實驗結果發現沒有活化(Ghosh et al., 2009)，Gosh 等人在另外一篇研究 中指出db/db 小鼠在 16 週齡後 casepase9、及促凋亡蛋白 bax 表現量有增加，所以推估 casepase9 沒有活化的原因可能因為糖尿病 db/db 小鼠只有 12 週齡所以推論糖尿病前期 細胞凋亡路徑未完全活化。適度運動訓練能延緩腎絲球肥大、蛋白尿、並降低凋亡路徑 亦可增加抗氧化物（SOD-1-3）表達，改善糖尿病小鼠腎臟氧化壓力的損傷(Ghosh, Golbidi, Werner, Verchere, & Laher, 2010)。
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(2) 運動與能量代謝途徑（SIRT1/AMPKα/PGC1α）及粒線體功能
耐 力 訓 練 對 於 骨 骼 肌 生 理 適 應 已 經 被 廣 泛 研 究 ， 運 動 訓 練 的 效 應 能 夠 增 加 AMPKa/SIRT1/PGC1-a蛋白表現以及粒線體氧化磷酸化作用，有效改善粒線體功能 (Suwa, Nakano, Radak, & Kumagai, 2008)，同時提升葡萄糖吸收能力、增加游離脂肪酸氧 化。 AMPK 為一種異三聚體蛋白（heterotrimeric protein）由由 α、β、γ 三種次單位
（subunit） 所組成，也被視為調節能量恆定的感應分子，當運動、缺氧或是肌肉收縮 時，會導致細胞內ATP/AMP 比率改變或 Thr172 磷酸化，進而活化 AMPKa。AMPKa 的活化可以啟動代謝路徑，例如：葡萄糖的轉運、脂肪酸的氧化，同時可抑制acetyl-COA carboxylase 酵素活性，進而抑制三酸甘油脂、膽固醇合成作用，降低肌肉中三酸甘油脂 含量。而給予小鼠注射AMPK 激活劑 AICAR 後發現，能增加小鼠中肌肉細胞 GLUT-4 轉位與蛋白表現量，提高葡萄糖的攝取與氧化作用，因此增加葡萄糖的利用進而降低血 液中的血糖(Holmes, Kurth-Kraczek, & Winder, 1999)。SIRT1（silence information regulator 1，SIRT1）是 NAD＋依賴型組蛋白去乙醯化酶，在哺乳類同源發現sir2 蛋白，被歸類為 激活因子2（CREB Regulated Transcription Coactivator 2, CRTC2）調節糖質新生(Y. Liu et
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al., 2008)，SIRT1 與 AMPKα 其功能皆為細胞能量調控的酵素，運動時骨骼肌收縮同時 造成SIRT1 去乙醯化、AMPKα 磷酸化作用進使 PGC-1α 活化，當 PGC-1α 大量表現會 刺激核細胞核呼吸因子（NRF1），亦可激活粒線體轉錄因子（Tfam）增加粒線體 DNA copy number(Canto et al., 2010)。然而許多研究證實造成糖尿病形成的機轉之一，也與能 量代謝途徑（SIRT1/AMPKα/PGC1-α）的失能有關，在動物模式中二型糖尿病 db/db 小 鼠、Zucker 糖尿病大鼠（Zucker diabetic fatty rat, ZDF）和多基因背景 KK/ay小鼠其與人 類糖尿病病徵相似，Sriwijitkamol 等人發現 Zucker 糖尿病大鼠（sedentary）肌肉中 pAMPKα、PGC1α 蛋白比起 wild type 小鼠（sedentary）活性少 45%和 35%，然而給予 運動組進行中等強度有氧訓練，運動處方為每週5 次，共進行 7 週，第一週每次訓練為 10 分鐘、跑步機速度為（15 meter/min），在接下來的六週逐漸增加訓練強度，增加到 每次訓練90 分鐘、跑步速度為（22meter/min），結果發現運動組比起久坐組（Zucker）
pAMPKα、PGC1-α 活性增加 1.5 倍、2.5 倍(Sriwijitkamol et al., 2006)。除此之外其患有 代謝症候群症狀可藉由運動、限制能量以及糖尿病藥物 metformin(Piwkowska et al., 2010)、 Fenofibrate(Hong et al., 2014)、Thiazolidinediones （TZDs）(LeBrasseur et al., 2006) 進行治療，亦可透過活化此代謝路徑路徑 SIRT1/AMPKα/PGC1-α 改善代謝症候群症狀 (Kume et al., 2010)，目前運動訓練經由 SIRT1/AMPKα/PGC1-α 路徑調控粒線體功能，改 善糖尿病腎病變的仍缺乏相關文獻的支持。但參考上述文獻推測適當的運動訓練能活化 能量路徑、提升粒線體功能避險糖尿病引起腎病變的惡化。
三、適合db/db 小鼠運動訓練強度
過去相關文獻對有氧訓練強度的界定上並不一致，研究結果的不一可能來自運動 處方的差異（運動強度），Gutkowska 等人讓 db/db 小鼠進行中等強度跑步訓練（15m/min），
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運動處方為每週5 次、每次 30 分鐘，持續 8 週，訓練後體重、血糖及胰島素皆未能改 變，運動訓練無法上調db/db 小鼠心臟中利納肽系統（OT–NPs–NO system），對於保護
心臟的影響似乎有限(Gutkowska et al., 2009)。長時間的激烈運動會造成壓力賀爾蒙可體 松（cortisol）的上升，因此推估中等強度的運動（15m/min）對於此 db/db 小鼠運動強 度仍太高(Ghosh et al., 2010)。另外 Ishikawa 等人以不同有氧運動強度對早期糖尿病 KK-Ay小鼠之腎功能影響，分別以中等強度 10m/min，每次訓練 60 分鐘每週五天、及 低強度5m/min，每次訓練 30 分鐘一週 3 天訓練時間共 8 週，結果指出運動組能降低腎 臟中MCP-1 與巨噬細胞浸潤以及尿蛋白，並增加血清中 SOD 含量，但是中等強度組在 HIF-1α（缺氧誘導因子 α）的表達上卻比起久坐組還高(Ishikawa et al., 2012)，過去文獻 也證實在高血糖環境下活化腎小管上皮細胞HIF-1α 表達助使腎臟纖維化的發生(Basu et al., 2011)，因此 Ishikawa 等人認為低強度運動訓練能延緩早期糖尿病腎病變的並且避免 腎臟缺血之情況。對於糖尿病db/db 小鼠以受損的腎臟功能（如：尿蛋白的增加），運 動強度過高非但不能產生保護效果，反而額外增加腎臟過濾的負擔。相較於中強度，低 強度跑步訓練（5.2m/min），每週 5 次、每次 60 分鐘持續 7 週，對於糖尿病 db/db 小鼠 心血管及腎功能能皆有保護的效果(Ghosh et al., 2009; Moien-Afshari, Ghosh, Elmi, Khazaei, et al., 2008; Moien-Afshari, Ghosh, Elmi, Rahman, et al., 2008)。Ghosh 等人特別提 到低強度運動所造成的保護效益並非來自於血糖、體重或胰島素的下降(Ghosh et al., 2010)，運動在目標組織所產生的保護效果仍值得深入研究。
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