前言

第一章 緒論

1.1 前言

超分子化學（Supramolecular chemistry）是化學的一門分支，為

超越單一分子範疇的化學，專注於分子之間的非共價鍵結作用

¹

。相

較於傳統化學上所研究的共價鍵，超分子化學所研究的對象是一些較 弱且較具可恢復性的分子間作用，例如氫鍵、金屬配位、疏水性效應、

凡得瓦力以及 - 重疊作用等。而超分子化學從這些研究中闡明了 一些新概念，例如分子的自我組裝 (molecular self-assembly)、摺疊、

分子辨識 （molecular recognition）、主-客體化學（host-guest chemistry）

等

²

，並也在分子機械 (molecular machine)

³

的領域中扮演了舉足輕 重的角色。自 1987 年 D. J. Cram、J. M. Lehn 與 C. J. Pedersen 三人共 同獲頒諾貝爾化學獎以來，超分子化學便在近代化學中蓬勃發展，在 生物藥學領域中，亦借助了許多超分子化學研究來了解生物系統的運 作。

⁴

1.2 掌性辨識器之起源與發展原理

主客化學中，除了分子辨識、陽離子與陰離子辨識之外，掌性分 子辨識更為近年來被熱門研究的領域項目。掌性 (chirality) 源自於

2

希臘字 cheir“手掌”的意思。19 世紀中，L. Pasteur 最先成功分離兩 鏡像異構物，直到 L. Kalvin 在 1904 年定義了此概念後，便不斷有許 多方法試圖分離或分辨兩鏡像異構物。由於掌性分子在無生命或等向 性的環境中具有相同的物理特性，但在生命體或溶液等不具有等向性 的環境中則表現出不同的化學或物理特性，因此在生化或製藥領域中 扮演著關鍵性的角色。掌性分離或辨識需要利用一已知掌性選擇器 (selector) 來 選 擇 性 錯 合 掌 性 分 子 成 為 兩 種 非 鏡 像 異 構 (diastereomer)以達到辨識或分離的效果。

⁵

掌性辨識 (chiral recognition) 所主要利用的關鍵原理為一對掌 性分子與掌性選擇器所錯合形成的兩種非鏡像異構物，因為彼此有不 同的吉布斯自由能 (Gibbs free energy) 而在選擇性上有所不同。其中 的交互作用力，早在 1933 年，Easson 和 Stedman 就已提出了三點交 互作用 (Three point interaction) 的概念及模型，

⁶

如圖一所示。原始 被定義成最好為三邊的吸引力，但就廣義而言，若兩邊為排斥力而至 少有一邊為吸引力即可有效辨識掌性分子，因此並不需要非得三種不 同取代基的作用力，例如苯環間的 - 作用力被視為包含兩點的作

用力，

⁷

其它各種的分子辨識作用力與掌性選擇器如表一、二所示。

3

圖一、三點交互作用模型⁶

表一、分子作用力之種類與特色

⁶

作用力種類 強度 方向 距離

Coulomb 或 electric 非常強 吸引或排斥 中 (1/d

²

)

Hydrogen bond 非常強 吸引 長

Steric hindrance 非常強 排斥 非常短

-

強 吸引或排斥 中

Ion-dipole 強 吸引 短

Dipole-dipole 中強 吸引 短 (1/d

³

) Dipole-induced-dipole 弱 吸引 非常短 (1/d

⁶

) Lond dispersion

或 van der Waals

非常弱 吸引 非常短 (1/d

⁶

)

4

表二、掌性選擇辨識器之種類

⁶

Selector Mechanism Primary interation

Synthetic selectors

Ligand exchange Diastereomeric selector -metal-ion-analyte association

Coulomb or ion -dipole

-complex

Transient three-point- selector-analyte association

-

MIPs Key-and-lock association Selective shape interaction with the imprint Chiral crown ether Inclusion complexation Ion-dipole Polymers Diastereomeric selector

-analyte complex

Hydrogen bond

Natural selectors

Proteins Multiple binding sites Variable Polyaccharides Insertion into helical

Structure

Hydrogen bond, dipolar, or steric CDs Inclusion complexation Hydrogen bond Macrocyclic

glycopetides

Multiple binding sites Variable

Cinchona alkaloids Ion pairing Coulumb

此外，Pirkle 和 Pochapsky 在 1989 年

，

簡單明述了三點交互原理 對於掌性辨識的重要性。

⁸

近年來，X. Zhang、J. S. Bradshaw 與 R. M.

Izatt 等人在 1997 年，更歸納了針對掌性巨環物（macrocycle）受體對

5

於掌性胺類化合物的辨識提出五項基本原則：（一）若掌性的巨環物

能合理的與掌性分子形成錯合物，則排斥力將決定性影響主客之間的

穩定度，使鏡像異構物間的選擇性有所不同；（二）越大的掌性能量

障礙可得到越好的掌性辨識能力；（三）錯合的構形剛硬與否以及是

否有多點的交互作用，在辨識中極為重要；（四）錯合物的結構完整

度會影響排斥力是否可有效地作用；（五）擁有 C

2

、C

3

與 D

2

對稱性 的巨環受體相較於 C

1

與 D

3

對稱性之選擇性要來得佳。

⁹

無論是分子辨識、陽離子與陰離子辨識，化學感測器包含了兩種 單元：一為辨識端 (recognition unit) 另一為感應端 (sensing unit)，

我們必頇利用某些訊號的改變，如紫外-可見光或螢光、電位或電流、

核磁共振光譜（NMR，Nuclear Magnetic Resonance）的化學位移等改

變來分析辨識的結果。

¹¹

因此，如何設計好的化學感測器使之具有高

選擇性及高靈敏度，並且不需要有太繁複的化學合成以及對環境的傷 害降至最小。

¹¹

本篇論文將以 p-tert-butylcalix[4]arene 為平台、冠醚作 為辨識端以及 1,1'-聯二萘酚（BINOL，1,1'-Bi-2-naphthol）作為感應 端之螢光放射來設計主體化合物，並深入探討其應用。

6

1.3 螢光化學感測器之作用原理

螢光化學感測器（flourogenic chemosensor）係以螢光作為訊號傳 遞的化學感測器，當離子或分子與感應器錯合後，會造成螢光基團的 光物理性質改變，常見的物理變化包括：吸收及放射波長的紅/藍位 移、螢光增強或淬熄以及激態生命期的長短。導致螢光基團發生光物 理變化的主因通常是離子錯合改變了感應器原本的構形及分子軌域 能量，所以錯合物受激發後，會進行有別於未錯合分子的光誘導

（photoinduced）機制，這些機制包括：光誘導電子轉移 （photoinduced electron transfer, PET ）

^12a

、單體-激態雙體之形成（ formation of monomer-excimer）

^12b

、光誘導電荷轉移（photoinduced charge transfer, PCT）

^12c

以及螢光共振能量轉移 （fluorescence resonance energy transfer, FRET）

^12d

。本篇論文係利用 PET 機制進行錯合研究，以下 將僅針對此機制做基本的介紹與應用。

光誘導電子轉移（PET）、會造成螢光的淬熄是螢光化學感測器

中最常見的機制，其原理可由圖二來解釋。

¹³

感應器分子的辨識端具

有電子的提供者（electron donor），而螢光基團扮演電子的接受者

（electron acceptor），當辨識端未與待測物發生作用時，螢光基團在 激發態下，辨識端的最高填充分子軌域（HOMO）上的電子，會躍遷 至螢光基團的 HOMO 上，使得螢光基團的最低未填滿分子軌域

7

（LUMO）上的電子，無法以放光的形式躍遷，造成螢光的淬熄，而 當其辨識端和待測物發生作用後，會降低其電子的供給能力，使螢光 強度增強。此機制僅造成螢光強度強弱的改變，並不會造成波長位置 的變化。

圖二、PET 電子能階示意圖

¹³

1.4 BINOL 之起源與發展

聯二萘酚（BINOL，1,1'-Bi-2-naphthol）1 主要為兩 2-萘酚在 1 號位置生成的碳碳鍵，因芳香烴與芳香烴之間於常溫下，其構形穩定 所形成的兩種掌性結構，並具有特殊的軸旋光性（axial chirality）。其 旋光性的定義則是已不同以往單一旋光中心的定義法則，而是採用平 行穿越軸心的視角，先看前方再看後方的方法來定義右旋（R）或左

8

旋（S），如圖三、四所示。

¹⁴

圖三、以旋光中心定義的掌性法則。

¹⁴

圖四、以軸定義的掌性法則。

一般而言，可進一步修飾 BINOL 的部分除了苯酚的羥基端，另 外還可從 3 號、6 號和 7 號位置衍生出具有功能性的化合物，如圖五 所示。修飾過後的 BINOL 衍生物，會在兩萘酚間的角度呈現兩種模 式，

¹⁵

如圖六所示。

圖五、BINOL 當中碳的各號位置。

¹⁵

圖六、BINOL 修飾不同官能基 所呈現的兩種構形。

15b, 15c, 15d

14

1

OH OH 1

2 3 4 6 5

7 8

9

10

9

最早在 1873 年，von Richter 等人首度成功製備出外消旋

（racemic）BINOL 之後，

^16a

Noyori 教授在 1979 年，首度運用 BINOL 的旋光特性在還原芳香性的酮類及醛類的不對稱合成催化上，有著顯 著的成效。

^16b

在純化(R)或(S)-BINOL 方面，則在 1993 年 Toda 教授 的努力下，利用簡單的方法將(R)或(S)-BINOL 成功由外消旋(racemic) 有效地分離，大幅提升了 BINOL 的可朔性。

^16c

因此，BINOL 不僅在 不對稱合成上有著重要的地位，更是近年來被廣泛運用在具有鏡像選 擇性（enantioselective）的螢光辨識研究中，尤其以辨識掌性羧酸基

或胺基醇類化合物為主。

^16d

其中直接對 BINOL 的修飾所合成出的掌

性感測器（chiral sensor）更是不勝枚舉，

¹⁷

例如 2002 年 Pu 教授利

用 BINOL 苯酚的羥基端，

¹⁸

將兩個體之間由二級胺相連接，合成出

化合物 2。利用氮上的孤對電子對經由 PET 機制使 BINOL 的螢光淬 熄，一旦掌性分子 Mandelic acid 與主體分子 2 形成錯合物時，氮上 的孤對電子將受羧酸的影響，抑制了 PET 使得螢光增強。

O

O N

H O O O

H O

O H

H H

S

2

OH COOH

Mandelic acid

Pu Lin, 2002

¹⁸

10

此外，若是將雙體改為單體並利用相同的感應模式也有不錯的選 擇效果。2004 年 Pu 教授合成出從 BINOL 的三號碳衍生出來的二級 胺基團 3，

¹⁹

不但能成功地選擇性錯合掌性 Mandelic acid，而且更加 提升對於稍大的 N-boc-phenylalanine 之錯合靈敏度。若將辨識端改為 具有旋光性質的二級胺基團 4，則更能增強選擇性，若降低主體對稱 性，由雙邊改為單邊的化合物 5，則選擇性將因此變差。

OH OH

NH NH

Ph

Ph

OH OH

NH NH Ph

Ph Me

Me

OH OH N H

R

R = n-C₄H₉

3 4 5

Pu Lin, 2004

¹⁹

圖七、化合物 (R)-3 與鏡像異構物 N-boc-phenylalanine 之螢光強度 對客體濃度作圖

¹⁹

(R)-3 + D-N-boc-phenylalanine

(R)-3 + L-N-boc-phenylalanine

11

圖八、化合物 (R,R)-4 與鏡像異構物 N-boc-phenylalanine 之螢光 強度對客體濃度作圖

¹⁹

由 BINOL 為主體進行修飾的文獻中，亦可用來辨識掌性胺基醇，

Pu 教授在 2006 年發表的文章中指出，

²⁰

經過修飾後的 BINOL 較未 經修飾的明顯對於辨識掌性分子來得有效率。其原因來自原本苯酚的 羥基端對胺基類的客體具有明顯的螢光淬熄效應，若在化合物 6a 之 BINOL 的 3 號碳上衍生出一對羥基團，則不但提升了淬熄效率更提 高了掌性的選擇性。假如保護上任何一端的羥基，則對於螢光淬熄不 但無幫助，更無法有效辨識客體分子，如圖九與圖十所示。

OR1

OR2

OR2

Or2

6a R

₁

= R

₂

= H 6b R

₁

= H, R

₂

= Me 6c R

₁

= Me, R

₂

= H

R H2N

HO

Pu Lin, 2006

²⁰

(R,R)-4 + D-N-boc-phenylalanine

(RR)-4 + L-N-boc-phenylalanine

12

圖九、 化合物(R)-6a 與鏡像異構物 phenylalaninol 之 Stern - Volmer plots

²⁰

圖十、化合物(R)-6a 與鏡像異構物 1,2-diphenylethane-1,2-diamine 之 Stern-Volmer plots

²⁰

繼 2002 年之後，於 2007 年 Pu 更對於一系列的 bis-BINOL 化合 物針對 mandelic acid 等衍生物有更深入的比較與探討。文章中仔細地 探討了化合物 7、8、9 與 10 對客體分子的螢光篩選，其中以化合物 10 而言，觀察到對 hexahydromandelic acid 有最強的螢光增強差異比

（ef = 64, enantiomer fluorescence difference ratio）如表三所示。但客 體分子的立障基團若較遠離旋光中心，則辨識效果較差。

NH₂

NH2

(R)-6a + (S)-phenylalaninol

(R)-6a + (R)-phenylalaninol

(R)-6a + (R,R)-1,2-diphenylethane-1,2-diamine

(R)-6a + (S,S)-1,2-diphenylethane-1,2-diamine

13

OH OH

NH

NH HN

HN HO HO

OH OH

NH HN

HO HO

OH O

NH HN

HO O (CH₂)₄

7

8 9

OH OH

NH

NH HN

HN HO HO EtO

EtO

OEt

OEt

10

Pu Lin, 2007

²¹

表三、化合物 10 與含羧酸掌性分子之結合常數與螢光強度比較

²¹

14

除了針對中性分子進行辨識之外，2009 年 Yu 教授利用 BINOL

除了針對中性分子進行辨識之外，2009 年 Yu 教授利用 BINOL

在文檔中 芳杯冠醚修飾聯二萘酚衍生物之合成與其對胺基醇之掌性辨識研究 (頁 34-0)