p-tert-Butylcalix[4]arene 下緣鄰位端修飾冠醚衍生物

第三章結果與討論

3.5 p-tert-Butylcalix[4]arene 下緣鄰位端修飾冠醚衍生物

TEA, DMAP, DCM

rt. 2 days reflux, 18 h

36a n = 1 97%

3.5 p-tert-Butylcalix[4]arene 下緣鄰位端修飾冠醚衍生物 42a、42b 之合成

由於芳杯自身的立體錯合能力，近年來被廣泛地運用在辨識陽

離子陰離子以及中性分子上，對於設計與合成出具有冠醚結構性質的

43

芳杯冠醚可以呈現出多種構造與種類： 1,2-calix[4]crowns

^57b

、 1,3-calix[4]crowns

^57c

、1,2-calix[4]-bis-crowns

^57d

、double calyx[4]arenes

57e

及 1,3-calix-bis-crowns

^57f

等，並且於近年來迅速的發展。

⁵⁷

欲合成冠醚衍生物接在芳杯之鄰位端（1,2-calix[4]crowns）有兩

種方式：（一）先合成出文獻已知物 39，再與 BINOL 之醚類衍生物

進行取代反應形成 41a 與 41b，接著去掉苯甲基保護基即可得目標產 物；（二）Shinkai 教授於 1994 年發表了有關芳杯在不同的鹼、溶劑及溫度下，與醚類反應形成各種芳杯下緣修飾的冠醚衍生物。當使用氫化鈉作為鹼、溶劑為 DMF、溫度於 70℃下可合成出下緣鄰位冠醚，

產率高達 63%且副產物極少。主要原因是當芳杯下緣的某一端已取代醚類時，由於不同的鹼之金屬離子大小與強度皆不相同，造成醚類另外一邊反應在芳杯對位或鄰位的可能性皆不相同，Shinkai 教授將此現象稱之為金屬模板效應（metal template effect），

^58a

如式圖十二所示。

O O

RO H

H H

O O

H H

O O

RO weak

base

strong base

1,3-bridged

1.3-bridged:1,2-bridged

= 1:2 RX

式圖十二、金屬模板效應（metal template effect）。

^58a

44

3.5.1 25,26-Bis[(2-benzloxy]-27,28-dihydroxy-p-tertbutylcalix[4]

arene 39 之合成

^58b

取 p-tert-butylcalix[4]arene 20 與氫化鈉，以當量比為 1:5 在乙腈 溶液中室溫下攪拌 1 小時，再注入 2.2 當量的苯甲基溴並持續在室溫下攪拌 1 小時。為了得到鄰位雙取代的化合物，必需使用 3.3% 鹽酸水溶液來中止反應，經純化後可得到白色固體產物，產率 42%，如式圖十三所示。值得注意的是，此反應因使用較強的氫化鈉作為鹼，因 此產物也將伴隨著四取代苯甲基這類副產物 40 出現，若反應時間過 久或者溫度過高，則四取代的副產物將會隨之增加，影響目標化合物的產率。

O OH HO O

39 42%

OHOH HO OH

20

NaH, CH₃CN, rt. 2 h + O O O O

40 17%

式圖十三、鄰位苯甲基取代 p-tertbutylcalix[4]arene 39 之合成。

^58b

45

3.5.2 1,2-Alternate conformer (S)-(-)-41a、rac-41a 與 Cone conformer (S)-(-)-41b、rac-41b 之合成

將下緣鄰位為苯甲基取代之 p-tert-butylcalix[4]arene 39、化合物

rac-38b 或 (S)-(-)-38b 與第三丁醇鉀，三者當量比為 1:1.1:2.5 進行取

代反應，先以甲苯做為溶劑 (量稍多為佳)，再將化合物 39 與第三丁 醇鉀一併溶於反應系統中緩慢攪拌 1 小時，加溫至 70℃後，再加入 溶於甲苯的化合物 rac-38b 或 (S)-(-)-38b 進行取代反應，經兩天後以 TLC 片檢查，確定起始物已完全消失並且在下方生成兩小點，即可停止反應，抽乾甲苯後以二氯甲烷及水進行萃取，收集有機層以乾燥之 MgSO

4

除水過濾後抽乾，管柱層析純化便可得白色固體產物 (S)-(-)-41a、rac-41a 與 (S)-(-)-41b、rac-41b，產率為分別為 26% 、 30%以及 38%、32%，如式圖十四所示。

O OH HO O

39

O O

OTs OTs

tBuOK, Toluene, 70^oC, 48 h n n

(S)-(-)-38b n = 2 rac-38b n = 2

O O

n n

(S)-(-)-41a n = 2 26%

rac-41a n = 2 30%

O O O

O O

O O n n

(S)-(-)-41b n = 2 38%

rac-41b n = 2 32%

式圖十四、(S)-(-)-41a 、rac-41a、(S)-(-)-41b、rac-41b 之合成。

46

藉由氫核磁共振光譜（

¹

H-NMR）及碳核磁共振光譜（

¹³

C-NMR）

的亞甲基架橋耦合情況，可用以推測芳杯的構形，如圖三十所示。以氫核磁共振光譜為例說明，當 calix[4]arene 為 cone 構形，亞甲基架橋呈現一組二重峰（ AB quartet ）；若構形為 partial cone 或是 1,2-alternate 時，則是一組二重峰（doublet）與一個單峰（singlet）；而構形為 1,3-alternate，僅有一個單峰；此外，如欲辨識 partial cone 與 1,2-alternate 時，可改由苯環上的氫來辨識其構形。

以上雖可簡單由氫核磁共振光譜來判斷構形，然而一旦芳杯修飾上取代基時，極容易於 2-5 ppm 之間與亞甲基架橋的訊號混雜在一起，

更別提化合物 (S)-(-)-41a 與 (S)-(-)-41b 的氫核磁共振光譜，如圖三 十一所示，造成判斷上的困難。因此，我們可另採用碳核磁共振光譜加以分析芳杯衍生物之構形，當構形為 cone 構形時，在化學位移 31 ppm 附近有一個二級碳的訊號；若在化學位移 37 ppm 附近有另一個二級碳訊號，表示為 partial cone 或是 1,2-alternate 的構形；再者，若只有化學位移 37 ppm 的訊號，則為 1,3-alternate 之構形。

47 Conformation

Cone

Partial Cone and 1,2-Alternate

1,3-Alternate

1H NMR Spectrum 13C NMR Spectrum

noise-decoupled

4.5 4.0 3.5 3.0 39 36 33 30

圖三十、calix[4]arene 亞甲基架橋之氫與碳核磁共振光譜。

⁵⁹

圖三十一、(a) 化合物(S)-(-)-41a 與 (b) (S)-(-)-41b 之氫核磁共振 光譜（300 MHz, CDCl

3

）。

11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm

(b) (a) O

O O

n n

(S)-(-)-41a n = 2

O O O

O O

n n

(S)-(-)-41b n = 2

48

3.5.3 下緣鄰位取代 2,2'-binaphthyl-crown-6 或 (8)-p-tert-butyl-calix [4]arene (S)-(-)-42a、(S)-(-)-42b、rac-42b 之合成

取適量的化合物 rac-41a、(S)-(-)-41b 及 rac-41b 分別與適量的 Pd/C 在四氫呋喃與甲醇的混溶劑中，在醋酸的催化下於室溫快速攪拌，溶液呈現黑色混沌狀時，在氫氣之下反應適當時間後，將溶液利用矽藻土過濾掉懸浮的 Pd/C，收集濾液並純化後得到白色固體產物

rac-42b、(S)-(-)-42b，產率分別約 72%、91%及 82%，如式圖十五所

示。此反應為單純的將保護基除去，也就是氫化苯甲基醚，推測其反

AcOH, THF/MeOH (v/v = 4/5) rt. 12 h

AcOH, THF/MeOH (v/v = 4/5) rt. 18 h

式圖十五、利用 Pd/C 去保護進行 (S)-(-)-42b、rac-42b 之合成。

^61a

49 Entry Compound

rac-14a (mg) Pd/C (wt%) T ^o C Solvent Time

a: THF = tetrahydrofuran b: THF/MeOH(v/v) = 4 / 5

50

表十、rac-41b 之反應條件。

Entry Compound

rac-14b (mg) Pd/C (wt%) T ^o C Solvent Time (h)

Yield (%)

1 96 100 r.t. THF ^a and

MeOH ^b

24 trace

2 100 10 r.t. THF and

MeOH ^a

72 N.R.

3 100 70 r.t. THF and

MeOH ^a

12 82

4 100 70 r.t. THF and

MeOH ^a

18 91

5 100 90 r.t. THF and

MeOH ^a

24 trace

6 300 90 r.t. THF and

MeOH ^a

24 trace a: THF = tetrahydrofuran

b: THF/MeOH(v/v) = 4 / 5

此外，也可使用溴化三甲基矽（TMSBr）來去除苯甲基醚之保 護，如式圖十七所示。將化合物 rac-41a、rac-41b 分別與適量的 TMSBr 在三氯甲烷中室溫下攪拌，待適當時間後在 TLC 片上可以看到產物點生成，但過一陣子之後在產物點的下方又另外產生了未知的點。由於產物點與未知點在 TLC 片上靠得十分接近，最終迫使我們捨棄此方法來去除苯甲基醚之保護。

51

OHO O OH

O O

O O n n

rac-42b n = 2 yield = 31%

TMSBr O

O O

n n

rac-41a n = 2

CHCl₃, rt. 24 h

O O O

O O

O O n n

rac-41b n = 2

OHO O OH

O O

O O n n

rac-42b n = 2 yield = 62%

TMSBr

CHCl₃, rt. 6 h

式圖十七、利用 TMSBr 去保護進行 (S)-(-)-42b、rac-42b 之合成。

我們嘗試 Shinkai 教授的合成方式，將 p-tert-butylcalix[4]arene 20 與氫化鈉，以當量比為 1 : 1. 5 在乙腈為溶液中，緩慢加入氫化鈉 (放熱反應，需嚴格小心)，在室溫下攪拌約 1 小時後，分別注入 1.2 當 量之化合物 (S)-(-)-38a 及(S)-(-)-38b 並加熱至 70℃進行取代反應。在 氮氣之下持續反應兩天後，加入 3.3% 鹽酸水溶液終止反應，經過後處理及管柱層析純化後產率分別為 50%及 60%，如式圖十八所示。

52

OHO O OH

OH OH HO OH

O O

OTs OTs

NaH, CH3CN, 70^oC, 48 h

O O

O O n n

(S)-(-)-42a n = 1 50%

(S)-(-)-42b n = 2 60%

n n

(S)-(-)-38a n = 1 (S)-(-)-38b n = 2

20

式圖十八、利用氫化鈉進行 (S)-(-)-42a、(S)-(-)-42b 之合成。

此反應為改良式圖十三至十七之合成方式，省略掉保護與去保護 等繁複步驟並且有效地提高產率，但因為 p-tert-Butylcalix[4]arene 20 與氫化鈉在乙腈為溶液中無法達百分之百充的分作用，導致在以 3.3% 鹽酸水溶液中止反應時殘留下些許未反應的起始物，造成此取代反應雖傾向於產物專一性，產率卻無法大幅提升。值得一提的是尚 未接上芳杯的 BINOL 醚類衍生物 (S)-(-)-38a、(S)-(-)-38b 及 rac-38b

在

¹

H-NMR 光譜中，皆呈現良好的對稱性，而一旦接上芳杯下緣的鄰

位端時，整體的對稱性消失，造成在每一碳上的氫在光譜中皆不相同，

使得光譜因此變得複雜許多。最明顯的訊號就屬芳杯當中，酚的羥基呈現出兩根獨立的單峰（Singlet），另外在

¹³

C-NMR 光譜裡，則會造成芳杯上的對位第三丁基也分裂成四根獨立的訊號，如圖三十二所示。

53

圖三十二、化合物 (S)-(-)-42a 之碳核磁共振光譜(75.4 MHz, CDCl

3

)。

3.6 探討 BINOL 修飾冠醚之芳杯衍生物合成

由於 p-tert-butylcalix[4]arene 20 的下緣有四個羥基可藉由取代反 應來進行修飾，倘若先將芳杯下緣鄰位接上含掌性的取代基，使得整體化合物的對稱性消失，因此無論是要再取代任何剩餘兩個羥基的其中之一，理論上，皆可形成兩種非對掌異構物。若是將起始物改為含兩鏡像異構物的外消旋化合物，相同的反應下則會產生兩組鏡像異構物，且這兩組產物互為非對掌異構物，如式圖十九 (b) 之所示。值得比較的是，倘若將芳杯下緣對位接上含掌性的取代基，則上述的情況將不會發生，取而代之的是只含有原本單一掌性的化合物，如式圖十九 (c) 之所示。

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm

30.78330.92031.04431.34631.41231.63331.99332.40133.72233.79334.06835.43569.08569.87969.95870.42370.57370.76374.53074.94576.57677.00077.424114.854116.972119.685121.307123.433123.761124.795124.947125.010125.045125.184125.264125.442125.991126.236126.553127.219127.511127.770127.927128.044129.131129.168129.508129.553129.784132.462133.172133.597134.042134.109134.878141.498142.431145.297146.622147.613150.036151.458151.967154.023154.584

120 125 130 135 140 145 150

155 ppm

116.972119.685121.307123.433123.761124.795124.947125.010125.045125.184125.264125.442125.991126.236126.553127.219127.511127.770127.927128.044129.131129.168129.508129.553129.784132.462133.172133.597134.042134.109134.878

141.498142.431

145.297

146.622147.613

150.036

151.458151.967

154.023154.584

70 72

74 ppm

69.08569.87969.95870.42370.57370.763

74.53074.945

32 33

34 ppm

30.78330.92031.04431.34631.41231.63331.99332.401

33.72233.79334.068

54 (S)-(-)-42a

OH HO

2RX

OR RO

(a)

+

RX

diastereomers

diastereomers enantiomers

(R)-(+)-42a

(S)-(-)-42a

OH HO OR HO OH RO

+

RX

(b)

RX

OR HO

OH RO

same compound

= (c)

式圖十九、各種 BINOL 冠醚芳杯衍生物下緣接上取代基之可能性。

55

3.6.1 下緣鄰位取代 2,2'-binaphthyl-crown-6 或 (8)- 27,28-雙酯基取 代 p-tert-butylcalix[4]arene (S)-(-)-43a、(S)-(-)-43b 之合成

先將化合物 (S)-(-)-42a、(S)-(-)-42b 分別與氫化鈉，以當量比 1：

10 溶於乙腈溶液中，在室溫下攪拌 1 小時後加入 10 當量的溴乙酸乙酯，在氮氣之下加熱至 70℃。持續反應一天，經過純化後可得到白 色固體產物 (S)-(-)-43a 與 (S)-(-)-43b，產率分別為為 93%、86%，如 式圖二十所示。

O OO O

Br O

NaH, THF, 70⁰C, 24 h (10 eq.)

O O O

O O

(S)-(-)-43a n = 1 93%

(S)-(-)-43b n = 2, 86%

n n

OHO O OH

O O

O O n n

(S)-(-)-42a n = 1 (S)-(-)-42b n = 2

式圖二十、(S)-(-)-43a、(S)-(-)-43b 之合成。

3.6.2 下緣鄰位取代 2,2'-binaphthyl-crown-6 或 (8)- 27,28-雙羧酸取 代 p-tert-butylcalix[4]arene (S)-(-)-44a 與(S)-(-)-44b 之合成

將化合物(S)-(-)-43a、(S)-(-)-43b 分別與氫氧化鈉，以當量比 1：

50 溶於四氫呋喃與水的混合溶劑 (體積比例為 2：1)，並且迴流約 18 小時。當點 TLC 片時，最下方有一亮點而反應物已消失，即可以 10%

的鹽酸水溶液終止反應至溶液呈酸性，經過純化後便可得到白色固體 產物 (S)-(-)-44a 與(S)-(-)-44b，產率分別為 92%、90%，如式圖二十

56

一所示。

NaOH THF/H₂O (v/v = 2/1),

reflux, 18 h

HO O HO O

O O O

O O

(S)-(-)-44a n = 1, 92%

(S)-(-)-44b n = 2, 90%

n n

O OO O

O O O

O O

(S)-(-)-43a n = 1 (S)-(-)-43b n = 2

n n

式圖二十一、(S)-(-)-44a、(S)-(-)-44b 之合成。

3.6.2.1 下緣鄰位取代 2,2'-binaphthyl-crown-6-雙酯基或雙羧酸基取 代 p-tert-butylcalix[4]aren 與下緣鄰位取代 2,2'-binaphthyl-crown- 6-p-tert-butyl-calix[4]arene 之核磁共振光譜圖分析

化合物 (S)-(-)-43a 與 (S)-(-)-44a 為 (S)-(-)-42a 之衍生產物，其 三者間的氫譜圖如圖三十三所示，由於鄰位修飾上掌性 BINOL 冠醚 基團，使得原本對稱的 p-tert-butylcalix[4]arene 20 圖譜變得十分複雜，

但還是可將此三張光譜圖歸納出三個區域：0.5–1.5 ppm 中為芳杯上緣的第三丁基訊號；3.0–5.0 ppm 為冠醚亞甲基與芳杯的架橋彼此重疊的訊號： 6.5–9.0 ppm 為 BINOL 及芳杯的芳香環彼此重疊的訊號。

化合物 (S)-(-)-42a 的芳杯下緣羥基呈現兩根獨立的單峰，此外，在第 三丁基的部分也得到相同的結果，觀察到四根獨立的單峰。我們推測 是由於下緣鄰位修飾上 (S)-(-)-BINOL 的冠醚基團，是造成整體結構 不對稱的最佳的證明，但在化合物 (S)-(-)-42b 同樣的兩根單峰，距離

57

則變得較不明顯，推測有可能因拉長冠醚鏈而使 BINOL 無法明顯影響酚的羥基之化學位移，如圖三十四所示。

圖三十三、化合物 (S)-(-)-42a、(S)-(-)-43a 與 (S)-(-)-44a 之氫核磁共 振光譜（300 MHz, CDCl

₃

）。

圖三十四、化合物 (S)-(-)-42b、(S)-(-)-43b 與 (S)-(-)-44b 之氫核磁共 振光譜（300 MHz, CDCl

₃

）。

13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm

3.5853.6003.6273.6403.6533.6783.9363.9654.0004.0134.0274.0424.0764.0964.1464.1594.1694.1814.1944.2054.2174.2354.2814.3544.3754.3974.4194.5054.5486.8966.9076.9266.9346.9666.9796.9917.0987.1277.1587.1747.1837.2027.2247.2567.2887.3137.3387.3697.4307.4607.8257.8437.8727.8857.9158.5588.604

1.0 1.1 1.2 1.3

1.4 ppm

1.0 1.1 1.2 1.3

1.4 ppm

1.0 1.1 1.2 1.3

1.4 ppm

(S)-(-)-44a

(S)-(-)-43a

(S)-(-)-42a

(S)-(-)-44b

(S)-(-)-43b

(S)-(-)-42b ArOH

ArOH t-butyl

t-butyl

58

3.6.3 25,26-(2,2'-binaphthyl-crown-8)- 27,28-雙醯胺基取代 p-tert- butylcalix[4]arene (S)-(-)-18 之合成

將化合物 (S)-(-)-42b、氫化鈉和 2-氯-N,N-二乙基乙醯胺，以當 量比 1:10:10 進行反應，先以乙腈做為溶劑，使化合物 (S)-(-)-42b、

氫化鈉在 70℃下緩慢攪拌 1 小時後再加入 2-氯-N,N-二乙基乙醯胺，

保持在 70℃下進行取代反應，兩天後在 TLC 片上會發現唯一產物點，

經過後處理及管柱層析純化即可得白色固體產物 (S)-(-)-45，產率為 92%，如式圖二十二所示。

N ON O

O O O

O O

O O N

O Cl

NaH, THF, 70⁰C, 48 h

92%

(S)-(-)-45 n = 2

n n OHO O

O O

O O n n

(S)-(-)-42b n = 2

(10 eq.)

式圖二十二、(S)-(-)-45 之合成。

3.6.4 25,26-(2,2'-binaphthyl-crown-8)- 27,28-雙丙基取代 p-tert- butylcalix[4]arene (S)-(-)-46 之合成

先將化合物 (S)-(-)-42b 與氫化鈉，以當量比 1：10 溶於乙腈溶液 中，在室溫下攪拌約 1 小時後加入 10 當量的碘正丙烷，在氮氣下加

在文檔中芳杯冠醚修飾聯二萘酚衍生物之合成與其對胺基醇之掌性辨識研究 (頁 75-0)

p-tert-Butylcalix[4]arene 下緣鄰位端修飾冠醚衍生物

第三章 結果與討論

3.5 p-tert-Butylcalix[4]arene 下緣鄰位端修飾冠醚衍生物

36a n = 1 97%

43

57b

57c

57d

57e

57f

57

58a

58a

44

58b

39 42%

20

40 17%

58b

45

rac-38b 或 (S)-(-)-38b 與第三丁醇鉀，三者當量比為 1:1.1:2.5 進行取

4

39

(S)-(-)-38b n = 2 rac-38b n = 2

(S)-(-)-41a n = 2 26%

rac-41a n = 2 30%

(S)-(-)-41b n = 2 38%

rac-41b n = 2 32%

46

1

13

47 Conformation

Cone

Partial Cone and 1,2-Alternate

1,3-Alternate

1H NMR Spectrum 13C NMR Spectrum

noise-decoupled

59

3

48

rac-42b、(S)-(-)-42b，產率分別約 72%、91%及 82%，如式圖十五所

61a

49

Entry Compound

rac-14a (mg) Pd/C (wt%) T o C Solvent Time

50

Entry Compound

rac-14b (mg) Pd/C (wt%) T o C Solvent Time (h)

Yield (%)

1 96 100 r.t. THF a and

MeOH b

2 100 10 r.t. THF and

MeOH a

3 100 70 r.t. THF and

MeOH a

4 100 70 r.t. THF and

MeOH a

5 100 90 r.t. THF and

MeOH a

6 300 90 r.t. THF and

MeOH a

51

rac-42b n = 2 yield = 31%

rac-41a n = 2

rac-41b n = 2

rac-42b n = 2 yield = 62%

52

(S)-(-)-42a n = 1 50%

(S)-(-)-42b n = 2 60%

(S)-(-)-38a n = 1 (S)-(-)-38b n = 2

20

1

13

53

3

54 (S)-(-)-42a

2RX

(a)

+

RX

第三章結果與討論

^57b

^57c

^57d

^57f

⁵⁷

^58a

^58a

^58b

^58b

¹

¹³

⁵⁹

^61a

rac-14a (mg) Pd/C (wt%) T ^o C Solvent Time

rac-14b (mg) Pd/C (wt%) T ^o C Solvent Time (h)

1 96 100 r.t. THF ^a and

MeOH ^b

MeOH ^a

MeOH ^a

MeOH ^a

MeOH ^a

MeOH ^a

¹

¹³

₃

₃