BINOL 之起源與發展

第一章緒論

1.4 BINOL 之起源與發展

聯二萘酚（BINOL，1,1'-Bi-2-naphthol）1 主要為兩 2-萘酚在 1 號位置生成的碳碳鍵，因芳香烴與芳香烴之間於常溫下，其構形穩定所形成的兩種掌性結構，並具有特殊的軸旋光性（axial chirality）。其旋光性的定義則是已不同以往單一旋光中心的定義法則，而是採用平 行穿越軸心的視角，先看前方再看後方的方法來定義右旋（R）或左

8

旋（S），如圖三、四所示。

¹⁴

圖三、以旋光中心定義的掌性法則。

¹⁴

圖四、以軸定義的掌性法則。

一般而言，可進一步修飾 BINOL 的部分除了苯酚的羥基端，另外還可從 3 號、6 號和 7 號位置衍生出具有功能性的化合物，如圖五所示。修飾過後的 BINOL 衍生物，會在兩萘酚間的角度呈現兩種模式，

¹⁵

如圖六所示。

圖五、BINOL 當中碳的各號位置。

¹⁵

圖六、BINOL 修飾不同官能基所呈現的兩種構形。

15b, 15c, 15d

14

1

OH OH 1

2 3 4 6 5

7 8

9

最早在 1873 年，von Richter 等人首度成功製備出外消旋

（racemic）BINOL 之後，

^16a

Noyori 教授在 1979 年，首度運用 BINOL 的旋光特性在還原芳香性的酮類及醛類的不對稱合成催化上，有著顯著的成效。

^16b

在純化(R)或(S)-BINOL 方面，則在 1993 年 Toda 教授 的努力下，利用簡單的方法將(R)或(S)-BINOL 成功由外消旋(racemic) 有效地分離，大幅提升了 BINOL 的可朔性。

^16c

因此，BINOL 不僅在不對稱合成上有著重要的地位，更是近年來被廣泛運用在具有鏡像選擇性（enantioselective）的螢光辨識研究中，尤其以辨識掌性羧酸基

或胺基醇類化合物為主。

^16d

其中直接對 BINOL 的修飾所合成出的掌

性感測器（chiral sensor）更是不勝枚舉，

¹⁷

例如 2002 年 Pu 教授利

用 BINOL 苯酚的羥基端，

¹⁸

將兩個體之間由二級胺相連接，合成出

化合物 2。利用氮上的孤對電子對經由 PET 機制使 BINOL 的螢光淬 熄，一旦掌性分子 Mandelic acid 與主體分子 2 形成錯合物時，氮上 的孤對電子將受羧酸的影響，抑制了 PET 使得螢光增強。

O N

H O O O

H O

O H

H H

2

OH COOH

Mandelic acid

Pu Lin, 2002

¹⁸

10

此外，若是將雙體改為單體並利用相同的感應模式也有不錯的選擇效果。2004 年 Pu 教授合成出從 BINOL 的三號碳衍生出來的二級 胺基團 3，

¹⁹

不但能成功地選擇性錯合掌性 Mandelic acid，而且更加 提升對於稍大的 N-boc-phenylalanine 之錯合靈敏度。若將辨識端改為 具有旋光性質的二級胺基團 4，則更能增強選擇性，若降低主體對稱 性，由雙邊改為單邊的化合物 5，則選擇性將因此變差。

OH OH

NH NH

OH OH

NH NH Ph

Ph Me

OH OH N H

R = n-C₄H₉

3 4 5

Pu Lin, 2004

¹⁹

圖七、化合物 (R)-3 與鏡像異構物 N-boc-phenylalanine 之螢光強度 對客體濃度作圖

¹⁹

(R)-3 + D-N-boc-phenylalanine

(R)-3 + L-N-boc-phenylalanine

11

圖八、化合物 (R,R)-4 與鏡像異構物 N-boc-phenylalanine 之螢光 強度對客體濃度作圖

¹⁹

由 BINOL 為主體進行修飾的文獻中，亦可用來辨識掌性胺基醇，

Pu 教授在 2006 年發表的文章中指出，

²⁰

經過修飾後的 BINOL 較未經修飾的明顯對於辨識掌性分子來得有效率。其原因來自原本苯酚的 羥基端對胺基類的客體具有明顯的螢光淬熄效應，若在化合物 6a 之 BINOL 的 3 號碳上衍生出一對羥基團，則不但提升了淬熄效率更提高了掌性的選擇性。假如保護上任何一端的羥基，則對於螢光淬熄不但無幫助，更無法有效辨識客體分子，如圖九與圖十所示。

OR1

OR2

Or2

6a R

₁

= R

₂

= H 6b R

₁

= H, R

₂

= Me 6c R

₁

= Me, R

₂

= H

R H2N

Pu Lin, 2006

²⁰

(R,R)-4 + D-N-boc-phenylalanine

(RR)-4 + L-N-boc-phenylalanine

12

圖九、化合物(R)-6a 與鏡像異構物 phenylalaninol 之 Stern - Volmer plots

²⁰

圖十、化合物(R)-6a 與鏡像異構物 1,2-diphenylethane-1,2-diamine 之 Stern-Volmer plots

²⁰

繼 2002 年之後，於 2007 年 Pu 更對於一系列的 bis-BINOL 化合物針對 mandelic acid 等衍生物有更深入的比較與探討。文章中仔細地 探討了化合物 7、8、9 與 10 對客體分子的螢光篩選，其中以化合物 10 而言，觀察到對 hexahydromandelic acid 有最強的螢光增強差異比

（ef = 64, enantiomer fluorescence difference ratio）如表三所示。但客體分子的立障基團若較遠離旋光中心，則辨識效果較差。

NH₂

NH2

(R)-6a + (S)-phenylalaninol

(R)-6a + (R)-phenylalaninol

(R)-6a + (R,R)-1,2-diphenylethane-1,2-diamine

(R)-6a + (S,S)-1,2-diphenylethane-1,2-diamine

13

OH OH

NH HN

HN HO HO

OH OH

NH HN

HO HO

OH O

NH HN

HO O (CH₂)₄

7 8 9

OH OH

NH HN

HN HO HO EtO

EtO

OEt

10

Pu Lin, 2007

²¹

表三、化合物 10 與含羧酸掌性分子之結合常數與螢光強度比較

²¹

14

除了針對中性分子進行辨識之外，2009 年 Yu 教授利用 BINOL

在三號碳端不經過亞甲基直接修飾上咪唑陽離子，

²²

使得主體 12 不

僅是利用螢光辨識，更對於氟離子及醋酸根離子因主體變色，直接以肉眼就能夠辨識，但經過亞甲基修飾的主體則不發色。更進一步偵測 具掌性 t-Boc（t-Butoxycarbonyl）的胺基酸根離子時，螢光的辨識選 擇性（K

L

D

）竟可達 4.5 之多，而經過亞甲基修飾的主體則只有 2.9。

OH OH N

N N⁺ N⁺

OH OH N

N N⁺ N⁺

2PF₆^- 2PF₆

-11 12

Yu Xiao-Qi, 2009

²²

圖十一、化合物 11 與陰離子錯合之螢光放射改變光譜圖

²²

11

15

表四、化合物 (R)-11 與各掌性客體之結合常數

²²

Guests

K L

(M-1)

K L

D K D

(M-1)

Ala 4.55*10

⁵

4.5 1.02*10

⁵

Ser 7.31*10

⁵

2.1 3.45*10

⁵

Leu 2.12*10

⁵

3.9 0.55*10

⁵

Phe 3.23*10

⁵

1.7 1.93*10

⁵

表五、化合物 (S)-12 與各掌性客體之結合常數

²²

Guests

K L

(M-1)

K L

D K D

(M-1)

Ala 2.13*10

⁵

2.9 6.26*10

⁵

Ser 8.03*10

⁵

1.8 14.2*10

⁵

Leu 3.96*10

⁵

1.5 5.94*10

⁵

Phe 3.50*10

⁵

1.5 5.26*10

⁵

不單只是修飾在三號位置，2007 年 Karnik 等人合成出融合呋喃

（furan）之 BINOL 來加強旋光性與增加吸收波長，

²³

並在苯酚的羥 基端接上冠醚環，形成類似冠-六-醚環的構造 13。冠醚上的氧原子 透過分子內 PET 機制減弱了螢光基團的發光，當客體分子上的一級銨鹽穩定了氧原子上之孤對電子對，造成了整體螢光的增強，對於 Phenylethylamine 及 ethyl ester-Valine 擁有十分優異的掌性辨識。

16

O O

O N⁺

H H

H H₃C

ClO₄ -O

O O

O N⁺

H H

ClO₄ -O O

13 + Phenylethylamine 13 + Ethyl ester-valine

Anil V. Karnik, 2007

²³

圖十二、化合物 (R)-13 對鏡像異構物 phenylethylamine 與 valine 之 Benesi-Hildebrand plots

²³

1.5 冠醚之起緣與發展

冠醚（crown ether）是由 dioxane 所衍生出的環狀寡聚物，簡單表示法是以 ethyleneoxy (-CH

₂

2

O-)

n

, n≧4 的通式存在（當 n = 3 時極為少見），最常見的為當 n = 6 時所形成的 18-crown-6。早在 1960 年代中期，化學家 Pedersen 在一項實驗計畫當中，

²⁴

為了要研究化合 物，卻意外的發現了這項副產物 14（dibenzo-18-crown-6）與鉀的錯 合物。由於這項重大發現，開創了包括生化離子傳輸、界面傳導催化

(R)-13 + (R)-phenylethylamine

(R)-13 + (S)-phenylethylamine

(R)-13 + (R)-ethyl ester-valine

(R)-13 + (S)-ethyl ester-valine

17

劑等新興領域，更開拓了超分子領域在陽離子辨識或者分子機械在其中的重要地位。

²⁵

另外，冠醚除了能對鹼金屬（alkali metals）有良好

的錯合能力外，更對一級銨根離子（RNH

3 +

）具有方向性的錯合。有

鑑於此特殊性，在 1974 年化學家 Cram 發表了結合冠醚與 BINOL 等

一系列對於掌性辨識的相關研究與討論，

²⁶

為掌性感測器寫下重要的

序文。

O O

14

NH₂ O HO

Valine O

O O

O O O

O COOH

COOH

15

C. J. Pedersen, 1967

24

D. J. Cram, 1974

²⁶

爾後，Cram 教授為了進一步研究在 BINOL 三號碳延伸出不同

的取代基，

²⁷

發現其取代基的大小差異而有著不同的辨識效果，若取

代基為較大或較小的基團，辨識的程度不佳；但若取代基團在兩極端之間，則會有較佳的辨識效果。1987 年，Shinbo 教授直接在 BINOL

三號碳接上了苯環基團，

²⁸

結果比起先前所發表過的化合物在實驗上

有最佳的辨識效果，因此，比起企圖增加官能基團對客體的吸引力，

不如善加運用立體位障來達到掌性辨識之目的。

18

Tripod hydrogen binding N

19

Calixarene 是除了冠醚 (crown ether)、環糊精 (cyclodextrin)、車輪烷 (rotaxane) 等超分子外，由苯酚所得具有杯狀構造的環狀寡聚物，

如圖所示，

³²

在主客化學與分子辨識上有著十分卓越的貢獻。Calix

是希臘文「花瓶、水壺」的意思，arene 則是「芳香環」，借此將 calixrene 的中文譯名為「芳杯」，如圖十四所示。

20

圖十四、芳杯示意圖左圖的 calix crater 是一種希臘式水壺

^{3 2}

(右圖為 p-tert-butylcalix[4]arene

³³

)

芳杯的發展最早是在 1872 年，由 Baeyer 將甲醛與 pyrogallol 在強酸下反應後，得到焦油狀黏稠物，到了 1942 年，Zinke 和 Ziegler 試

圖用對位取代的苯酚化合物來得到芳杯，

³⁴

如式圖一所示，卻還無法

純化單一物質。一直到了 1950 年代，其結構慢慢被鑑定出來，1978 年 Gutsche 發現對位三級丁酚與甲醛水溶液在鹼的催化下，可生成包含環狀四聚物、環狀六聚物、環狀八聚物，及少量環狀五聚物和環狀七聚物的芳杯。

³⁵

Gutsche 將此類寡聚物統一命名為 calixarene，並在中間加入數字，代表其芳香環數目。本論文主要探討第三丁基取代的 四個酚所組成的環狀四聚物：p-tert-butylcalix[4]arene 之相關化合物。

21

CH₂OH

OH OH OH OH

OH HO OH

OH HCl, HOAc

high dilution

20

式圖一、p-tert-Butylcalix[4]arene 之環化合成

³⁴

1.6.1 芳杯之構型

芳杯在構造上可分成兩個部份，上緣 (upper rim) 部份為酚羥基的對位端；而下緣 (lower rim) 部分則為酚的羥基端，如圖十五所示，

並且因羥基端之間的氫鍵作用力，使得其結構呈現上寬下窄的 cone

構形，對稱性質為 C

4V

。架橋為亞甲基，芳香環也會因特定條件下架

橋單鍵的旋轉，產生另外三種構形：partial cone、1,2-alternate 和 1,3-alternate，如圖十六所示。

³⁶

OH HO OH

OH OH OHOH HO

(upper rim)

(lower rim)

21

圖十五、芳杯之立體圖

22

23

表六、芳杯環翻轉之活化能

^37b,37c

n R 溶劑

G (25℃)

[kcal mol

^-1

]

H

[kcal mol

^-1

]

S

[kcal mol

^-1

]

4 H 氘-氯仿 15.7 14.2 -5.0

t-Bu

氘-氯仿 16.4 15.9 -1.7

甲苯 16.1 15.8 -1.0

氘-苯 15.8 14.6 -6.0

吡啶 14.3 11.3 -10.0

4 SO

3

Na 重水 14.1 10.4 -12.0

t-Bu

氘-氯仿 16.8 17.4 2.0

1.6.2 含掌性芳杯之應用

芳杯的主要用途為在化學感測器上的利用，而由於芳杯為一利於

官能基修飾的骨架，

^{38, 39}

如上緣或下緣修飾上具有錯合能力的螯合基

團，並接著在其中引入感應端，最常引入的為發色基團 (chromophore) 與螢光基團 (fluorophore)。

^{40, 41}

由於芳杯上緣或下緣取代基的位置或取代基本身的差異，容易造成它固有的掌性（inherent chirality）被顯現出來，因此近年來，將芳杯運用到掌性等相關研究變得十分熱門。

⁴²

早在 1993 年日本 Shinkai 教授發表了一連串將芳杯的下緣修飾上取代基會產生各種可能的異

24

構物，

⁴³

如圖十八至二十所示。並且在合成路徑上形成一對鏡像異構

物，若再修飾上一已知掌性旋光體，則這對鏡像異構物會轉成兩種非鏡像異構物，透過一般的管柱層析法即可分離並純化。

圖十八、各種可能之雙取代芳杯衍生物

⁴³

圖十九、各種可能之四取代芳杯衍生物

⁴³

25

圖二十、各種可能之三取代芳杯衍生物

⁴³

1994 年 V. Böhmer 將此芳杯的取代特徵（XXYZ 或 WXYZ）為

一種 C

1

的對稱點群，而勢必擁有其掌性的特質，因此首次引入固有

掌性（inherent chirality）的概念，

⁴⁴

如圖二十一所示。直到 2004 年 Schiaffino 才為此種芳杯衍生物之旋光特性下了結構上的定義。

⁴⁵

圖二十一、V. Böhmer 所合成之不對稱芳杯衍生物

⁴⁴

除了前面所提到芳杯的固有掌性等特性外，一般在合成掌性芳杯的方法是修飾上具有掌性的取代基，

⁴⁶

例如 1979 年時，Gutshe 利用

26

具有掌性的樟腦衍生物，

⁴⁷

在芳杯上進行酯化修飾，使整個分子具有

掌性。其後於 1996 年，Kubo 利用具有掌性的 BINOL 基團並用上緣

在文檔中芳杯冠醚修飾聯二萘酚衍生物之合成與其對胺基醇之掌性辨識研究 (頁 40-0)

第一章 緒論

1.4 BINOL 之起源與發展

8

14

14

15

15

15b, 15c, 15d

14

1

9

16a

16b

16c

16d

17

18

2

Mandelic acid

18

10

19

3 4 5

19

19

(R)-3 + D-N-boc-phenylalanine

(R)-3 + L-N-boc-phenylalanine

11

19

20

6a R

= R

= H 6b R

= H, R

= Me 6c R

= Me, R

= H

20

(R,R)-4 + D-N-boc-phenylalanine

(RR)-4 + L-N-boc-phenylalanine

12

20

20

(R)-6a + (S)-phenylalaninol

(R)-6a + (R)-phenylalaninol

(R)-6a + (R,R)-1,2-diphenylethane-1,2-diamine

(R)-6a + (S,S)-1,2-diphenylethane-1,2-diamine

13

7

8 9

10

21

21

14

22

L

D

-11 12

22

22

11

11

15

22

K L

K L

D K D

5

5

5

5

5

5

5

5

22

K L

K L

D K D

第一章緒論

¹⁴

¹⁴

¹⁵

¹⁵

^16a

^16b

^16c

^16d

¹⁷

¹⁸

¹⁸

¹⁹

¹⁹

¹⁹

¹⁹

²⁰

²⁰

²⁰

²⁰

²¹

²¹

²²

²²

²²

²²

⁵

⁵

⁵

⁵

⁵

⁵

⁵

⁵

²²

⁵

⁵

⁵

⁵

⁵

⁵

⁵

⁵

²³

²³

²³

₂

²⁴

²⁵

²⁶

²⁶

²⁷

²⁸

³²

^{3 2}

³³

³⁴

³⁵

³⁴

³⁶

^37b,37c

^-1

^-1

^-1

^-1

^{38, 39}

^{40, 41}

⁴²

⁴³

⁴³

⁴³

⁴³

⁴⁴