研究設計

1.經由本院醫師於門診或住院接受化學治療的大腸直腸癌患者中，選取 符合資格參加本臨床試驗的患者，經詳細解釋後，且經患者及家屬同 意參加始加入本試驗。

2.將已確定參加的患者收案，採雙盲隨機分配分組；收案當日由臨床試 驗助理人員(無涉及治療醫師者)依照電腦亂數表編號，隨機分配將患 者區分為實驗組(四物湯)和對照組(無中藥成份之仿科學中藥粉劑)，每 組各25 人（共計 50 位）。

3.再由臨床試驗研究人員將患者基本資料、完整之身體評估、問卷及抽 血資料收集後做詳實的記錄並建檔。然後依照編號發給第一次藥物

（二週份的藥物量），並預約下一次評估給藥的時間。

4.本試驗完整的身體評估共做三次，皆由臨床試驗研究人員執行，其項 目包括：基本身體評估、藥物毒副作用評估、血液檢驗報告（包括血 球數及肝功能、腎功能等）、身心狀況及問卷(SF-36)。除收案時做一 次外，在第二次給藥前做第二次，並於第四週服藥結束後預約患者回 診再做第三次。

(二)受試者服藥方式

實驗組使用科達製藥之四物湯濃縮散，對照組使用仿科學中藥外觀 之澱粉安慰劑(無藥效成份)；兩組都是按三餐飯後佐開水服用，連續四 週。

(三)試驗預計收案時間

本試驗預計收案時間為民國96 年 12 月 1 日至 97 年 11 月 30 日止，

共計12 個月。

第三節 試驗藥劑的製作、使用劑量及服法 (一)藥劑的製作

1.四物湯科學中藥濃縮散劑

本臨床試驗研究實驗組所使用的中藥方劑為四物湯科學中藥濃縮 散劑（Si Wu Tang Ext.P），內容組成包括熟地黃、白芍、當歸、川芎，

其內容物比例為每15.0 公克中含有熟地黃 7.5 g、白芍 7.5 g、當歸 7.5 g、

川芎7.5 g（以上生藥製成浸膏 9.0 g；生藥與浸膏比例 30.0：9.0 = 3.33：

1），澱粉6.0 g 委託科達製藥股份有限公司製作，藥品批號為 31002602。

此藥品通過衛生署藥品許可以及品質檢驗合格，為灰褐色粉末，氣香味 甜；乾燥減重（Loss on Drying）2.82％；灰分（Ash）5.8％；酸不溶性 灰分（Acid Insoluble Ash）2.04％；稀醇抽提物（Dilute Alcohol Extract）

54.56％；水抽提物（Water Extract）54.69％；PH 值 4.9；重金屬含量（Quality of Heavy Metal）＜100 ppm。

2.澱粉安慰劑

澱粉安慰劑製造流程

流 程 內 容

澱粉原料 取檢驗合格之澱粉原料開始以下步驟

↓ 秤 量 依訂單數量秤取原料重量。

↓ 噴霧造粒

依處方比例秤取一定重量澱粉，投入造粒機中將焦糖食用色素 噴入，進行噴霧乾燥及澱粉著色動作。

↓ 著色

取科達四君子濃縮散作比對，顏色相近時停止將焦糖食用色素 噴入。

↓ 整粒 去除 40 目以下及 100 目以上篩網目數之粒子。

↓ 包裝 鋁箔包包裝，每包鋁箔包內容物為 5 g。

(二)使用劑量及服法

本試驗依照現行各大醫中醫部常規使用方式為標準，使用劑量為每 日15 g，分三次服用。將試驗藥物利用鋁箔包包裝，每包內容物為 5 g 之四物湯濃縮散劑；每次一包於三餐飯後佐溫水服用，連續服用四週。

若患者本身需同時服用其他西藥，則必須與中藥服用時間錯開間隔一個 小時以避免藥物交互作用。

第四節 評估標準

(一)化學藥物毒副作用的程度方面

本試驗採用國際癌症組織National Cancer Institutes（NCI）所制定 的化學治療藥物毒性標準Common Terminology Criteria for Adverse Events 評估表 3.0 版本(CTCAE v3.0)為準則⁴⁸，來評估包括腸胃、神經、

血液及骨髓功能方面之毒副反應；來比較中藥治療以前、期間、及以後 是否有差異。

(二)生活品質方面

本試驗使用國際認可的身心健康狀況評估表(SF-36)，在簽署由 Dr.

John Ware, Jr. 所簽發的使用者同意書（User Agreement Form）後，取得 長庚大學醫務管理學系盧瑞芬副教授授權使用SF-36 臺灣版身心健康狀 況評估表⁴⁹，針對受訪者身心健康狀態的8 個面向（concepts），分別為 身體生理功能（physical functioning）、因生理功能角色受限（role limitation due to physical problems）、身體疼痛（bodily pain）、一般健康（general health）、活力（vitality）、社會功能（social functioning）、因情緒角色受 限（role limitation due to emotional problems）、心理健康（mental health）

以及一項自評健康變化（reported health transition）作測量。評估的時間 點共有二次，分別是在收案後開始服用中藥方劑之前，以及服用中藥方 劑四週後評估。

第五節 統計方法

理學檢查、血液、生化等檢驗數據以mean ± S.D.表示，兩組間比較 使用Student t-test分析。病患之生理心理層面評分兩組差異比較使用 Mann-Whitney U test統計分析。p value <0.05視為統計上有顯著意義。統 計軟體使用的是 the Statistical Package for the Social Science (SPSS® for Windows, release 15.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois)。

第四章

結果

自民國96 年 12 月 1 日至 97 年 05 月 30 日止，總共收錄 32 位符合 條件之大腸腸癌術後接受化療的患者；經過詳細解釋並溝通後，留下 18 位願意簽署同意書而加入本臨床試驗。經由雙盲設計分組，採1:1 之分 配，每組各 9 位。其中實驗組（四物湯）有一位患者因不能忍受中藥味 道中途退出，對照組（安慰劑）有兩患者在研究期間因未按規定自行中 斷用藥而被排除，此外另有一位對照組之患者於試驗期間因故轉至他 院，也被排除在本臨床試驗之外。最後兩組總共有14 位患者全程完成 了試驗，並列入化療毒副反應與試驗方劑之療效評估之結果分析，請參 照流程圖（flow chart）如圖一。

14 名受試患者男、女各半，年齡範圍從 34 歲到 82 歲，平均年龄是 55 歲。其他基本資料包括身高、體種、體表面積、癌症分期、化學治療 藥物種類及劑量、日常體能狀態等數據分析；結果顯示在兩組之間並沒 有顯著的差異(詳見表一)。

Patients eligible for adjuvant chemotherapy for pathology stage 3 or 4 of colorectal cancer (n=32)

Double blind randomized baseline data created quality of life (SF36) follow patients biweekly (n=16)

Allocated to SWT group (n=8)

Refused herbal granules or irregular or stop taking medine (n=0)

Allocated to placebo group (n=8)

Refused herbal granules or irregular or stop taking medine (n=2)

Loss to follow-up during chemotherapy (n=0)

Loss to follow-up during chemotherapy (n=0)

Analyzed for

chemotherapy-induced toxicities (n=8)

Analyzed for

chemotherapy-induced toxicities (n=6)

圖一、臨床試驗收案流程圖

由血液、生化檢驗資料分析，看不出兩組間於服藥前，在基礎線上 有任何明顯的區別。而在生化檢驗方面，無論在服藥二週或四週後，兩 組間都沒有顯著的差異，在服用藥前後也都沒有出現明顯肝腎功能上的 變化(詳見表二、表三)。至於血液檢查方面，似乎服用四物湯組有如預 期的出現較好的結果：即與服用安慰劑組比較，四物湯組在白血球數 量、血小板、血色素數值上均呈現顯著升高 (詳見表四、表五、表六)。

在化學藥物毒副反應症狀方面，試驗結果顯示對照組在服藥前後並無明 顯之變化，而實驗組在Grade 3~4 腸胃道症狀（包括嘔吐、腹瀉）個數 有減少的情形，在Grade 1~2 的其他毒性副作用症狀（包括四肢末梢麻 木、粘膜發炎）似乎也有減少的跡象，但是無統計學上明顯的差異 (詳 見表七)。此外，理學檢查方面，試驗結果顯示服用四物湯組的基礎代謝 率⁵⁰有減少的趨勢，而服用安慰劑組有相對增加的趨勢，但是不具統計 學上的意義。至於生活品質指標方面，在身體生理功能（PF）、因生理 功能角色受限（RP）、一般健康（GH）、活力（VT）

、社會功能（SF）、因情緒角色受限（RE）、心理健康（MH）等 7 個面 向（concepts），兩組之間沒有明顯差異；唯獨在身體疼痛（BP）方面在 用藥前、後兩組有所不同，但p value 未達統計學意義(詳見表八)。

表一 患者基本資料表

Body Weight (kg)

(Mean±SD) 61.8±15.95 54.5±12.55 Body Height (cm)

(Mean±SD) 160.9±11.28 158.5±7.06 BSA (Body surface area)(m²)

(Mean±SD) 1.6±0.19 1.5±0.19 Cancer stage

Stage III 0 1

Stage IV 8 5

Chemotherapy Regimen

Bolus 5-FU 0 1

Modified FOLFOX 2 3

Modified FOLFIRI 5 2

Modified FOLFIRI+Erbitux 1 0 ECOG performance status

0 5 3

1 3 2

表二 兩週肝腎功能電解質的變化 Group 1 (N=6) Group 2 (N=8)

Mean±S.D. Mean±S.D. p value BUN增加 -2.350 ± 2.7472 -1.238 ± 4.6133 0.611

Cr增加 -0.067 ± 0.4033 0.000 ± 0.1069 0.951 GOT增加 5.00 ± 17.731 0.13 ± 4.549 0.645 GPT增加 4.83 ± 17.034 6.88 ± 14.015 0.810 Na增加 -0.83 ± 5.456 0.63 ± 2.446 0.511 K增加 -0.167 ± 0.4131 .075 ± 0.5258 0.392

表三 四週肝腎功能電解質的變化

Group 1 (N=6) Group 2 (N=8) Mean±S.D. Mean±S.D.

p value

BUN增加 -2.517 ± 4.8205 -2.375 ± 2.9726 0.947 Cr增加 -.067 ± .3386 .013 ± .1642 0.572 GOT增加 -3.50 ± 6.124 3.75 ± 15.276 0.297 GPT增加 -5.67 ± 9.352 2.25 ± 8.908 0.133 Na增加 .67 ± 1.633 -.13 ± 2.100 0.460 K增加 -.050 ± .5089 -.163 ± .3962 0.649

表四 用藥前後血液數據分析

2週後 1515.83 ± 311.80 1220.50 ± 299.20 0.098 4週後 1375.17 ± 358.32 1293.50 ± 318.74 0.661 PMNR

用藥前 0.619 ± 0.0489 0.634 ± 0.0344 0.530 2週後 0.605 ± 0.0864 0.660 ± 0.0466 0.147 4週後 0.634 ± 0.0543 0.685 ± 0.0198 0.031*

LymR

用藥前 0.215 ± 0.0452 0.269 ± 0.0624 0.099 2週後 0.260 ± 0.0550 0.230 ± 0.0627 0.376 4週後 0.243 ± 0.0489 0.195 ± 0.0183 0.026*

* p<0.05

表五 兩週血球數的變化

表 七：化療毒副作用症狀變化

(Skin acne-like rash)

Grade 1~2 1 1 0 0

Grade 3~4 0 0 0 0

表八 服藥前後 SF36 評估表變化

身體生理功能（PF） 85±10.00 87.5±7.07 2.50±4.01 80.8±21.54 84.1±21.31 3.33±2.47 0.652 因生理功能角色受

限（RP） 12.5±35.35 43.7±49.55 31.25±16.19 20.8±40.05 41.6±46.54 20.83±17.58 0.781 身體疼痛（BP） 83±11.36 94±8.28 11.00±4.55 84.3±12.73 83.3±9.52 -1.00±3.416 0.098

一般健康（GH） 45±11.01 45.8±13.64 0.875±2.17 46.5±17.25 49.0±14.84 2.50±4.26 0.344

活力（VT） 52.5±24.49 63.7±15.29 11.25±9.10 55.8±15.62 61.6±15.05 5.83±2.71 0.948

社會功能（SF） 65.6±20.86 81.2±11.57 15.63±9.67 70.8±15.13 68.7±17.23 -2.08±3.84 0.107 因情緒角色受限

（RE） 58.3±46.29 87.5±35.35 29.17±14.69 61.1±49.06 94.4±13.60 33.33±17.21 0.667 心理健康（MH） 58.5±17.22 64.5±18.69 6.00±7.60 60.6±11.43 60.6±11.70 0.00±1.03 0.458

生理層面得分

（PCS） 43.8±4.44 46.8±4.45 2.97±1.99 43.9±6.59 45±7.61 1.11±2.51 0.400 心理層面得分

（MCS） 41.8±12.18 48.5±7.36 6.74±4.78 43.8±10.4 47.5±4.88 3.72±2.78 0.948

第五章 討論

就現代病理生理學(pathophysiology)而言，由細胞的觀點上考察，若 不能維持內在環境的恆定(homeostasis)，就容易產生病變。中醫治癌的 特質是注重調理，不使用猛攻的方式，而講求陰陽平衡、氣血調和以達 到養生(不生病)的目的；這種治療方法與前者不謀而合，雖然傳統卻蘊 含許多先人智慧結晶的文化價值。四物湯可說是中醫補血的經典方劑，

雖然民間使用非常普及，但現代藥理學研究發現；在臨床應用範圍上仍 有許多待發展的領域。而近年來使用中藥配合化療治療大腸癌患者的臨 床療效，也已經得到許多專家的研究證實；但是使用四物湯配合化療治 療大腸癌術後患者的療效，則有賴符合科學精神的臨床試驗加以肯定(譬 如CONSORT：Consolidated Standards of Reporting Trials）⁵¹，才能得到 國際間廣大的認同。

本研究就是在此精神下所設計的隨機雙盲對照方式之臨床試驗，選 擇接受化療的大腸癌患者，在接受化學藥物治療的同時，隨機服用中藥 方劑四物湯或安慰劑四週，觀察治療前後臨床指標、血液生化檢驗、及 生活品質指標等，來研究以中西醫結合之治療方式，是否比單純使用西 醫之治療方式更好。試驗結果可以看出實驗組之患者在服用四物湯二 週、及四週之後，無論是白血球數目、血小板或是血色素、或是多形核

白血球(polymorphonuclear leukocytes, PMN)，都顯著的上升，而且呈現 服藥四週後比二週後更顯著的趨勢。與對照組相比較，p value 都<0.05，

有統計學上的差異。此結果與之前學者專家們動物試驗之研究，所做的 推論是一致的；顯見四物湯的全方位補血作用實不容忽視。然而受限於 樣本數的緣故，我們只能說四物湯有助於泛血球性貧血(pancytopenia)之 骨髓抑制狀態的恢復；而對大腸癌或其他化學治療之患者是否有療效, 則有待進一步研究。

至於在生活品質評估方面，主要是測量受試者的身心健康狀態；包 括身體生理功能(PF：physical functioning)、因生理功能角色受限(RP：role

至於在生活品質評估方面，主要是測量受試者的身心健康狀態；包 括身體生理功能(PF：physical functioning)、因生理功能角色受限(RP：role