中風(stroke)為目前造成病患死亡及殘疾(disability)之主因，經統計約 六分之一的人口在一生中會歷經至少一次的腦中風(1)。在美國腦中風為 第三大死因，每年約有七十萬人罹患腦中風，其中有二十萬人為再發性 (recurrent attack)(2)(3)。2007 年在台灣約有一萬二千餘人死於腦血管疾 患，高居台灣十大死因第三位，如以性別區分則男性居第三位，而女性 居第四位，如以年齡分析發現65 歲以上佔腦血管疾患死亡總數之 78.6%
(4)，可見腦血管疾患實為老年人主要死因之一。在西方國家中，腦中風
患者有80%為局限性缺血性腦中風(focal cerebral ischemia)，其中大部分 為中大腦動脈阻塞所致；另 20%為出血性腦中風(hemorrhages)(1)(5)。臨 床上缺血性腦中風及續發缺血腦中風(recurrent ischemic stroke)危險因子 有 高 血 壓 (hypertension) 、 糖 尿 病 (diabetes) 及 高 膽 固 醇 血 症 (hypercholesterolemia)(6)。目前對治療急性缺血性腦中風病患較為清楚有 效的藥物為tissue plasminogen activator (t-PA)(5)，但t-PA 在臨床應用上有 嚴苛的限制及很窄的治療窗口(therapeutic time window)(腦梗塞發生 3 小 時內使用)。目前在暫時性腦缺血動物模型中發現有效之神經保護藥物超 過 700 種，除了還在進行臨床試驗之自由基清除劑(free-radical-trapping agent) NXY-059 外，其餘的神經保護劑在臨床上尚無足夠證據證實有效
(cytokines) 的 產 生 ， 而 細 胞 激 素 進 一 步 促 發 intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)、 P-selectins 及 E-selectins 等黏附因子的產生，而 黏附因子可進一步促進活化白血球(activated leukocytes)黏附及滲透至血 管內皮細胞，活化白血球通過血管壁進一步遷移至腦實質梗塞核心區
(9-13)。而活化白血球為腦缺血-再灌流期間活性氧族群(reactive oxygen
species; ROS)產生之主要來源(14)。ICAM-1 為分子量 76-110 kDa 之單一 鏈糖蛋白(glycoprotein)且為免疫球蛋白 supergene family 的一員，可提供 ligand 接合表現於活化白血球上之 CD11a/CD18 (lymphocyte function associated antigen-1；LFA-1) 及 CD11b/CD18 (macrophage-1 antigen；
Mac-1)(15-17)。Mac-1 為 β2-integrin，呈異質性雙聚體蛋白質(heterodimeric protein)包含有 α (CD11b) and β (CD18)次單元，Mac-1 呈現於活化白血球 表面上可誘發白血球與內皮細胞間之黏附作用(18-20)。活化白血球滲透入 血管壁進一步遷移至梗塞核心區，而活化白血球於腦實質分布表現可以 myeloperoxidase (MPO)標記加以確認(16)。活化白血球在黏附的過程中造 成 腦 梗 塞 區 微 血 管 阻 塞(microvascular plugging) 及 腦 - 血 管 障 壁 (blood-brain barrier; BBB)的損傷，惡化續發性腦損傷(17)(21)。另有研究報 告指出 Mac-1 亦可作為腦梗塞區內微膠細胞/巨噬細胞(microglia / macrophages)之活化標記(22-24)。而微膠細胞/巨噬細胞於腦實質遷移至梗 塞核心過程中會釋放大量神經損傷產物，包含有活性氧族群、一氧化氮 (NO)、細胞激素及脂質過氧化產物(lipid peroxidation products)，進一步 惡化續發性腦損傷(25-27)。Nuclear factor-κB (NF-κB)為一 proinflammatory 之轉錄因子，平時結合IκBα 成非活化態之異合體(heterodimmer ; p50/p65) 存 在 於 細 胞 質 中 。 而 活 化 NF-κB (p50/p65)接著轉移至細胞核調控 IL-1β、TNF-α 及 IL-6 等細胞激素基因以及 ICAM-1 和 E-selectin 等黏 附因子基因(28)(29)。由此可知，NF-κB 亦可藉由 ICAM-1 途徑惡化白血球
之滲透作用。先前許多研究報告指出抗 ICAM-1 抗體、ICAM-1 基因剔 脂質過氧化(lipid peroxidation) (35)(36)。其中超氧陰離子(superoxide anions) 最先由粒腺體產生，在細胞內快速轉變成過氧化氫，隨後轉換成具高度 神經細胞毒性的氫氧自由基(hydroxyl radical)(37)，而 2′-deoxyguanosine 之 C-8 位置被氫氧自由基所取代，形成 G:C to T:A 之反轉突變 (transversion mutation) (36)(38)。目前於細胞DNA 及脂質所熟知的氧化損傷 標 記 分 別 為 8- 氫 氧 2'- 去 氧 鳥 糞 核 糖 (8-hydroxy-2′-deoxyguanosine;
8-OHdG)及 4-羥烯酸(4-hydroxy-2-nonenal ; 4-HNE)。8-OHdG 主要產生 於暫時性腦缺血損傷之神經細胞核，而神經細胞核中累積大量未修復的 (neuroprotection)的效用(25)(44)。
阿魏酸(ferulic acid; FA; 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid)為當歸 (Anglica sinensis (Olivi) Didl.)、川芎(Ligusticum chuoanxiong Hort.)之主要 有 效 成 分 之 一(當歸及川芎生藥分別內含約 0.38%及 0.31%之阿魏 酸)(45)，而當歸、川芎於傳統中醫藥治療腦中風已數世紀之久。先前研究
指出 FA 於自發性高血壓鼠模型中可顯著去除超氧陰離子及促進血管擴 張(vasodilatation)(46)；另外 FA 於 amyloid 致發模型中可於 hippocampal CA1 區域抑制 IL-1β 的顯現(47)；FA 亦可於中大腦動脈阻塞大鼠模型中 具 有 降 低 腦 梗 塞 之 神 經 保 護 效 用 (48) ； 且 具 有 抗 炎 症 反 應 (anti-inflammation) 、 自 由 基 清 除 (free radical scavenger) 及 抗 氧 化 (antioxidation)效用(49)。但確切的神經保護機轉至今仍不明。因而本研究
最主要目的在於探討 FA 於暫時性中大腦動脈阻塞大鼠中之腦梗塞療效
及其對於重要神經損傷因子：超氧陰離子、ICAM-1、活化白血球(MPO) 及NF-κB 之調控情形。進一步探討在腦缺血-再灌流損傷期間 FA 於半陰 影區(penumbra)及梗塞核心區(ischemic core)對於微膠細胞/巨噬細胞、氧 化損傷(8-OHdG、4-HNE)及氧化損傷相關之細胞凋亡之抑制效用。