文獻探討

亦延續了內虛外中之說。《濟生方‧中風論治》載：“營衞失度，腠理空

清時期中風病因病機學說各家紛立，中西互參，此時中風內風論深化豐 富，且已發展到一個全面的層次^(50)(55)。

2-1-2.治則

根據統計，於中風的症候分類中，氣虛血瘀型佔了絶大部分約佔中風 分型之73%以上，氣虛血瘀為缺血性腦中風之主要原因⁽⁶²⁾。因而活血化 瘀法治療缺血性腦中風為傳統中醫之最主要治則。活血化瘀藥物當歸、

川芎常使用於治療缺血性腦中風，現代醫學研究發現活血化瘀中藥具有 擴張血管、改善腦梗塞區血液循環、保護腦神經細胞、清除自由基、抗 脂質氧化及抑制腦神經元之凋亡等^(62-65)。

2-2.缺血性腦中風之現代研究 2-2-1.臨床表現

急性腦缺血損傷包括有突然產生神經學缺陷，通常包含有言語困難 (dysphasia)、構音困難(dysarthria)、半側盲(hemianopia)、虛弱(weakness)、

運動失調(ataxia)、感覺喪失(sensory loss)及表情莫然(neglect)，這些症狀 一般呈現單側，病患意識正常或輕微呈現模糊。這些症狀呈現嚴重程度 通常和病患的年齡、是否伴隨有心臟疾患和糖尿病以及和梗塞面積大小 有密切關聯⁽⁵⁾。據臨床統計嚴重之中大腦動脈阻塞佔所有缺血性腦中風

病患近10%，而這些病患通常伴有程度不同之腦水腫及高死亡率，臨床

除了呈現上述症狀外亦有眼睛歪斜(eye deviation)及因腦疝而導致神經 學症狀逐漸惡化。臨床發現腦疝明顯產生於腦中風第二天至第四天之間

(66)。根據統計西方社會缺血性腦中風三十天之死亡率大約在 10 至 17%

之間⁽⁵⁾。

2-2-2.病理機轉

cyclooxygenase 及自由基的產生⁽⁶⁷⁾。進一步研究得知再灌流損傷誘發黏 附細胞如ICAM-1、P-selectin 及 E-selectin 顯現於內皮細胞，而活化白血 球表面接上integrins 如 LFA (CD11a/CD18)及 Mac-1 (CD11b/CD18)進行 滾動、黏附至內皮細胞，而在腦缺血-再灌流損傷數小時中活化白血球聚

損 傷 的 切 確 原 因 仍 不 完 全 了 解 ， 目 前 研 究 指 出 和 一 些 病 理 因 子 如 aquaporins、自由基、proteases、炎症細胞、bradykinin、血管內皮成長 因子及NO 的生成有密切關聯⁽⁶⁶⁾。

2-2-3.臨床治療

目前已知臨床治療急性缺血性腦中風大致有兩類藥物：血栓溶解藥物 (thrombolytics)及抗血小板(antiplatelet)。而 tissue plasminogen activator (t-PA)是目前臨床唯一證實有效治療急性腦梗塞之血栓溶解劑，但 t-PA 在臨床應用上有嚴苛的限制及很窄的治療窗口(time window)，一般需在 梗塞發生後三小時內給予(1)(2)(5)(67)。而目前臨床使用抗血小板藥物有 aspirin 、 ticlopidine 、 clopidogrel 、 及 extended-release dipyridamole (ER-DP)。於缺血性腦中風發生 48 小時內使用 aspirin，且連續使用 2 星 期可降低續發缺血性腦中風，據統計 aspirin 可降低 15-25%再發中風的

機率^(3)(5)(6)。另外 anticoagulation 藥物如 warfarin 可於心因性栓塞缺血性

腦中風(cardioembolic ischemic stroke)、transient ischemic attack (TIA)或陣 發性心房顫動(paroxysmal atrial fibrillation)等特殊情況下給予可避免病 患續發中風(secondary stroke)⁽³⁾⁽⁶⁾，而預防續發性腦中風 aspirin 優於 warfarin⁽⁶⁾。在栓塞中風模型中，血栓溶解劑如 t-PA 和神經保護藥物如 NMDA 受體拮抗劑 MK801 結合治療可同時降低梗塞面積及改善神經學 症狀⁽⁶⁸⁾。至於腦水腫，目前臨床上常用的高滲透藥物(hyperosmotic agents) 為 mammitol 和 glycerol^(66)(68)。 在 局 限 性 腦 缺 血 動 物 實 驗 中 ， 低 溫 (hypothermia)治療可顯著降低梗塞面積及改善神經學表現。在動物實驗 機轉研究中，發現低溫治療可有效降低細胞能量耗竭、腦-血管障壁損 傷、腦水腫、自由基產生、興奮性胺基酸釋放、炎症反應及細胞凋亡

(5)(66)(70)。臨床一般急性腦中風低溫治療為 32ºC 至 35.5ºC 之間，持續時

間為4 小時⁽⁷⁰⁾，臨床發現低溫治療開始於中風發生6 小時內，且持續超 過120 小時可降低腦水腫致發之梗塞損傷⁽⁶⁶⁾。另外在實驗模型中腦缺血 損傷後神經再生(neurogenesis)因子如 epidermal growth factor (EGF)、

brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 及 glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF)，以及 ICAM-1、E-selectin 和 P-selectin 拮抗 劑可有效降低腦缺血損傷(2)(67)(71)。以中藥治療臨床缺血性腦中風方面， 阿魏酸糖酯(ferulic acid sugar esters)，體外研究發現亦具強烈抗氧化能力

(79)。

2-3-2.阿魏酸之理化性質

阿魏酸化學名為3-甲氧基-4-羥基肉桂酸 (4-hydroxy-3-methoxy cinnamic acid)，結構式如下：

阿魏酸分子式為C₁₀H₁₀O₄，分子量為194.18，結構式上有順式和反式兩 種產物，順式(cis)為黃色油狀物，反式(trans)為斜方針結晶，一般使用大 多為反式。熔點為170~171.5 ºC，阿魏酸見光易分解，有強抗氧化性⁽⁷⁶⁾。

2-3-3.阿魏酸及其衍生物之體內代謝

Rondini 等⁽⁸⁰⁾以純阿魏酸餵食 SD 大鼠，發現餵食後半小時血漿中主 要呈現FA-sulfate 結合態衍生物(約 50%)，而 1.5 小時後尿液中阿魏酸排 除達最大量，且以 FA-sulfate 結合態為主要排出形態(約佔 40%)。結果 可知純阿魏酸可在大鼠體內快速被吸收，且在尿液排出前其主要代謝形 態為FA-sulfate 衍生物。Zhao 等⁽⁷⁹⁾分別餵食大鼠阿魏酸及阿魏酸酯類，

發 現 阿 魏 酸 組 之 大 鼠 血 漿 有 較 高 之 純 阿 魏 酸 及 結 合 態 阿 魏 酸 (FA-glucuronide、FA-sulfate 及 FA-sulfoglucuronide)含量，但在血漿中持 續存在的時間卻比阿魏酸酯類組短。此結果顯示阿魏酸及阿魏酸酯類在 體內之生體利用率(bioavailability)主要是取決於糖體(saccharide moiety) 的存在與否。Zhao 等⁽⁷⁸⁾研究發現阿魏酸可被大鼠胃快速吸收，吸收之阿 魏 酸 則 大 部 分 運 送 到 肝 臟 進 一 步 代 謝 成 結 態 如 FA-sulfate 、

FA-glucuronide 及 FA-sulfoglucuronide，最終至腎以結合態排泄掉。

Rondini 等⁽⁸¹⁾將SD 大鼠分組，每日分別餵食大鼠含有純阿魏酸(5.15 mg FA/kg body weight (bw))及小麥麩(wheat bran) (4.04 mg FA/kg bw)食物持

續 10 天，發現小麥麩組比純阿魏酸組血漿中存在更強之抗氧化活性。

進一步分析發現阿魏酸以arabinoxylans bonds 存在於食物中，食入體內 24 小時後可增加其存在組織器官之含量，且尿液排除阿魏酸量亦顯著下 降。結果顯示小麥麩中存在之阿魏酸有較好的生體利用率，可有效地保 護器官組織對抗包括初始自由基攻擊所產生之病理損傷。另一方面 Adam 等⁽⁸²⁾研究發現阿魏酸存在榖類中反而具較低之生體利用率，可能 是因所含纖維質(fiber)鍵結 arabinoxylans 及 ligins 阻礙代謝所致。

2-3-4.阿魏酸藥理作用 及過氧化亞硝基(ONOO־)均有強烈的清除作用(73)(83-85)。Rukkumani 等⁽⁸⁶⁾ 每日餵食大鼠 20%酒精(7.9 g/kg bw)及高脂食物(15% heated sunflower oil) (內含大量多元不飽和脂肪酸)持續 45 日，結果發現血漿中氧化標 記：硫代巴比妥酸反應物(thiobarbituric acid reactive substance)、過氧化 氫(hydroperoxides)以及銅和鐵蛋白(ferritin)顯著上升，另一方面抗氧化酶 包括superoxide dismutase、catalase、glutathione peroxidase 則明顯下降。

治療組(分 2 組)則除了每日餵食與造模組相同食物外，另分別餵食阿魏 酸20 mg/kg bw 及 40 mg/kg bw，發現治療組可有效降低血漿中氧化標記

含量及提升抗氧化酶表現。結論為阿魏酸可有效地保護組織系統對抗酒 精及多元不飽和脂肪酸所致發之氧化損傷(oxidative stress)。張璇等⁽⁸⁷⁾ 將 SD 大鼠結紮兩側頸總動脈 60

分後鬆綁進行再灌流致發視網膜缺血-再灌流損傷，治療組為再灌流剛開始時及每 24 小時鼠尾靜脈注射阿魏

酸(40 mg/kg bw)，發現造模組視網膜組織 malondialdehyde 含量於再灌流 1-24 小時顯著上升，而 superoxide dismutase 於 6-24 小時明顯下降。阿 魏酸治療組則於再灌流 6-24 小時間可顯著降低 malondialdehyde 及提升 superoxide dismutase 表現，顯示阿魏酸於大鼠視網膜再灌流期間可抑制 自由基及細胞膜脂質過氧化的產生。Sudheer 等⁽⁸⁸⁾於大鼠周邊血中分離 出淋巴球(lymohocytes)加入 3 mM 尼古丁暴露 1 小時，治療組(分 5 小組) 同時間加入阿魏酸劑量分別為10、50、100、150 及 300 µM，得知 150 µM 效 用 最 顯 著 。 進 一 步 分 析 發 現 造 膜 組 顯 著 提 升 脂 質 過 氧 化 指 標: thiobarbituric acid reactive substance 及 hydroperoxide、DNA 之損傷，同 時顯著降低了內生性抗氧化酶: superoxide dismutase (SOD)、catalase (CAT)、glutathione peroxidase (GPx)、reduced glutathione (GSH)、Vitamin A、E 及 C。而阿魏酸治療組(150 µM)則可有效降低大鼠周邊血淋巴球之 phosphatase)及組織(肺、肝及腎)之脂含量(包含 cholesterol、free fatty acid、triglycerides 及 phospholipids)，得知造模組顯著上升，而阿魏酸 20 mg/kg bw 治療組則顯著調降了上述之損傷標記。進一步分析發現阿魏酸 可藉由抗氧化及抗高血脂效用來抑制由尼古丁所誘發之組織損傷⁽⁸⁹⁾；而

另一研究亦發現於尼古丁致發 Wistar 大鼠組織毒性模型中(每天皮下注 射尼古丁劑量為2.5 mg/kg bw，一週 5 天，連續注射 22 週)，而治療組(分 二小組)則同一時間分別餵食阿魏酸劑量為 20 mg/kg bw 及 N-乙醯半胱 氨酸(N-acetylcysteine)劑量為 150 mg/kg bw。結果造模組於血液、肺及 肝 等 組 織 發 現 脂 質 過 氧 化 表 現 顯 著 上 升 ， 而 內 生 性 superoxide dismutase、catalase、glutathione peroxidase 及 reduced gluthione 含量均顯 著下降，另外在肺及肝組織則顯著表現 cyclooxygenase-2 及 NF-κB。阿

魏酸及N-乙醯半胱氨酸治療組則可有效地降低血液、肺及肝之脂質過氧

化標記：lactate dehydrogenase 及 alkaline phosphatase，降低血中 DNA single stranded break 及 micronuclei 含量，同時抑制了肺、肝組織之 cyclooxygenase-2 及 NF-κB 表現，此外亦提升了血液、肺及肝之內生性 抗氧化酶之含量。可知阿魏酸可藉由調降脂質過氧化、炎症反應、DNA 72 小時間顯著提升 extracellular signal regulated kinase (ERK)陽性細胞於

梗塞區表現，推論阿魏酸可能藉由提升 ERK 之表現達到降低腦缺血損

傷之效用。Wenk 等⁽⁹¹⁾以lipopolysaccharide (250 ng)打入大鼠第四腦室致 發 chronic neuroinflammation 為模型，造模組於 14 天後於大鼠顳葉 (temporal lobe)中微膠細胞(microglia)顯著活化。治療組則每日皮下注射 阿魏酸(30 mg/kg bw)持續 14 天，發現可顯著抑制微膠細胞活化，此外 阿 魏 酸 亦 具 有 對 抗 lipopolysaccharide 致 發 之 氧 化 損 傷 及 清 除 氫 氧

(hydroxyl radical)自由基之效用。Jin 等⁽⁴⁷⁾以 amyloid β25-35 (Aβ) (10 µl)注 射SD 大鼠腦室致發 neurotoxicity 為模型，7 天後海馬迴 CA 區內星狀細 胞(astrocyte)明顯活化及滲透，此外 IL-1β、IL-1β mRNA、p38 MAPK 亦 顯著表現，而phospho-ERK 及 phospho-Akt/PKB 則顯著下降。造模前 3 星期每日餵食阿魏酸劑量50、100 及 250 mg/kg bw(分 3 組)，造模後再 持續餵食 1 星期可有效抑制星狀細胞活化及 IL-1β、IL-1β mRNA、p38 MAPK 之顯現，另一方面則提升了 phospho-ERK 表現。可知阿魏酸可藉 由抑制p38 MAPK 及提升 phospho-ERK 表現路徑，於 Aβ 致發腦損傷模 型中具有神經保護效用。Wang 等⁽⁴⁹⁾以管腔內阻塞SD 大鼠中大腦動脈 2 小時後進行再灌流為腦缺血-再灌流損傷模型，治療組則於阻塞前 2 小時 給予腹腔注射阿魏酸(100 mg/kg bw)，再灌流 24 小時可顯著改善神經學 缺陷及抑制postsynaptic density-95 (PSD-95)於皮質及紋狀體梗塞核心區 之表現，而 PSD-95 與離子通道、神經突觸活動及細胞內訊息傳遞調節 有關，腦缺血後 PSD-95 促發神經細胞 excitotoxicity 導致細胞死亡，推 論阿魏酸可藉由抑制 PSD-95 表現達到腦缺血後神經保護之效用。姜科 聲等⁽⁹²⁾ 以 ICR 小鼠雙側頸總動脈結紮 30 分再灌流 60 分為腦缺血-再灌 流損傷模型，治療組則以阿魏酸(800 mg/kg bw)於缺血前連續灌胃七 天，於再灌流1 小時發現可顯著降低腦組織 malondialdehyde 含量及提升 superoxide dismutase 表 現 ， 可 知 阿 魏 酸 藉 由 降 低