式二十一、經由分子內 Wittig 反應合成呋喃[3,4-c]香豆素 66。。。。
1-4-1-1 Wittig 試劑之最佳化的探討
由於起始物的溶解度不好，因此在加入溶劑反應時起始物只有部份溶解，當 三丁基膦反應呈現白色混濁，接著加入醯氯反應呈現澄清狀態，因此可以推測反 應經過另一個中間體狀態可能為氧-醯化中間體，並且這個過程是很快的，最後 加入三乙基胺反應變混濁，固體為三乙基胺鹽類以及產物，由於反應會有固體析 出 所 以 使 用 三 苯 甲 烷 (triphenylmethane) 為 內 標 ， 在 反 應 結 束 後 溶 於 氯 仿 (chloroform) 中以避免取樣會不準確。
試劑當量的篩選，首先 entry 1 固定三丁基膦 1.5 當量、醯氯 2.0 當量以及 三乙基胺 2.2 當量，在 2.5 小時產率 79%，接著 entry 6 和 7 將三丁基膦降當 量至 1.3 以及 1.1 ，由於試劑量不足夠，因此產率下降為 68% 和 69%，固定 三丁基膦為 1.5 當量，entry 8 醯氯降當量到 1.5，三乙基胺降至 1.7 當量，產率 降至 68%，entry 9 醯氯降當量到 1.1，三乙基胺降至 1.1 當量產率下降到 45%，
從表一可以知道反應中試劑必須足夠，不然產率會下降。
表一、Wittig 試劑最佳化的探討
1-4-1-2 改變起始物上不同 R1、R2 官能基對苯甲醯氯的探討
經過最佳化探討後，進行轉換不同 R1的官能基， entry 1-2 起始物 69a 以及
69b 的 6 號位具有拉電子取代基氯和溴，兩者拉電子性質相似，其反應時間 3、4
小時及產物 66a 產率 71%，而 產物 66b 產率 66%。entry 3 將起始物 69c 的 8 號位多一個氯的拉電子取代基，其產物 66c 產率為 69%，反應時間為 3 個小時，
因此從 entry 1-3 中發現當 R1 使用相似拉電子性質的官能基，則反應時間與產率 沒有太大的影響。entry 4 以沒有取代基的香豆素 69d 為起始物，起始物反應 1 天 無法消耗完，反應性非常差，而產率只有 36%，因此更加確定 R1 的重要性。我們 可以知道 R1 取代基在 6 號位需要有強拉電子基。接著固定 R1 取代基為拉電子基 溴取代，改變 R2 取代基進行反應性的探討，可以發現 entry 5 當 R2 對位 (para-) 強拉電子基硝基，反應速率變至 6 小時，但產率提高到 89%，推測原因為起始物
基改在間位 (ortho-) 的起始物 69g，起始物在 0.5 小時即消耗完畢，但此時的產 率只有 44%，有一組 doublet 的中間體，當反應時間延長到 8 小時中間體消耗完，
產為 73%，推測可能在間位的立體障礙影響大，導致進行 Wittig 反應較慢。entry 7 當變成對位的推電子基的起始物 69g，反應一天起始物還剩下很多，反應性非常 差，因此 R2 的官能基改變會影響反應的進行。(其中 entry 4 和 7 為陳昱彰學長 完成，entry 5 與陳昱彰學長共同完成)
表二、改變起始物上不同 R1、R2 官能基對苯甲醯氯的探討
1-4-1-3 起始物 69 進行分子內 Wittig 反應之反應機構:
首先以香豆素 69 為起始物與三丁基膦進行 Michael 加成反應生成中間體