香豆素衍生物於 Wittig 反應及有機不對稱催化的應用

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 香豆素衍生物於 Wittig 反應及有機不對稱催化的應用. The application of coumarin derivatives in Wittig reactions and asymmetric organocatalysis. 指導教授 :. 林文偉博士. 研究生 :. 楊玫春. 中華民國一百零一年六月. I.

(2) 簡歷. 作者 : 楊玫春生日 : 75 年 11 月 3 日籍貫 : 台中市. 學經歷 : 西元 2005 年國立清水高中畢業西元 2009 年私立淡江大學化學系材料化學組畢業西元 2012 年國立臺灣師範大學化學所畢業. II.

(3) 摘要. 本論文主要分為兩個部分: 第一部份以香豆素衍生物為起始物經由分子內 Wittig 反應製備新型雜環化合物；第二部份為發展有機催化 Michael 加成反應，以香豆素衍生物作為 Michael 受體與環己酮或丙醛進行反應。第一部份: 設計三種香豆素衍生物作為 Michael 受體與醯氯、三丁基膦以及三乙基胺進行分子內 Wittig 反應，合成多官能性的呋喃[3,4-c]香豆素、呋喃[3,2-c] 香豆素以及具有呋喃分子取代的香豆素化合物。第二部分: 設計具有 Michael 受體的香豆素衍生物為起始物與環己酮或丙醛進行有機催化 Michael 加成反應，以合成具香豆素為主結構的一種新型的 Michael 加成產物，具有高立體選擇性 (非鏡像選擇性 20:1，鏡像超越值 91% ee ) 以及良好的產率 80%。如果將環己酮置換為丙醛與具 Michael 受體的香豆素衍生物進行有機催化 Michael 加成反應，接著得到的 Michael 加成產物可進一步與 PCC 進行氧化反應，產物為新類型且具兩個掌性中心的多官能性內酯衍生物 (圖一)。. 圖一、Wittig 反應產物和有機催化 Michael 加成產物分子結構關鍵字: Wittig 反應、呋喃香豆素. III.

(4) Abstract. The dissertation is divided into two parts: preparation of new types of heterocycles bearing coumarin moieties via intramolecular Wittig reactions as key steps (part I) and development of organocatalytic Michael addition reactions of cyclohexanone or propionaldehyde towards the designed Michael acceptors with coumarin moieties (part II). In part I, three kinds of designed coumarin derivatives as Michael acceptors are proposed and successfully react with a wide variety of acid chlorides, tributylphosphine, and triethylamine via intramolecular Wittig reactions to provide functional furo[3,4-c]coumarins, furo[3,2-c]coumarins, and furyl coumarins (Figure 1). In part II, investigation of organocatalytic Michael addition reactions of cyclohexanone or propionaldehyde towards the designed Michael acceptors with coumarin moieties is carried out. A new type of Michael adducts with high stereoselectivities (up to 20:1 dr, 91% ee) and good yields (up to 80% yield) can be generated starting from cyclohexanone and Michael acceptors with coumarin as the core structure. While propionaldehyde, instead of cyclohexanone, is employed in organocatalytic Michael addition reactions with Michael acceptors bearing coumarin moieties, the Michael adducts can further undergo oxidation reactions with PCC to afford a new class of functional lactone derivatives with two stereogenetic centers (Figure 1).. Key word: Wittig reaction、furocoumarin. IV.

(5) 目錄摘要 ..................................................................................................................................... III Abstract .................................................................................................................................. IV 目. 錄 .......................................................................................................................................V. 第一章經由分子內 Wittig 反應合成呋喃香豆素和具有呋喃取代的香豆素分子 .......... 2 1-1 前言 ............................................................................................................................... 2 1-2 呋喃香豆素合成方法及文獻探討 ................................................................................ 5 1-2-1 在香豆素上建構呋喃環 ........................................................................................ 5 1-2-2 在苯并呋喃上建構吡喃環 .................................................................................. 10 1-2-3 同時建構呋喃環以及吡喃環 .............................................................................. 12 1-3 研究動機 ...................................................................................................................... 15 1-4 實驗結果與討論 ........................................................................................................... 18 1-4-1 使用香豆素為起始物合成呋喃[3,4-c]香豆素產物 ............................................ 18 1-4-2 具有位向選擇性的起始物合成具呋喃取代的香豆素產物............................... 23 1-4-3 使用香豆素的 4 號位有羥基的香豆素起始物進行反應................................. 26 1-5 結論 .............................................................................................................................. 36 1-6 未來展望 ....................................................................................................................... 36 1-7 實驗部分 ....................................................................................................................... 37 1-7-1 分析儀器及基本實驗操作 ................................................................................... 37 附錄一 ..................................................................................................................................... 39. V.

(6) 第一章經由分子內 Wittig 反應合成呋喃香豆素和具有呋喃取代的香豆素分子 1-1 前言香豆素於 1820 年由 Vogel 從蓋亞那 (Guyana) 黃香草木樨 (Melilotus officinalis) 的果實零陵香豆 (Tonka bean) 中分離出來，而香豆素 (coumarin) 名稱由來為加勒比詞 ”comarou”，學名為 α-苯并吡喃酮 (α-benzopyrone)，結構如圖二所示。香豆素存在於許多自然界植物中，其具有甜味的化合物並且為重要的香料，也可以應用於化妝品。香豆素雖然具有甜味但不可以做為食品添加劑，由於在動物實驗中會對老鼠肝臟和腎臟會造成危害，因此美國食品藥物管理局 (FDA) 於 1954 年禁止添加在食品中，然而天然香料中皆具有少量的香豆素，因此規範香豆素含量非常重要。. O. O. 1 Coumarin. 圖二、香豆素的分子結構. 香豆素具有特別的物理特性，例如紫外光下具有藍色螢光的特性，而此特性可以應用在染料上面，例如:香豆素衍生物可經由鉛的交叉耦合反應 (cross-coupling) 生成許多螢光香豆素染料 1 ，可使用在規則性中孔洞有機矽 (Periodic Mesoporous Organosilica PMOs) 發色團中，例如在聯苯中摻雜少量 coumarin 1 染料在 PMOs 中有 100% 的量子產率，coumarin 1 染料可以顯著的增強發光 2。. 2.

(7) 圖三、Coumarin 1 的分子結構式. 除了上述的在光學上的特性，香豆素衍生物具有廣泛的藥理活性 3，如抗凝血劑 4、抗腫瘤 5、抗病毒、抗發炎、抗氧化、抗癌試劑. 6,7. 以及血管舒張試劑等. 等，香豆素衍生物是具有潛力的化合物。近年來有相當多的文獻報導，例如目前常用的抗凝血劑主要有 Warfarin (3)、Acenocoumarol (4) 和 Phenprocoumon (5) 都為香豆素的衍生物。. 圖四、目前常用的抗凝血劑. 呋喃 (furan) 來自於拉丁文單詞 “furfur”，第一個衍生物於 1780 年發現。呋喃分子經常在天然物中扮演著關鍵的核心結構，是一個具有生物活性的分子 8。當呋喃與香豆素分子結合是個具有生物活性的雜環分子，在天然界中也是廣泛存在並被應用，這類化合物統稱為呋喃香豆素 (furocoumarin)，主要的分類如圖五，呋喃分子結合在苯環上有 f、g、h 三種，結合在內酯環上為 c，呋喃分子結合在香豆素上有三種型式，2,3- 或者 3,2- 的結合，最特別的一類是在呋喃的 3,4- 結合。. 3.

(8) 圖五、呋喃結合在香豆素的各種化合物. psoralen 與 angelicin 及其衍生物藉由虛擬篩選發現呋喃香豆素具有選擇性的抑制核因子 kappa B nuclear factor kappa B (NF-jB )，能夠抑制轉錄分子結合 DNA，可控制肺部發炎造成囊性纖維化患者的病情 9；而柚子中含有 Bergaptol 6 和 Geranylcoumarin 7 做為清除自由基以及抑制細胞色素 P4503A4 的活性 10。. 圖六、柚子中的 Bergaptol 和 Geranylcoumarin 分子結構. 4.

(9) 呋喃香豆素可做為光化學治療 (phototherapy) 試劑，線形的 psoralen 使用於 psoralen plus ultraviolet A (PUVA) 是一種眾所皆知的治療牛皮癬 (Psoriasis) 方法，牛皮癬又稱乾癬，是一種皮膚的疾病，每年台灣都有數十萬人有罹患這種疾病，然而這類型治療方式必須使用紫外光照射，但治療可能會罹患非黑色細胞瘤皮膚癌，目前尚未有直接證據證明，因此要特別小心，這類文獻陸續的在發表中 11。圖七為三種類型香豆素衍生物 8-methoxypsoralen (8-MOP)12、4-methylbenzo furo[2,3-h]coumarin (BA)12,13、allopsoralen 具有很強的光學生物活性，可用來治療皮膚上的疾病 14。而 BA 也可以對抗 HL60 和 HeLa 腫瘤細胞的活性。呋喃結合在苯環上的呋喃香豆素具有生物活性，在作為藥劑是相當重要的結構。. 圖七、三種可做為光化學治療的化合物. 1-2 呋喃香豆素合成方法及文獻探討從上述的簡介可知道呋喃香豆素廣泛的存在於植物中，具有相當重要的生物活性，因此呋喃香豆素的合成是很重要的。而文獻中主要分為三種合成方式: (1) 在香豆素衍生物上建構呋喃環；(2) 在苯并呋喃上合成吡喃環；(3) 同時建構呋喃環以及吡喃環。. 1-2-1 在香豆素上建構呋喃環此種合成方式經常以具有羥基的香豆素衍生物作為起始物建構呋喃香豆素， 5.

(10) 以羥基做為親核基，並且在香豆素上建構一個親電子基，進行加成合環並且建構呋喃環的碳-氧鍵結。 2007 年，Hu 教授以具有末端炔的色酮 (chromone) 11 作為起始物，在酸性條件和高沸點的二甲基甲醯胺 (dimethylformamide, DMF) 為溶劑下，加熱 90oC 反應 1-3 個小時，最後加入過渡金屬氯化銅可得呋喃香豆素 12，當改變不同的 R2 產率為 37-89% 如式一 15。. 式一、在酸性環境及氧化銅下合成呋喃香豆素 12. 反應機構如式二，在酸性條件下活化色酮的羰基，並非使用過渡金屬，首先以水作為親核試劑 (nucleophile) 進行 Michael 加成，接著位向選擇性環化 (regioselectivity cylization) 生成產物 15、16 的一鍋化串級 (one-pot cascade) 反應，最後經由氧化產生呋喃香豆素產物 12，中間體 15 和 16 為一個平衡式。. 6.

(11) 式二、在酸性環境及氧化銅下合成呋喃香豆素 12 之反應機構. 隔年，Hu 教授以相同的起始物 11 進行一鍋化高效率加成 / 環化 / 氧化 / 氯化反應。在路徑 a 是以 20% 的氯化亞銅做為路易士酸並添加 10 當量的水，於高沸點的二甲基甲醯胺為溶劑，在大氣環境下 90oC 反應 10 小時可得到產物呋喃香豆素 12，當改變不同的 R2 官能基產率為 46-81%。在路徑 b 中是以 10% 的溴化銅及過量的氯化銅做為氧化劑並添加 10 當量的水，以二甲基甲醯胺為溶劑，反應在 75oC 下反應 10 小時，生成呋喃香豆素 17 其產率在 35-86% 之間如式三. 16. 。. 式三、經由銅金屬催化合成呋喃香豆素 12、、17。。. 反應機構為一個串級反應，分成兩個路徑: 首先一價銅進行活化羰基 18，接著水進行 Michael 加成形成中間體 19，路徑 a，在銅的催化下合環形成中間體 20，接著脫去一價銅離子形成產物 21，最後經由氧氣氧化生成最終產物呋喃香豆素 17。此外中間體 19 亦可經由路徑 b，在過量的氯化銅試劑反應進行環化，生成氯化亞銅以及中間產物 22，接著再由氯化銅進行氧化而得最終產物帶有氯取代的呋喃香豆素 17。反應機構如式四。. 7.

(12) 式四、經由銅金屬催化合成合成呋喃香豆素 12、17 之反應機構. 含氯呋喃香豆素 17 經由 Suzuki 耦合 (coupling) 反應，以零價鈀金屬 (Pd0) 、 4- 甲氧基苯硼酸 (4-methoxyphenylboronic acid) 23 、三叔丁基膦 (tri-tert-butylphosphine) 、氟化銫 cesium fluoride) 為試劑，於四氫呋喃 (tetrahydrofuran, THF) 溶劑下迴流，可得到具有多取代的呋喃香豆素 24 如式五。. 8.

(13) 式五、經由 Suzuki 耦合成具多取代呋喃香豆素 25. 2011 年杜教授與趙教授以 4 號位具有羥基的香豆素 25 作為起始物，以二氯乙烷為溶劑，在室溫到迴流的條件下反應 12 或 24 小時，藉由氯化鐵進行分子內環化反應，可直接在苯環上建構碳-氧鍵，產物為呋喃香豆素 26，其產率 32-89% 之間反應如式六所示。17. 式六、經由氯化鐵氧化環化合成呋喃香豆素 26. 以羥基的香豆素 26 為起始物，推測反應機構可能是經由單一電子轉移 (single electron transfer，SET) 的過程，首先氯化鐵脫去起始物 25 上醇烯 (enol) 的氫，生成氧上帶一個自由基的中間體 27，電子在共振形成穩定的中間體 28、另一個共振式 29，氯化鐵再一次進行苯環上單一電子轉移生成帶有正電荷的中間產物 30，接著香豆素上羰基的氧進行做為親核基攻打苯環上的陽離子得中間體 31，最後芳香化得到最終呋喃香豆素產物 27 如式七。. 9.

(14) 式七、經由氯化鐵進行單電子轉移合成呋喃香豆素 26 之反應機構. 1-2-2 在苯并呋喃上建構吡喃環 2000 年 Fujiwara 教授以芳香環炔酸酯 (aryl alkynoates) 32 或芳香環炔醯胺 (aryl alkynanilides) 32 作為起始物，在鈀二價金屬催化下進行分子內的碳-碳參鍵氫芳香氫化 (hydroarylation) 反應，合成香豆素和喹啉環酮 (Quinolinones) 33，其在室溫下反應時間從 0.5-5 小時，產率 50-91% (式八)18。因此藉由苯環與苯并呋喃結合的起始物 34 進行二價鈀金屬催化進行合環得到呋喃香豆素產物 35 和 36，反應時間為 0.5 小時，產率為 75%，35 與 36 比例為 1:3 反應如式九。. 式八、經由二價鈀金屬催化合成香豆素和喹啉環酮環 36。。. 10.

(15) 式九、經由二價鈀金屬催化合成呋喃香豆素 35 和 36 2009 年 Hon 教授對於合成香豆素環非常有興趣，研究不同的起始物進行多步驟的反應建構 2H-哌喃-2-酮 (2H-pyran-2-one)，反應關鍵步驟是利用電子環化 (electrocyclization) 將順向二烯醛 (cis-dienal) 合環，成功的合成苯并[f]香豆素 (benzo[f]coumarin) 、呋喃 [f] 香豆素 (furo[f]coumarin) 、噻吩并 [f] 香豆素 (thieno[f]coumarins)、吡啶并[f]香豆素 (pyrido[f]coumarins) 19。合成呋喃香豆素須經過四個步驟 : 以 6,7- 二氫 -4(5H)- 苯并呋喃酮 (6,7-dihydrobenzofuran-4(5H)-one) 為起始物 37，在低溫下以二異丙基氨基鋰 (lithium diisopropylamide, LDA) 作為鹼脫去酮基 α 位上的氫，以 N-苯基双三氟甲烷磺酸亞胺 (N-phenyl-bis(trifluoromethanesulfonimide)) 試劑合成烯醇三氟甲烷磺酸官能基，接著進行 Sonogashira 耦合接上丙炔醇 (propargyl alcohol) 產物 38，離去三氟甲烷磺酸離去基，接著以 Lindlar's catalyst 催化下炔還原得到順式二烯醇 (dienol) 39，接著進行 Swern 氧化將順式二烯醇氧化生成順向雙烯醛 (cis-dienal)，接著進行電子環化可以得到產物 40，在氧化試劑 2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌 (2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, DDQ) 將產物 40 氧化生成最終產物呋喃[f]香豆素 41。. 11.

(16) 式十、經由多步反應合成呋喃[f]香豆素 41. 1-2-3 同時建構呋喃環以及吡喃環 1995 年 Mali 教授利用兩步的反應合成呋喃[h]香豆素 angelicin 衍生物，以 2,4-二羥基苯甲醛 (2,4-dihydroxybenzaldehyde) 42 為起始物，第一步與 1,3二氯丙烯 (2,3-dichloropropene) 進行 SN2 反應生成 β-chloroallyl ether 43，第二步與膦試劑和 N,N-二甲基苯胺 (N,N-dimethylaniline) 在高溫下進行 Claisen 重排反應和 Wittig 合環反應可得產物 4620 如式十一所示。. 12.

(17) Cl. HO. Cl. OH. O. OH. Cl. O. CO2Et. O. K2CO3, acetone , 60 oC. R1. Ph3P. R2. R1. PhNMe2, 220 oC. 43. 42. H3C Cl HO. OH CO2Et. O. O. O. O. O. R2. R2. R2. R1. R1. R1 44. 45. 46. 式十一、經由兩步驟的反應合成呋喃[h]香豆素 46. 2006 年，Brahmbhatt 教授以硝基苯丙烯(1-aryl-2-nitro-prop-1-ene) 47 為起始物，在室溫下加入催化量的哌啶 (piperidine)，接著加熱迴流下慢慢加入酮酯試劑 48 進行 Nef 反應，生成中間產物四取代的呋喃 49，接著在高溫以及酸的條件下去甲基化 (demethylation) 以及內酯化 (lactonization) 合成呋喃[3,4-c]香豆素 51，本篇是唯一篇發表呋喃[3,4-c]香豆素的合成方法如式十二 21。. 13. O.

(18) 式十二、經由三個關鍵步驟合成呋喃[3,4-c]香豆素 51. 首先酮酯起始物 52 經由哌啶的催化下，經過了中間體亞胺離子 (iminium ion) 53，接著經由質子轉移變成烯胺 54，如式十三。. 式十三、在哌啶催化下活化起始物生成 54. 接著烯胺 55 的氮上孤對電子共振進行 Michael 加成硝基苯丙烯 55，電子共振到氧上，水解脫去哌啶形成 nitronate salt 中間產物 56，質子化後電子共振到氧上形成氮酸 (nitronic acid) 中間產物 57，接著進行 Nef 反應，氧上負電荷攻擊硝基旁邊的碳，進行合環反應生成中間產物 58，最後芳香化得到四取代呋喃產物 49，如式十四。. 式十四、經 Nef 反應進行合環生成四取代呋喃產物 49。。. 14.

(19) 產物 59 經過質子化後，溴離子打在甲基而脫去溴化甲烷，此時電子共振到氧上形成中間產物 60，接著進行內酯的合環反應生成中間物 61，脫去乙醇和脫去質子最後得到呋喃[3,4-c]香豆素 62 ，如式十五。. R1. Br Me O EtO OH. OMe CO2Et R1. R2. R2. O. Me. O EtO. H OEt O OH R1 R2 Me. -H+ -EtOH. O. Me. 59. 49. R2. -MeBr. O. Me. OH. R1. 60. O. O. R11 R2. O. Me. 61. O. 62. 式十五、經去甲基化和內酯化合成呋喃[3,4-c]香豆素 62。。 1-3 研究動機近幾年來有相當多的文獻介紹合成呋喃香豆素的方法，然而這些方法有以下缺點:(1) 常以具有羥基和炔基的香豆素為起始物與在金屬催化下進行呋喃合環反應，反應相似度很高；(2) 或者需先合成具有呋喃分子的起始物，在金屬的催化下進行合成內酯環；(3) 需要在較激烈的狀況下 (例如: 高溫、強酸) 進行合環反應；(4) 需經過多步驟的反應；(5) 官能基的可變性較低；(6) 產率普遍不高。不論是合成方法需要多步驟，或者是需要嚴苛的反應條件，這些都是值得大家研究並發展更多好的方法，並且可以對合成出來的呋喃香豆素產物進行生物活性篩選，以增加更多機會找到更好的藥物。文獻中幾乎以香豆素分子結合呋喃分子 2,3- 位向，而幾乎沒有探討 3,4位向。在香豆素 c 邊結合呋喃分子的文獻也多在探討呋喃 [2,3-c] 香豆素，探討呋喃[3,4-c]香豆素唯一一篇發表在 2006 年，Brahmbhatt 教授利用兩步驟反應， 15.

(20) 反應經過 Nef 反應、去甲基化以及內酯化合成呋喃[3,4-c]香豆素，反應步驟多且麻煩，還需高溫和強酸嚴苛條件下進行反應，產率也不高，使用的起始物硝基苯丙烯，，由 4-甲氧基苯甲醛 (2-Methoxybenzaldehyde) 與硝基烷進行縮合反應製成，而硝基烷類限制了合成呋喃分子的官能基，因此可變換的例子相當少。 2010、2011 年我們實驗室使用雙酮、酮酯、酮腈、茶兒酮的 α,β 不飽和雙鍵的起始物 63 作為 Michael 受體 22 23，在室溫以四氫呋喃 (Tetrahydrofuran, THF) 為溶劑，與三丁基膦進行 Michael 加成、醯氯進行氧-醯化 (o-acylation) 接著三乙基胺去質子化可以得到中間體 phosphorus ylide 65，最後進行分子內 Wittig 反應得到三、四取代的呋喃產物 64。實驗室發展了在具有 α,β 不飽和雙鍵的起始物上進行溫和、高效率、高產率、簡單操作的呋喃合成方法。. 式十六、經分子內 Wittig 反應合成多取代呋喃產物 64 從實驗室成功的使用 α,β 不飽和雙鍵的起始物進行分子內 Wittig 反應合成多取代的呋喃化合物，因此我們開始找尋各種簡單的基質，希望將此方法廣泛拓展在合成各種類呋喃化合物。2010 年 Raju 與 Tiwari 教授合成出具 α, β 不飽和雙鍵香豆素結構，不僅提供了雙酮的官能基團，還有不飽和雙鍵，也因為這樣提供了我們合成呋喃[3,4- c]香豆素的起始物 24。呋喃[3,4-c]香豆素的逆合成分析，化合物 66 是由化合物 67 進行分子內 Wittig 反應，接著醯氯進行氧-醯化，而化合物 69 是由三丁基膦進行 Michael 加成得到化合物 68。. 16.

(21) 式十七、化合物 69 的逆合成分析. 將起始物改成香豆素結合查耳酮 70，添加三丁基膦試劑則會進行位向選擇性反應 (regioselective reaction) Michael 加成在 β 或 β’ 位，各別可得產物 69 或者是產物 71 如式十八。. 式十八、化合物 70 進行位向選擇性 Michael 加成得化合物 66、71. 17.

(22) 在香豆素 4 號位上多一個羥基的起始物 72，在 Wittig 試劑下推測會進行分子 Wittig 反應，可獲得產物 73，如式十九。. 式十九、化合物 72 的推測在 Wittig 試劑反應生成化合物 73 1-4 實驗結果與討論 1-4-1 使用香豆素為起始物合成呋喃[3,4-c]香豆素產物 2010 年 Raju 教授與 Tiwari 教授使用起始物水楊醛 (salicylaldehyde) 74 與 β-酮酯 (β-ketoesters) 75 在乙腈 (acetonitrile) 及哌啶催化下在進行 Knoevenagel 縮合反應合成一系列香豆素衍生物 69，文獻中將 69 進行篩選抑制 α 葡萄糖苷酶 (α-glucosidase) ，進而降發現血糖的生物活性 24 反應如式二十。. 式二十、進行 Knoevenagel 縮合反應合成香豆素 69。. 使用已製備好的起始物 69 加入溶劑四氫呋喃，接著加入三丁基膦，醯氯以及三乙基胺，可獲得呋喃[3,4-c]香豆素化合物 66。. 18.

(23) 式二十一、經由分子內 Wittig 反應合成呋喃[3,4-c]香豆素 66。。 1-4-1-1 Wittig 試劑之最佳化的探討由於起始物的溶解度不好，因此在加入溶劑反應時起始物只有部份溶解，當三丁基膦反應呈現白色混濁，接著加入醯氯反應呈現澄清狀態，因此可以推測反應經過另一個中間體狀態可能為氧-醯化中間體，並且這個過程是很快的，最後加入三乙基胺反應變混濁，固體為三乙基胺鹽類以及產物，由於反應會有固體析出所以使用三苯甲烷 (triphenylmethane) 為內標，在反應結束後溶於氯仿 (chloroform) 中以避免取樣會不準確。試劑當量的篩選，首先 entry 1 固定三丁基膦 1.5 當量、醯氯 2.0 當量以及三乙基胺 2.2 當量，在 2.5 小時產率 79%，接著 entry 6 和 7 將三丁基膦降當量至 1.3 以及 1.1 ，由於試劑量不足夠，因此產率下降為 68% 和 69%，固定三丁基膦為 1.5 當量，entry 8 醯氯降當量到 1.5，三乙基胺降至 1.7 當量，產率降至 68%，entry 9 醯氯降當量到 1.1，三乙基胺降至 1.1 當量產率下降到 45%，從表一可以知道反應中試劑必須足夠，不然產率會下降。. 19.

(24) 表一、Wittig 試劑最佳化的探討 1-4-1-2 改變起始物上不同 R1、R2 官能基對苯甲醯氯的探討經過最佳化探討後，進行轉換不同 R1 的官能基， entry 1-2 起始物 69a 以及 69b 的 6 號位具有拉電子取代基氯和溴，兩者拉電子性質相似，其反應時間 3、4 小時及產物 66a 產率 71%，而產物 66b 產率 66%。entry 3 將起始物 69c 的 8 號位多一個氯的拉電子取代基，其產物 66c 產率為 69%，反應時間為 3 個小時，因此從 entry 1-3 中發現當 R1 使用相似拉電子性質的官能基，則反應時間與產率沒有太大的影響。entry 4 以沒有取代基的香豆素 69d 為起始物，起始物反應 1 天無法消耗完，反應性非常差，而產率只有 36%，因此更加確定 R1 的重要性。我們可以知道 R1 取代基在 6 號位需要有強拉電子基。接著固定 R1 取代基為拉電子基溴取代，改變 R2 取代基進行反應性的探討，可以發現 entry 5 當 R2 對位 (para-) 強拉電子基硝基，反應速率變至 6 小時，但產率提高到 89%，推測原因為起始物溶解度太差，導致反應變慢，但是 R2 強拉電子基反應性提高。entry 6 將強拉電子 20.

(25) 基改在間位 (ortho-) 的起始物 69g，起始物在 0.5 小時即消耗完畢，但此時的產率只有 44%，有一組 doublet 的中間體，當反應時間延長到 8 小時中間體消耗完，產為 73%，推測可能在間位的立體障礙影響大，導致進行 Wittig 反應較慢。entry 7 當變成對位的推電子基的起始物 69g，反應一天起始物還剩下很多，反應性非常差，因此 R2 的官能基改變會影響反應的進行。(其中 entry 4 和 7 為陳昱彰學長完成，entry 5 與陳昱彰學長共同完成). 21.

(26) 表二、改變起始物上不同 R1、R2 官能基對苯甲醯氯的探討. 1-4-1-3 起始物 69 進行分子內 Wittig 反應之反應機構: 首先以香豆素 69 為起始物與三丁基膦進行 Michael 加成反應生成中間體 76，接著帶負電荷的氧進行氧-醯化反應生成中間體 77，以三乙基胺去質子化並中和氯離子生成化合物 78，最後進行分子內 Wittig 反應，脫去氧化膦得到最終產物呋喃[3,4-c]香豆素 66。. 22.

(27) 式二十二、起始物 69 進行分子內 Wittig 反應之反應機構 1-4-2 具有位向選擇性的起始物合成具呋喃取代的香豆素產物 1-4-2-1 起始物製備使用水楊醛 74a 為起始物，與過量的乙醯乙酸乙酯 (Ethyl acetoacetate) 75 作為溶劑，在哌啶的催化下進行微波反應，於 140oC 下反應 1.5 分鐘，得產物 69h 產率為 76%。起始物 69h 與 80a 進行 Knoevenagel 縮合反應，當苯甲醛為 2 號位甲氧基 80a、3 號位甲氧基 80b、4 號位甲氧基 80c，由於試劑為液體可當作溶劑，所以反應不需要添加任何溶劑進行微波反應。當苯甲醛為 4 號位溴時 80d，為一固體試劑，必須使用催化量的哌啶，乙醇為溶劑反應 16 小時，才可得到產物 72d，拉電子基取代得合成相當不好做，目前只成功一個例子。. 23.

(28) 式二十三、具有位向選擇性的起始物 70 的製備 1-4-2-2 以 70 為起始物與不同醯氯進行反應改變不同 R1 起始物 70 與 Wittig 試劑進行分子內 Wittig 反應。首先在 entry 1-3 為甲氧基取代基，產率為 70%、95% 及 68%，反應性相當好，並且選擇性很好，完全沒有收到其他副產物，取代基在間位時產率特別的好。如果改變取代基為拉電子基 4 號位溴取代 70d，反應在 1 個小時就結束了，產物 71d 產率高達 83%。從 entry 3 與 entry 4 在 R1 的 4 號位取代基可以看出推電子基可以增加反應性，而拉電子基反應性較差。圖八為 71b 的 X-ray 單晶結構，確定了產物之分子結構。具有呋喃取代的香豆素產物由於共軛性質很好因此具有很強的螢光，產物只要溶於溶劑中即可發出強光，但是在溶液中太久則容易壞掉，因此反應完要立即純化，並且馬上進行迴旋濃縮。. 24.

(29) Ph O. Bu3P (1.1 equiv) PhCOCl (1.3 equiv) Et3N (1.5 equiv). R1. Br. O. Ph. R1. Br. O. R1. Br. o. O. 0.2 M THF, 27 C. O. O. O. 70. O 71. Entry. starting materal. O. 67 time (h) yield (%)a. product Ph. O 1. O. O Br. Br. O O. O. O. 70a. 2. 70. 1. 95. 5. 68. 1. 83. O. 71a. Ph. O O O. Br. Br. 2. O O O. O. O. 70b. 71b O Ph O. O Br. 3. O. Br O. O. O. 70c. O. 71c Br Ph O. O Br. Br. 4. O. O. O. 70d a Isolated. Br. O. 71d. yield. 表三、改變起始物上不同 R1 官能基對醯氯的探討. 在去年陳昱彰學長的論文中有探討改變 R1 的取代基，當官能基為雜環分子、推拉電子基大部分只有單一產物 71，只有起始物 R1 鄰位有較大的官能基才能觀察到產物 67，因此我們知道立體障礙可以增加選擇性，而困難的地方是，兩者的極性是一樣的，因此只能拿到混合的產物。 25.

(30) 當改變成擁擠的取代基蒽基 (anthracenyl) 為起始物 70h，進行選擇性 Wittig 反應，很幸運的在反應 4 小時，可以收到產物 67h 以及 74e，分離產率為 61%，比例為 1:0.788。經由管柱層析純化後，依兩者得結晶性不同，可以先得到純的 74e，而 67h 的結晶較慢，可以初步分離出兩個產物，接著經由多次結晶即可得到純的產物，可以拿到兩種晶體，但 74e 晶體無法在 X-ray 中獲得，由於晶形堆疊較複雜，助教無法解出。產物 67h 的 X-ray 單晶結構，確定了產物之分子結構如圖九。. 式二十四、三丁基膦選擇性分子的 Michael 加合成產物 67h 和 71e。。 1-4-3 使用香豆素的 4 號位有羥基的香豆素起始物進行反應 1-4-3-1 起始物製備首先以 4 羥基香豆素為起始物 81 與醋酸和膦醯氯 (phosphorusoxy chloride) 在加熱迴流下 0.5 小時進行醯化生成 8225，有了化合物 82 可與各種醛進行 aldol 反應合成具有羥基以及共軛雙鍵的產物 72。. 26.

(31) 式二十五、合成化合物 72 的合成步驟以化合物 72 為起始物，與 Wittig 試劑進行反應，預期反應會生成具呋喃取代的香豆素，但實際上得到單一個不可預測的產物如式二十五。. 式二十六、以化合物 72 與 Wittig 試劑進行反應。 1-4-3-2 使用香豆素具 4 號位羥基的起始物與 Wittig 試劑進行反應為了釐清產物得結構是什麼，我們進行篩選不同的起始物官能基，與三丁基膦、不同醯氯官能基以及三乙基胺進行反應如表四。首先在 entry 1 使用起始物 72，使用苯甲醯氯，很順利的拿到產物 84a，反應非常快速，只需要 15 分鐘，但是產率只有 11%，由於氫碳譜我們無法推測產物結構，因此送測 X-ray 如圖十一為 84a 的 X-ray 單晶結構，確定了產物之分子結構。當確定了產物後，我們開始思考反應是如何進行，並且確定兩個苯環個別來自起始物或者是醯氯。因此在 entry 2 首先我們變換醯氯官能基為 4 號位氯的醯氯，反應依舊在 15 分鐘反應完，產率提升到 27%。entry 3 改變起始物為 4 號位甲氧基取代的起始物 72b，與苯甲醯氯反應，反應在 15 分鐘結束，產率為 27%，最後我們以 4 號 27.

(32) 位甲氧基取代的起始物與 4 號位硝基的醯氯進行反應，反應 15 分鐘，84d 產率 20%，依舊不佳，此產物結晶性非常好，我們也順利的獲得結晶，圖十二為 84 的 X-ray 單晶結構，確定了產物之分子結構。我們可以很清楚的知道苯環來自起始物或者是醯氯，因此我們開始嘗試的推論反應機構。. OH O R O. 1. O. R1. PBu3 (1.1 equiv) R2COCl (1.3 equiv) NEt3 (1.5 equiv). O. THF, 27 oC. O. R1. O. O. O. O. O. R2. 2. R. 72. O. 84. 76 No formation. Entry. R2. starting materal. time (min) yield (%)a. product. OH O. O. O. 1 O. O. O. 72a. 11. 15. 27. 15. 27. O. 84a. OH O. O. O. 2 O. 15. O. Cl. O. O Cl. 84b. 72a. O OH O. O. O. O. O. 3 O. O. 72b. O. 84c O. OH O. O. O. 4. 15 O. O. O. O2N. O 84d. 72b a. Isolated yield.. 28. O NO2. 20.

(33) 表四、改變 R1、R2 合成呋喃[3,2-c]呋喃香豆素 1-4-3-3 固定起始物進行溫度及溶劑的探討在確定了產物結構，在 entry 1 中嘗試著把反應放置 1 天，產率為 17 % 與先前的產率相似。在表四中反應皆非常快速，起始物很快用盡，因此在 entry 2 嘗試著把溫度降至 0oC，產率為 20%，沒有太大的改變。或許是因為反應中，有停在中間體，所以產率不高，可能需要給予多一些能量才能夠轉變為產物，因此在 entry 3 將溶劑改變成甲苯並且將溫度提升到 80oC，但完全沒有產物生成。在 entry 4 我們添加順序改變為先加入醯氯，接著加入三丁基膦，最後加入三乙基胺，產率為 19%，如表五。在初步改變溶劑以及溫度的條件下，反應似乎沒有很大的改變，由於反應生成的產物非常特別，因此我們對此非常有興趣。. 表五、固定起始物 70c 進行溫度及溶劑的探討。 1-4-3-4 固定起始物進行添加物的探討在 2009 年，Arndtsen 教授使起物為 α,β-不飽和亞胺化合物 (α,β -unsaturated imines) 85，試劑為三苯基膦以及 1,8-二氮雜二環-雙環 (5,4,0)-7-十一烯 (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, DBU)，乙腈為溶劑，進行一鍋化分子內 Wittig 反應合環生成多取代吡咯 (pyrrole) 86。文章中提到，當使用一些軟性的. 29.

(34) 鹵化物 (softer halide) 例如: Bu4NI (tetrabutylammonium iodide ,TBAI)、Bu4NBr (tetrabutylammonium bromide ,TBAB)，兩者可以有效的提升產率。如果使用金屬鹵化物 (metal halide) 例如:NaI (sodium iodide)、KI (potassium iodide)，反應會變更差 26。軟性的鹵化物 TBAI、TBAB 可以有效的提高醯氯活性使產率提高許多，因此我們期待在我們的反應中也可以有效的改善產率的問題。. 式二十六、由化合物 73 進行分子內 Wittig 反應生成產物 74。為了改善產率，嘗試著使用鹵化物的添加劑，希望能由鹵化物對醯氯進行活化，使得氧-醯化能夠更容易進行，以提高產率。在 entry 1-4 嘗試著使用四種添加劑，卻完全看不到產物，從反應中所測得的 1H NNMR 圖譜發現有許多氫-膦分裂的特徵峰，推測停在中間體。entry 5-6 三丁基膦與醯氯添加順序互調，在 TBAI 及 KI 有產物。接著 entry 7-11 將溶劑改成乙腈則完全沒有產物，這些添加劑沒辦法增加反應性。. 30.

(35) 表六、以起始物 72c 進行鹵化物添加物測試。 1-4-3-5 衍伸起始物進行分子內 Wittig 探討將起始物 72c 進行上保護，使用二碳酸二叔丁酯 (di-tert-butyl dicarbonate ,Boc anhydride) 以及對-甲苯磺醯氯 (p-Toluenesulfonyl chloride) 試劑、三乙基胺與 4-二甲氨基吡啶 (4-(dimethylamino)pyridine, DMAP)，希望能夠在起始物上合成具叔丁氧基羰基 (t-butoxycarbonyl, Boc) 以及對甲苯磺醯基 (p-toluenesulfonyl, Ts) 的保護基，但是無法拿到產物。. 31.

(36) 式二十七、由化合物 72b 進行上保護基可能的產 85、、86。。將起始物 72b 在醯氯和三乙基胺進行氧-醯化，可獲得產物 87 產率 84%。接下來使用產物 87 為起始物進行探討如式二十八。. 式二十八、由化合 72c 進行進行氧-醯化反應可獲得產物 87。。. 以 87 為起始物分別加入三丁基膦、三乙基胺推測會進行分子內 Wittig 反應，在反應中一天後測量的圖譜中，完全沒有觀察產物 84c 的生成如式二十九。. 32.

(37) 式二十九、由化合物 87c 進行進行氧-醯化反應可獲得產物 84c。。. 使用 87 為起始物，在添加三丁基膦、以及三乙基胺，並且加入不同 R1 的醯氯，我們很順利的獲得產物 84c。為了容易判斷醯氯的官能基會接到呋喃的哪個取代上，在 entry 1 中以 4 號氯取代的醯氯進行反應，可以得到產率 51%，提升了相當多的產率。entry 2 將取代基換成 4 號位硝基取代的醯氯，反應可得到產率 32%， entry 3 反應加入添加劑 TBAB，產率降低為 25% 如表七。在這邊我們得到很重要的訊息。一、反應有可能在醯化時需要多一點的時間，因此使用已經醯化的起始物 87，產率較高；二、反應中，乙醯作為離去基，由於置換醯氯上的官能基，因此確定醯氯會接在呋喃分子的 3 號位置，這些訊息有利於我們進行反應機構的推測。. 33.

(38) 表七、使用起始使物 87 與 Wittig 試劑進行探討。嘗試著將香豆素環去除簡化反應的複雜度，以起始物 88 與 Wittig 試劑進行反應，我們可以在 TLC 上看見兩個產物的點，但無法進行分離。. 式三十、以起始物 88 進行分子內 Wittig 反應 1-4-3-6 反應機制的探討以起始物 84 進行合環反應，很幸運的合出產物 89 的結構，經過多次的討論，以及設計一些反應及 X-ray 晶體的佐證，目前推測可能的反應路徑如式三十一所示。首先起始物 72 與三丁基膦進行 Michael 加成，形成中間產物 89，接. 34.

(39) 著與醯氯進行氧-醯化反應生成中間產物 90，鹼拔去羥基的氫，離去乙醯基，生成中間產物 91，中間產物 91 很特別，具一個聯烯 (allene)，接著香豆素上的氧進行進行合環，並且再一次進行 aldol 加成，可以得到中間產物 92，最後進行質子化以及脫去三丁基膦，就得到最後的產物 84。這個反應機構非常特別，第一、使用 R1 為較容易結晶的 4 號位溴取代的起始物，進行三丁基膦的加成，可以拿到穩定的中間體，此中間體可以拿到 1H NMR 圖譜，但是拿不到. 13. CNMR，. 由於所需測量時間較久，因此膦試劑會脫落，不過我們順利的長出晶體如式三十一所示，為穩定的中間體 89，；第二、進行氧-醯化反應中，有兩個選擇行，在式二十八可以知道香豆素上面的羥基進行氧-醯化需要很長的時間，因此我們推測會先在查兒酮上進行氧-醯化反應；第三、反應推測在中間產物 90 會進行脫去乙醯基轉變成聯烯，這一步相當的特別；第五、三丁基膦試劑在最後進行脫除，或許三丁基膦扮演著催化劑的角色。. 式三十一、呋喃[3,2-c]香豆素 84 合成之可能的反應機構。. 35.

(40) 1-5 結論此章節中成功的由簡單、易取得的香豆素衍生物作為起始物經由分子內 Wittig 反應合成呋喃[3,4-c]香豆素 66，反應時間為 2.5-24 小時，產率 24-89%。接著以化合物 72 起始物成功的合成具有呋喃取代的香豆素產物，反應 1-5 小時，產率從 68-95%，當引進較大的官能基蒽基，可以進行選擇性 Michael 加成，合成產物 67h、74e。這兩類型的化合物皆會發出螢光。當引進羥基官能基，意外的得到呋喃[2,3-c]香豆素 84，其反應機構相當的有趣，反應產物與預測的完全不同，經過 X-ray 結構解析，推測產物結構，以及醯氯的位置。此反應非常的快速，但產率非常的差，因此嘗試了許多方法去增加反應性，目前仍未找到最好的方法。. 1-6 未來展望我們期待以 wittig 試劑適用於各種具有 Michael 受體的基質上，利用簡單的基質、溫和的反應條件和試劑合成複雜難取得的雜環分子，期待可以合成含氧、氮、含硫的各式雜環。在第一章第三部分合成呋喃[3,2-c]香豆素反應，雖然實驗還沒有成功地找出原因，但此反應機構相當有趣，並且呋喃[3,2-c]香豆素也是一類具有生物活性的化合物，這題目值得再進一步探討並找出原因。. 36.

(41) 1-7 實驗部分 1-7-1 分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振儀（NMR）：以 Bruker Avance 400 MHz 及 Bruker Avance 500 MHz 核磁共振光譜儀做為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿 (CDCl3)。化學位移 (chemical shift) 以 ppm 為單位，1H NMR 光譜化學位移以氯仿 (chloroform) 和 TMS 為內標準，定義其化學位移為 7.26 ppm 及 0 ppm。1H NMR 光譜分裂形式的定義：s，單重峰 (singlet)；d，雙重峰 (doublet)；dd (doublet of doublet)；t，三重峰 (triplet)；q，四重峰 (quartet)；m，多重峰 (multiplet)。偶合常數以 J 表示，單位為 Hz。13C NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 分析用之薄層色層分析片（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之 TLC 薄片，展開後以紫外燈檢視。 3. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用 Merck silica gel 60，40-60 µm 的矽膠做為靜相吸附劑，用加壓快速層析 (flash column chromatography) 依 Still 的操作方法來分離。沖提液 (eluent) 若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，紀錄方法為兩種溶劑之體積比值。文中所提及之己烷為購買工業級己烷經簡單蒸餾純化後再使用之。 4. 質譜（Mass Spectroscopy，簡稱 MS）：使用 Finnigan TSQ 700 型質譜儀做測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜（High Resolution Mass Spectrosopy，簡稱 HRMS）：使用 JMS-700 double focusing mass spectrometer (FAB 及 EI)、Applied Biosystems 4800 Proteomics Analyze (MALDI) 或 Waters LCT Premier XE (ESI) 為測定儀器。係委託中央研究院儀器服務中心，化學所質譜服務中心代為測定。 5. X 光單晶繞射：使用德國 Bruker Kappa APEX II 單晶繞射儀或荷蘭 Bruker Enraf-Nonius Kappa CCD 單晶繞射儀做為測定儀器，係委託國科會台灣師範 37.

(42) 大學貴重儀器中心代為測定。 6. 紅外線光譜儀（Infrared，簡稱 IR）：使用 Perkin Elmer Spectrum 500 型紅外線光譜儀，以二氯甲烷溶解樣品置於 KBr 鹽片或是樣品與 KBr 固體混合壓片測定。 7. 熔點測定儀：將固體樣品置於毛細管中，使用 Fargo MP-2D 型及 SRS MPA120 型熔點測定儀測定之。 8. 微波（Microwave）：係採用 CEM Discover S-Class 型聚焦式微波合成儀。 9. 所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，而三丁基膦試劑的純度為 99%。其餘反應物或溶劑若需進一步純化與乾燥，則純化方法依 D. D. Perrin 及 W. L. F. Armarego 所著 Purification of Laboratory Chemicals 的方法處理。. 38.

(43) 附錄一附錄一. 參考文獻. 39.

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