動脈硬化兔模式（Rabbit Model of Atherosclerosis）

2.2.4.1 特性介紹

1908 年俄羅斯醫生 Ignatowsk 將富含蛋白質的肉類、牛奶和蛋黃的食物餵給 兔子食用，結果兔子出現主動脈壁動脈粥樣硬化（atherosclerosis），而發生動脈 粥樣硬化的原因是因為有過多的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）堆 積在動脈壁的內皮層下空間（sub-endothelial space of the arterial wall），經歷氧化 成為氧化低密度脂蛋白（oxLDL），並誘導趨化性（chemotaxis）作用，意即血液 細胞被招募到受傷的動脈壁，此時血液中單核球（monocytes）會穿透內皮層並攝 取 oxLDL 成為泡沬細胞（foam cells），泡沬細胞等同抗原呈現細胞，他們會分泌 介質，使炎症進一步長期存在，並刺激血管平滑肌細胞的遷移，從動脈壁的血管 中層（tunica media）遷移到內皮層下空間，之後受到血小板衍生型生長因子

（platelet-derived growth factor，PDGF）的調節，於是血管平滑肌細胞出現異常 的增殖率並分泌細胞外基質蛋白（extracellular matrix proteins），力助纖維表面

（fibrous cap）的形成，此纖維表面會保護班塊核心（the core of the plaque），使 其免受血循環細胞血小板的影響。在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中會出現巨噬細

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胞增殖，凋亡細胞（apoptosis）和胞葬作用（efferocytosis），凋亡細胞可能被移 除，導致病灶縮小，凋亡細胞積累亦可能會引發炎症，從而加劇斑塊的不穩定性，

斑塊破裂會造成腦中風、心肌梗塞和心衰竭，造成顯著的發病率和死亡率。動脈 粥樣硬化主要發生於人類、靈長類和豬，但亦可以在其他物種誘導發生，例如使 用基因改造或飲食改變亦可誘導動物出現動脈粥樣硬化，其中最為熟知的物種是 紐西蘭大白兔（NZW）。兔一般飼料之膽固醇含量約小於 0.01%，抽血檢測 3-16 個月齡的紐西蘭白兔，其血漿膽固醇濃度約在 30-90 mg/dl 之間，意指正常餵養 下，是不容易引發自發性動脈粥樣硬化。要引發動脈粥樣硬化通常需要餵食高膽 固醇飼料（從 0.2%到 2% 的膽固醇）。當兔子餵食 2%膽固醇的食物時，它們的 血漿膽固醇值會迅速升高超過 200 mg/dl，幾週後就會出現顯著的血管病變，因 為這種病變是可複製且動物之間的差異小，所以是非常有價值的動物模式。

2.2.4.2 模式成功建立的標準

建立動脈硬化兔模式優勢在於其體型小易於保定，且成本低廉供應無慮，加 上兔子脂蛋白代謝與人相似；但劣勢為兔子病變部位與人不同，兔子主要病變部 位是在主動脈弓和胸降主動脈，而人類主要病變部位是在冠狀動脈和腹主動脈。

動脈硬化靈長類模式優勢在於它們的心臟解剖和生理與人類非常相似，但劣勢是 需耗相當長時間才能誘發動脈粥樣硬化，且倫理議題也限制了它們的使用。

2.2.4.3 模式建立

動脈硬化模式製造方法分成兩類，第一類、建立高血脂動脈硬化兔模式：以 0.3 - 0.5%膽固醇飲食加上 3%大豆或玉米油，按重量餵養 4 週，兔子的平均膽固 醇濃度即可上升到約 800 mg/dl。第二類、建立正常血脂動脈硬化兔模式：於正 常血脂兔之主動脈埋置聚乙烯導管（aortic polyethylene catheter）、氣球擴張血管 成形術（balloon angioplasty）或氮暴露（nitrogen exposure）來造成動脈粥樣硬 化病變。

2.2.4.4 應用領域

動脈粥樣硬化是一種進行性炎症性疾病，其特徵是動脈血管壁有脂質累積，

長期進展導致動脈粥樣硬化斑塊形成，造成動脈管腔變窄。這種斑塊可以多年不 變，也可以迅速破裂觸發血栓形成，造成心肌梗塞和中風等急性心血管事件。使

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用動物模式的目的是希望瞭解斑塊形成的分子機制，此外，還可以評估新藥物治 療方法。兔子是第一個被用於研究人類動脈粥樣硬化的動物，其他如小鼠、大鼠、

天竺鼠、田鼠、鳥類、狗、豬和非人類靈長類動物亦可用於動脈粥樣硬化研究，

但他們之間多少存有差異，例如降脂藥物 statin，對於兔子與人類非常有效，但 對大鼠和小鼠則為無效，乃因大小鼠脂蛋白代謝與人類不同；由於兔子和人類之 間脂蛋白代謝有相似之處，常成為檢測降血脂藥物的首選模式。目前有常用三種 兔子可用於研究人類動脈粥樣硬化和脂質代謝: （1） 膽固醇餵養的兔，（2）渡 邊可遺傳的高脂血症兔（Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit），由於該兔缺乏 低密度脂蛋白受體（LDL receptors），類似於人類家族性高膽固醇血症，（3）基改 兔（transgenic and knock-out）。

2.2.4.5 特殊照護及福祉

將兔子膽固醇濃度維持在 800 mg/dl，即等同於人類家族性高膽固醇血症之 膽固醇濃度（1,000 mg/dl），此濃度雖不會影響兔子，但如果維持濃度超過 2,000 mg/dl，會是不良的模式，因這種高血漿膽固醇濃度在人類高膽固醇血症患者中 從未見過。

2.2.4.6 參考文獻

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