腹腔動脈瘤模式

動脈粥樣硬化血栓形成腹腔動脈瘤（Abdominal Aortic Aneurysms，AAA）的 動物模式是用於研究抑制動脈瘤變性的新治療策略的臨床前評估的必要工具。近 年來，對人類 AAA 機制的見解多來自於小鼠模型的研究，彈性蛋白酶（elastase）

誘發的 AAA 尤其和人類 AAA 的許多特徵相當類似。本節將簡要概述最常用的 AAA 模型，並介紹最近關於其他動物模型的綜合評論。

（1）. 氯化鈣誘導的 AAA

此方法最初是在兔子模式中所開發的，方法是在腎動脈和髂動脈分叉之間的 區域周期性地施用氯化鈣；在 14 天左右可觀察到主動脈有顯著地擴張，如果氯

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化鈣與巰基乙酸鹽（thioglycolate）一起施用，並給予動物餵食高膽固醇飲食，則 嚴重性會顯著增加。與其他模式不同的是，用氯化鈣誘發 AAA 不需要其他機械 性的處理。

（2）. 彈性蛋白酶誘導的 AAA

此模式在小鼠的應用是由 Pyo 等人將原彈性蛋白酶誘導的模式修改使適用 於小鼠。小鼠主動脈中的彈性蛋白酶灌注最初引起輕度至中度的擴張，隨後在 14 天內逐漸使主動脈直徑擴張超過 100％。在此模式中，內側彈性蛋白的降解被延 遲，並且隨後的主動脈壁炎症由整個外膜和內側層中的單核吞噬細胞組成，在外 膜的多核細胞相對較少。彈性蛋白酶誘導的損傷增加基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、組織蛋白酶（cathepsins）和其他蛋白酶的表達，且 MMP-9 被發現位於動脈瘤周圍浸潤性的巨噬細胞。因此，彈性蛋白酶誘導的 AAA 似乎重現了人類 AAA 的許多特徵，並且該模式已經成為系統地評估個體基因產 物在動脈瘤變性中的作用的有價值且方便的工具。

與氯化鈣誘導的 AAA 相比，此法的主要侷限在於重建內側彈性降解所需的 機械應力。然而，彈性蛋白酶誘發的 AAA 類似於導致人類 AAA 的時間過程，

包括初期白血球和肥大細胞（mast cells）的聚集，透壁主動脈壁炎症反應的發展，

以及最終細胞外基質金屬蛋白酶和其他蛋白酶的上調，其誘導進行內側彈性蛋白 和膠原蛋白的降解，導致最終的主動脈擴張。

（3）. 血管收縮素 II（Angiotensin II）誘導的 AAA

此模式的開發原先是研究血管收縮素 II（Ang II）的血漿濃度增加是否對高 脂血症 apoE -/- 小鼠的致動脈粥樣化過程具有直接影響。出乎意料的是，Ang II 還在這些動物中產生了大的腎上腹主動脈瘤。此模式中，血管壁的炎症與通過 AT1a 受體的信號傳導相關，核因子（NF-）kappaB 介導的促炎基因的誘導，包 括 MCP-1、M-CSF、iNOS、COX-2、PPAR 的抑制，激活 NADPH 氧化酶 p47phox、

c-JUN Nterminal、Rho 激酶，以及巨噬細胞和細胞外基質成分和降解酶的增強募 集，導致血管解剖構造的破裂。儘管在這些模式中，高脂血症本身和動脈粥樣硬 化都不是主要決定因素，但與正常血脂的 C57BL/6 小鼠相比，高脂血症 apoE -/- 或 LDLR -/- 雄性小鼠的 AAA 嚴重程度更高（約 60％的小鼠）。此模式有助於 證明腎素-血管收縮素（RAS）系統在動脈瘤疾病中的意義。然而，應考慮兩個主

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要限制：動脈瘤的位置（此模式發生在腎上與人類的腎下位置相反）和 RAS 抑 制的臨床相關性，因為 RAS 在人類 AAA 中的關聯提供了有爭議的結果，所以必 須有進一步的研究。

（4）. 胸主動脈瘤（TAA）

胸主動脈瘤（Thoracic aortic aneurysm，TAA）的發展與彈性組織退化有關，

小鼠模式顯著提升了對其病理學的理解。TAA 是馬凡綜合症（Marfan syndrome，

MFS）的一個特徵，這是一種由影響細胞外基質蛋白原纖維蛋白-1 結構或表達的 突變引起的疾病，纖維蛋白-1 是一種與細胞外蛋白相關的糖蛋白，包括整合素受 體（integrin receptors）和不溶性彈性蛋白。馬凡綜合症中的纖維蛋白-1 突變降低 潛伏TGFβ 的 ECM 螯合，從而使其更易於激活；TAA 的進展由彈性纖維鈣化、

血管壁炎症、內膜增生、血管壁結構塌陷、MAP 激酶信號傳導的激活受損以及 ECM 蛋白和基質金屬蛋白酶（MMPs）的合成改變所驅動。使用 TGFβ 拮抗劑的 全身給藥已成功用於減輕 MFS 小鼠模式和嚴重且快速進展的 MFS 病童的血管 疾病。

（5）. 其他動物模式

在小鼠中使用的幾種相同的模式也在兔子中實施，包括彈性蛋白酶注射和在 腹主動脈施予氯化鈣。在兔子中使用的另一種模式是在右頸動脈中注入彈性蛋白 酶。兔子模式的主要優點是兔動脈瘤在血液動力學和組織學上更接近人類動脈瘤。

此外，與大型動物相似，兔動脈瘤可以通過股動脈進入監測，從而為血管內治療 提供了一個很好的模型。

豬的 AAA 模式提供了關於 AAA 誘導後發生的變化以及對支架放置的影響 的重要訊息。最近開發的豬模式是由兩個部分相結合，一是經由氣球血管擴張成 形術進行機械性擴張，再加上注入膠原酶/彈性蛋白酶溶液促進降解。此模式的特 徵在於主動脈壁彈性纖維的降解、炎性細胞浸潤和持續的平滑肌細胞損失相關，

並逐漸造成 AAA 擴張。本模式和人類 AAA 有許多相似之處，並且該程序也可 以用來評估血管內相關事件。然而，儘管有優點，但是豬具有顯著的缺點，包括 複雜的動物處理、需要較多的手術室設施、動物的成本增加以及每次測定的樣本 數較小等。

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