第二章 動物模式
第一節 囓齒類動物
D. 非肥胖的第二型糖尿病模式
並非所有的第二型糖尿病患者都是肥胖的，因此，非肥胖的第二型糖尿 病模式研究也很重要，這種模式主要是因 β 細胞不足最終導致第二型糖尿 病。
a. GK（Goto-Kakizaki）大鼠：GK 大鼠是由日本人用葡萄糖耐受性最 差的 Wistar 大鼠重複繁殖所創造出來的第二型糖尿病模式大鼠，以葡 萄糖不耐和葡萄糖誘導胰島素分泌缺陷為特徵。這個模式的主要致病 機制是β 細胞質量/功能異常導致葡萄糖代謝異常，而非胰島素抗性。
2.1.6.2 模式建立評估標準：
第一型糖尿病：高血糖、胰島素缺乏。
第二型糖尿病：高血糖、高胰島素血症。
2.1.6.3 模式建立評估方法：
禁食血糖值測定、禁食胰島素值測定、葡萄糖耐量測定（Glucose tolerance test）、糖化血色素、尿糖值及餐後血糖值等。
2.1.6.4 參考文獻
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2.1.7 非酒精性脂肪肝動物模式
隨著肥胖和糖尿病發病率的上升，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為許多西方國家的主要健康問題。NAFLD 的疾病特 徵為過多的脂質堆積在肝細胞中，疾病的進展可從簡單的脂肪變性（steatosis）至 非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），嚴重的話，可能導 致肝纖維化和肝硬化。據統計，美國人口罹患非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂 肪性肝炎的盛行率分別為 30%和 5%。而根據台灣肝病防治學術基金會調查發現 國人罹患脂肪肝比率高達 40%，已取代 B 型肝炎及 C 型肝炎成為國人最常見之 肝臟疾病。因此，NAFLD 已成為全球重要的健康議題，故建立 NALFD 疾病之 動物模式，將有助於了解 NAFLD 並協助進行新的藥物及保健食品之前臨床功效 試驗。
NAFLD 主 要 是 因 胰 島 素 阻 抗 造 成 脂 質 代 謝 不 正 常 ， 使 得 三 酸 甘 油 脂
（Triglyceride，TG）堆積於肝臟組織中，引發肝臟脂肪變性，經組織學檢查肝細 胞中三酸甘油脂含量高於 5%時，即可診斷為 NAFLD。由於脂肪蓄積，引起氧化 傷害、細胞激素、前發炎因子等，使得脂肪肝惡化成脂肪性肝炎，據估計約有三 分之一的脂肪肝病人會惡化成脂肪性肝炎（NASH）。當肝細胞脂肪變性同時併 發壞死性炎症時，即可診斷為 NASH。
2.1.7.1 模式建立
（1）. 高脂飲食（high-fat diet，HFD）
在 HFD 動物模型中，45-75％的總卡路里攝取量來自脂肪；經由過量攝入脂 肪或增加脂肪分解，使體內游離脂肪酸增加，導致三酸甘油酯在肝臟中的積累。
典型的 HFD 模型使用由 71％脂肪，11％碳水化合物和 18％蛋白質組成的高脂飼 料餵食大鼠三週，與餵飼標準的 Lieber-DeCarli 飲食（含 35％脂肪，47％碳水化 合物和 18％的蛋白質）相比，HFD 引起肝臟脂肪變性、血脂濃度幾乎是正常飼 量組的兩倍，與人類 NAFLD 患者相似，HFD 大鼠具有胰島素抗性（如血漿胰島 素升高）。雄性 C57BL/6 小鼠餵食相同的 HFD 長達 16 週，HFD 小鼠表現出肝臟 三酸甘油酯含量增加、肝細胞空泡化等肝臟脂肪變性之表徵；並有高血糖及胰島 素抗性現象。HFD 餵飼動物因觀察的到肥胖及胰島素抗性，故與人類 NAFLD 之 組織病理和發病機制相似。
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（2）. Lepdb/db和 Lepob/ob小鼠 A. Lepdb/db 小鼠
Lepdb/db 小鼠是由於瘦素受體中的常染色體隱性突變所導致（Chen et al., 1996）。動物呈現過度攝食、肥胖和糖尿病等症狀，並顯示嚴重的高血糖 症 、 高 胰 島 素 血 症 、 高 瘦 素 血 症 及 發 展 為 肝 臟 大 囊 泡 性 脂 肪 變 性
（macrovesicular hepatic steatosis）。正常飼料餵飼之 Lepdb/db 小鼠不會自發 性發展成 NASH，然而長期卡路里消耗過度（> 1 個月）可能導致肝臟輕微 炎症，故單純 Lepdb/db 小鼠是 NAFLD 的良好模式，而不是 NASH 的模式。
但如果給予 Lepdb/db 小鼠甲硫氨酸和膽鹼缺乏（MCD）或反式脂肪的飲食，
則可成功誘導成 NASH 模式。