Proposed mechanism of the reduction of nitroarenes

為了決定主要的反應路徑，以較溫和的反應條件用 9 為催化劑，分別以 N-苯 基羥胺 16a 和偶氮苯 18a 為起始物測試其反應性^42,67，結果整理於 Table 3-8。在 40°C 下，14a 的轉化率有 80%，且觀察到中間體 18a 與 19a (entry 1)。遂以相同條 件探討 16a 和 18a 的性質。僅以 16a 為起始物時，雖然反應的轉化率高達 97%，

卻只得到 38% 的目標產物 20a，遠低於在相同條件下以 14a 為起始物的 73%，

另外還產生較多量的 18a 與 19a。這顯示在 9 催化下 16a 不容易直接還原成 20a，

而需先氧化成 15a 後，縮合得到 17a，接著才會還原成 18a、19a 和 20a。而以 18a

為起始物時，則能夠得到 81% 的目標產物，因此合理推測反應較可能遵循路徑 (b)。為確認此推論，更進一步做了反應的產物與時間的動力探討。

Table 3-8 Reduction of 14a, 16a and 18a catalyzed by 9

Entry Starting material Conv. (%)^b 17a (%)^b 18a (%)^b 19a (%)^b 20a (%)^b

1^a 14a (0.50 mmol) 80 0 < 5 < 5 73

2^a 16a (0.50 mmol) 97 < 5 30 25 38

3^a 18a (0.25 mmol) 99 0 -- 18 81

a Reaction conditions: a mixture of starting material and 9 (0.0025 mmol) was stirred in 0.5 mL MeOH at 40°C under H2 for 6 h. ^b Yields were determined by ¹H NMR spectroscopy using CH2Br2 as the internal standard.

a Reaction conditions: a mixture of 14b (0.5 mmol) and 9 (0.0025 mmol, 0.5 mol%) was stirred in MeOH (0.5 mL) at 50°C under H2. ^b Conversion and yields were determined by ¹H NMR spectroscopy using dimethyl sulfone as the internal standard.

Figure 3-2 Kinetic time course of 9-catalyzed reduction of 14b ^{a, b}

為了進一步確認反應路徑，將 15a 和 16a 混合在反應中生成 17a，觀察各成分 的變化 (Figure 3-3)。由圖中可發現誘導期仍然存在，隨後 17a 始開始反應生成 18a 和 19a，且 19a 持續累積。20a 在氧化偶氮苯 17a 幾乎消耗後才開始生成，

表示氫化偶氮苯 18a 的速率要比氫解二苯胼 19a 快很多，這可說明由 17a 還原至 20a 的速率決定步驟應為 N–N 鍵的氫解。

a Reaction conditions: a mixture of 15a (0.25 mmol), 16a (0.25 mmol) and 9 (0.0025 mmol) was stirred in MeOH (0.5 mL) at 50°C under H2. ^b Conversion and yields were determined by ¹H NMR spectroscopy using dimethyl sulfone as the internal standard.

Figure 3-3 Kinetic time course of 9-catalyzed reduction of 17a ^{a, b}

以同樣的方式來決定 11 催化硝基苯還原的反應路徑，結果如表 Table 3-9。在 相同條件下 (40°C)，以 16a 為起始物時，得到 53% 的苯胺 20a，而 14a 與 18a 為起始物，則分別得到 36% 與 27% 的苯胺 20a，這與催化劑 9 的性質截然不同。

由於反應過程中僅有極少量 18a 與 19a 伴隨生成，同時對於 18a 的活性相對較低，

所以推論以 11 為催化劑的催化系統是遵循路徑 (a)。

Table 3-9 Reduction of 14a, 16a and 18a catalyzed by 11

a Reaction conditions: a mixture of starting material, NaBH3CN (0.0125 mmol) and 11 (0.0025 mmol) was stirred in 0.5 mL MeOH at 40°C under H2 for 6 h. ^b Yields were determined by ¹H NMR spectroscopy using CH2Br2 as the internal standard. ^c Reaction conducted at 50°C.

追蹤 17a 在 11 催化下的表現，於 50°C 的條件，360 分鐘內僅反應了 40%，

相較於直接以 14a 反應的 100% 轉換率 (Table 3-9, entry 4) 少了許多，說明該反 應主要路徑非以 17a 為中間體，和前述推論相吻合 (Figure 3-4)。

a Reaction conditions: a mixture of 15a (0.25 mmol), 16a (0.25 mmol), NaBH3CN (0.0125 mmol) and 11 (0.0025 mmol) was stirred in MeOH (0.5 mL) at 50°C under H2. ^b Conversion and yields were determined by ¹H NMR spectroscopy using dimethyl sulfone as the internal standard.

Figure 3-4 Kinetic time course of 11-catalyzed reduction of 17a ^{a, b}

在 11 催化的對硝基甲苯 14b 還原反應中，60 分鐘內產物 20b 即大量累積 超過 50%，反應過程可觀察到中間體亞硝基苯 15b，但是沒有中間體 17b。100 分 鐘後反應趨緩，並在 360 分鐘時反應完全 (Figure 3-5)。

a Reaction conditions: a mixture of 14b (0.5 mmol), 11 (0.0025 mmol, 0.5 mol%) and NaBH3CN (0.00625 mmol, 2.5 mol%) was stirred in MeOH (0.5 mL) at 50°C under H2. ^b Conversion and yields were determined by ¹H NMR spectroscopy using dimethyl sulfone as the internal standard.

Figure 3-5 Kinetic time course of 11-catalyzed reduction of 14b ^{a, b}

比較 9 和 11 動力學實驗曲線（Figure 3-2 和 Figure 3-5），可發現 9的催化 反應需要經過誘導期，而 11 則否。因為 11 需加入 NaBH3CN 後才能進行催化反 應，9 則不需額外加入還原劑活化，可知 9 能夠直接被氫氣還原得到具有活性的 催化劑，開啟催化反應。由於 9 使用氫氣活化需要較長的時間，因此看到誘導期；

而預催化劑 11 無法直接被氫氣還原，加入 NaBH3CN 後催化反應即進行。

若在 9 的催化反應中也加入 NaBH3CN 作為活化劑，則反應速率保持一定，誘

導期消失，但整體反應性變差，且反應過程中有鈀黑生成，約需500 分鐘才能反應

完全 (Figure 3-6)。這可能是因為 NaBH3CN 還原力過強，而快速將鈀金屬還原，

並且聚集 (aggregate) 生成鈀黑沉澱³³。

a Reaction condition: a mixture of 14b (0.5 mmol), 9 (0.0025 mmol, 0.5 mol%) and NaBH3CN (0.05 mmol, 10 mol%) was stirred in MeOH (0.5 mL) at 50°C under H2. ^b Conversion and yields were determined by

1H NMR spectroscopy using dimethyl sulfone as the internal standard.

Figure 3-6 9-catalyzed reduction of 14b w/ or w/o NaBH3CN ^{a, b}

氫陰離子能夠還原 Pd(II) 使生成鈀奈米粒子文獻中已多有報導 ^43,44，但目前 為止以氫氣還原 Pd(II) 的例子未有較詳細報導。為了證明反應中生成了 Pd(0) 粒 子，在反應中加入汞測試反應是否會被毒化，發現在加入汞之後反應即終止。由於 汞能夠和 Pd(0) 形成汞齊 (amalgam) 而使反應中止，實驗結果說明催化活性物種 含有為零價的鈀，但 bpnp 配位體仍具有穩定 Pd(0) 的功能，而動力學曲線中觀

察到的反應誘導期，亦符合此催化系統的特徵⁶⁸。

此外，為了比較單核和雙核的催化劑，同樣以 16a 和 18a 為起始物測試催化 劑 Pd(bpy)(TFA)2 之反應路徑，其結果如 Table 3-10。以 18a 為起始物時幾乎毫 無反應，而以 16a 為起始物時則能夠得到 94% 的苯胺 20a (entries 2–3)，因此推 測反應應是遵循路徑 (a)。以 Pd(bpy)(TFA)2 催化 17a 的還原，17a 在 50°C 下加 熱 360 分鐘後並沒有變化，此結果更可確認反應經由路徑 (a) (entry 4)。

Table 3-10 Reduction of 14a, 16a, 17a and 18a catalyzed by Pd(bpy)(TFA)2

a Reaction conditions: a mixture of starting material and Pd(bpy)(TFA)2 (0.005 mmol) was stirred in 0.5 mL MeOH at 40°C under H2 for 6 h. ^b Yields were determined by ¹H NMR spectroscopy using spectroscopy using dimethyl sulfone as the internal standard.

Figure 3-7 Kinetic time course of Pd(bpy)(TFA)2-catalyzed reduction of 14b ^{a, b}

a Reaction conditions: a mixture of 14b (0.5 mmol), Pd(bpy)(TFA)2 (0.0050 mmol, 1.0 mol%) and NaBH3CN (0.05 mmol, 10 mol%) was stirred in MeOH (0.5 mL) at 50°C under H2. ^b Conversion and yields were determined by ¹H NMR spectroscopy using dimethyl sulfone as the internal standard.

Figure 3-8 Pd(bpy)(TFA)2-catalyzed reduction of 14b w/ or w/o NaBH3CN ^{a, b}

3.5 催化劑重複反應測試

為了測試催化劑的穩定性，於反應三小時後再加入一批硝基苯，反應後分離產 率 (isolated yield) 達 100%。但若在加入第二批反應物後三小時時，再加入一批起 始物反應 12 小時，則會觀察到少量未反應完的起始物，其分離產率可達到 94%