第五章 實驗部分
Scheme 3-1 Reduction of p-nitrotoluene
由於文獻中鈀催化硝基苯還原中的活性物種皆為 Pd(0) 29,30,43-45,54,55，若使用 Pd(II) 則需搭配還原劑如聚甲基氫矽氧烷 (polymethylhydrosiloxane, PMHS) 43,44、 三乙基矽烷 (triethylsilane) 43 或一氧化碳 45等，將Pd(II) 還原成 Pd(0) 後才能開
參考文獻加入了 DMSO 或對苯醌 (p-benzoquinone)56，但效果並不顯著（entries 5 和 6）。然而另外嘗試不加入額外的活化劑，發現產率亦相當高，表示預催化劑 (precatalyst) Pd2(bpnp)(OH)(TFA)3 (9) 能夠直接被氫氣活化 (entry 7)，於是接下來 即不加入額外的活化劑進行反應最佳化。
Table 3-1 Preliminary optimization for the reduction of 4-nitrotoluene a
Entry Additives Conv.
(%)b
a Standard conditions: a mixture of 4-nitrotoluene (0.50 mmol), additives and 9 (0.0025 mmol) was stirred in MeOH (0.5 mL) at 50°C under H2 for 6 h. b Conversion and yields were determined by
1H NMR spectroscopy using CH2Br2 as the internal standard. c under refluxing temperature.
進一步的實驗參數最佳化結果整理在 Table 3-2。低溫時反應的轉化率並不理
硝基苯還原的最佳溶劑。在不同的預催化劑 9 使用量，發現需要 0.5 mol% 的催 化劑才能得到最佳效益 (entries 12–14)。值得注意的是，在 0.1 mol%催化劑量的實 驗中，觀察到微量的 4,4’-azoxytoluene (17b) 伴隨生成，猜測 17b 可能為催化中間 體，將於 3.4 節作進一步的探討。
Table 3-2 Reaction optimization for the reduction of 4-nitrotoluene a Entry Temp. Solvent Cat. Loading Conv.
a Standard conditions: a mixture of 4-nitrotoluene (0.50 mmol) and 9 (0.0025 mmol) in MeOH (0.5 mL) was stirred at 50°C under H2 (1 atm) for 6 h. b Conversion and yields were determined by 1H NMR integration using CH2Br2 as the internal standard. c Using CH3NO2 as the internal standard for determination. d under refluxing temperature.
為了展現催化劑 9 的獨特之處，比較了一系列鈀錯合物在上述最佳化條件下 對 4-nitrotoluene 還原反應的催化活性，結果如 Table 3-3。與 9 相似的雙金屬鈀
錯合物 11 在相同條件下產率不佳，但加入 NaBH3CN 活化金屬中心後產率大幅提
Table 3-3 Comparison of various Pd complexes on reduction of 4-nitrotoluene a Entry Pd catalyst (mol%) Conv.
Figure 3-1 Mono-palladium(II) complexes with N-donating ligands
3.2 反應應用範圍
得到反應最佳化條件後，進一步測試該催化系統的應用範圍。Table 3-4 中列 出各種取代硝基苯類的反應結果，該反應容許許多官能基如烷基 (alkyl groups, 20b)、羥基 (hydroxy groups, 20c)、胺基 (amino groups, 20d)、芳基氟化物 (aryl fluoride, 20e)、氰基 (cyano group, 20h)、酮基 (keto group, 20i) 和羧基 (carboxyl group, 20j)，皆能夠在催化系統中保留，此外具有立體障礙的反應物如 1,3-二甲基 -2-硝基苯 (1,3-dimethyl-2-nitrobenzene, 14k) 和 1-硝基萘 (1-nitronaphthalene, 14l) 也能夠成功轉換成相對應的苯胺類。具有多個取代基的硝基苯，如 2,3-二甲基-6-硝 基 苯 胺 (2,3-dimethyl-6-nitroaniline, 14m) ， 和 多 硝 基 苯 如 間 二 硝 基 苯 (o-dinitrobenzene, 14n) 均有很好的產率。然而，含氯或溴之苯化物如 1-氯-4-硝基苯 (1-chloro-4-nitrobenzene, 14f) 和 1-溴-4-硝基苯 (1-bromo-4-nitrobenzene) 反應性較 差，或甚至不反應；含有芳香雜環噻吩 (thiophene) 和吡啶 (pyridine) 的 2-硝基噻 吩 (2-nitrothiophene) 和 3-羥基-2-硝基吡啶 (3-hydroxy-2-nitropyridine) 毫無反應；
脂 肪 類 (aliphatic) 反 應 物 如 2,3- 二 甲 基 -2,3- 二 硝 基 丁 烷 (2,3-dimethyl-2,3-dinitrobutane) 亦無法還原得到對應的產物。
Table 3-4 Scope of catalysis with various nitroarenes a
Product (Yield, %)b
a Reaction conditions: a mixture of nitroarene (0.5 mmol) and 9 (0.0025 mmol) was stirred in MeOH (0.5 mL) at 50°C under H2 for 12 h. b Isolated yield. c 1 mol% of 9 was used. d 28% of 20f and 30% of aniline was observed. e p-nitroaniline was used.
3.3 芳基鹵化物之還原反應探討
儘管多數反應物能夠順利進行催化還原得到高產率預期產物，但 1-chloro-4-nitrobenzene (14f) 和 1-bromo-4-1-chloro-4-nitrobenzene (14g) 卻不然。為了探究溴基對催化 反應的影響，在一已知可行的硝基苯還原反應中加入了溴化鉀和 1,3,5-三溴苯，可 以發現溴離子對反應沒有影響，而芳溴化物則會減低催化活性，但拉長反應時間仍 然能夠反應完全 (Table 3-5)。
Table 3-5 Influence of bromide in reduction of nitroarenes a
Entry Additive Time (h) Yield of 20a (%) b
1 None 6 100
2 KBr 6 100
3 1,3,5-tribromobenzene 6 39
4 1,3,5-tribromobenzene 16 100
a Reaction conditions: a mixture of bromide source (10 mol%) and 9 (0.5 mol%) was stirred in 0.5 mL MeOH at 50°C under H2 for 2 h, and then nitrobenzene (0.50 mmol) was added and stirred for specific time. b Conversion and yields were determined by 1H NMR spectroscopy using CH2Br2 as the internal standard.
另外，添加鹼或銀鹽以進一步觀察反應，結果如 Table 3-6。選用無機鹼 Cs2CO3
時能夠觀察到鈀黑出現，且反應毫無變化，可能是因為銫能夠和配位基配位61-63，
大量的銫將鈀置換掉成為鈀黑而失去反應活性；無機鹼 K2CO3 能夠還原去鹵化
(reductive dehalogenation) 後再進一步還原部分硝基苯，由產物分佈可知還原去鹵
化發生在硝基還原之前 64。若在反應中加入非親核鹼如 2,2,6,6-四甲基哌啶
(2,2,6,6-tetramethyl-piperidine, TMP)、三乙基胺 (triethylamine, NEt3) 和 1,4-二氮雜 二環[2.2.2]辛烷 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO)，能夠大幅提升轉化率 (entries 4–6)，然而由於還原去鹵化較容易發生，主產物為還原去溴—硝基還原的
1-chloro-4-nitrobenzene (14f)，亦可得到預期的產物苯胺 (Scheme 3-2)。
Table 3-6 Reduction of 1-bromo-4-nitrobenzene (14g) a
Entry Additive Conv.
a Reaction conditions: a mixture of 1-bromo-4-nitrotoluene (0.50 mmol), additive and 9 (0.0025 mmol) was stirred in 0.5 mL MeOH at 50°C under H2 for 12 h. b Conversion and yields were determined by 1H NMR spectroscopy using CH2Br2 as the internal standard.